errores del metabolismo
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ERRORES DEL
METABOLISMO
Dr. Antonio Bravo Oro
Neuropediatra
División de Pediatría
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto
CURSO ENARM 2010
Caso Clínico
Masculino 9 meses.
Producto de la IV gesta.
Sin antecedentes prenatales, perinatales o
neonatales.
No consanguinidad.
Tres hermanas vivas y sanas.
Retraso del desarrollo psicomotor: No
sostén cefálico, no seguimiento visual.
CASO CLINICO
Hepatomegalia, esplenomegalia.
Hernia Umbilical.
Piel engrosada.
Fondo de ojo con manchas rojo cereza en la mácula.
CASO CLINICO
Laboratorios Generales normales.
MPS en orina negativos.
Papel filtro para MPS I negativo.
Radiografías de mano con disostosis ósea.
Diagnóstico
GANGLIOSIDOSIS GM 1
INTRODUCCION
Representa uno de los retos diagnósticos mas
difíciles.
La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos
vivos.
Actualmente hay mas de 700 enfermedades
metabólicas descritas.
Lyon, Kolodny, Pastores 2006
INTRODUCCION
Acta Pediatr Esp 1998; 56: 39-52
CLASIFICACION
Modificado de Saudubray
A. Con alteraciones bioquímicas de “expresión aguda”
Grupo I: Tipo “intoxicación”: Cuadro neurológico + intoxicación
Subgrupo Ia: Sin deshidratación ni cetoacidosis grave: MSUD
Subgrupo Ib: Con deshidratación y cetoacidosis: MMA, PA, IVA
Subgrupo Ic: Con hiperamoniemia: ciclo de la urea
Grupo II “Déficit energético”: Cuadro neurológico y muscular.
Subgrupo IIa: Con disfunción hepática: trastornos de la betaoxidación.
Subgrupo IIb: Con hipotonía/polipnea: acidosis: Acidosis láctica
Grupo III: Hepatomegalia/hipoglucemia
Subgrupo IIIa: “Pura”: Glucogenosis
Subgrupo IIIb: Con ictericia/insuficiencia hepática:
Galactosemia/fructosemia/tirosinemia
Pediatr Integral 2002;6(8):671-682.
Modificado de Saudubray
B. Sin alteraciones bioquímicas de
“expresión aguda”
Grupo IV: Predominio de convulsiones:
NKH, SO, enzimas peroxisómicas.
Grupo V: Tesaurismosis: enzimas
lisosómicas y peroxisómicas.
Pediatr Integral 2002;6(8):671-682.
CLASIFICACION
Desórdenes relacionados con el
funcionamiento de los organelos subcelulares
(padecimientos lisosomales, de la cadena
respiratoria mitocondrial y peroxisomas)
Defectos del metabolismo intermediario
(acidurias orgánicas, defectos de oxidación de
ácidos grasos, trastornos del ciclo de la urea,
galactosemia, entre otros).
Caso Clínico
Paciente masculino producto de la I gesta.
En el primer año de vida 3 internamientos
en HMI por cuadro de acidosis
metabólicas severas con bicarbonatos de
6 y 7.
A los dos años valorado en urgencias del
HC con mismo cuadro.
Caso Clínico
A la exploración peso y talla por debajo de
la percentila 3.
Olor de la piel a “queso”.
No visceromegalias.
Restraso psicomotor.
Color del pelo rojizo.
Se solicita TAMIZ METABOLICO
AMPLIADO.
CASO CLINICO
TAMIZAJE METABOLICO REPORTA ELVEACIÓN DE Acilcarnitinas C5.
Determinación de AAS en orina.
Elevación de Isovalerilglicina.
Dx- Acidosis Isovalérica, estudio genético negativo para las mutaciones mas frecuentes.
COMO SOSPECHAR UN
ERROR DEL METABOLISMO?
MANIFESTACIONES CLINICAS
Periodo normal de desarrollo antes del inicio de las manifestaciones.
Pérdida de habilidades previamente adquiridas.
Progresión de síntomas neurológicos.
Síntomas fluctuantes.
Episodios intermitentes de encefalopatía.
Antecedentes familiares incluyendo pérdidas fetales.
PRESENTACION NEONATAL
Hipotonía.
Problemas para la alimentación.
Letargia o Irritabilidad.
Acidosis Persistente.
Crisis convulsivas.
Olor de orina anormal.
OJO: Infecciones o asfixia pueden ser distractores.
Olor de Orina
ENFERMEDAD OLOR DE ORINA
Fenilcetonuria Rancio.
Tirosinemia Col Rancia
Jarabe de Maple Azucar quemada
Acidemia Isovalérica Queso o pies sudados
Acidemia Glutárica Tipo II Pies sudados.
Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato.
PRESENTACION DE 1 MES A
TRES AÑOS
Regresión neurológica.
Retraso en el desarrollo psicomotor.
Signos neurológico particularmente
oculares.
Visceromegalias y dismorfias.
Crisis convulsivas.
PRESENTACION MAYORES DE 3 AÑOS
Trastornos motores progresivos.
Neuropatía periférica progresiva.
Cambios conductuales.
Regresión neurológica.
Episodios Stroke Like.
Coma, ataxia.
Pérdida de la audición o visión.
ABORDAJE DE LOS
ERRORES DEL
METABOLISMO
ABORDAJE
Historia Clínica.
Exploración Física.
Laboratorios Generales.
Estudios de gabinete.
Estudios Específicos confirmatorios
HISTORIA CLINICA
Hermanos fallecidos por causa dudosa, muerte súbita o con diagnóstico de sepsis.
La consanguinidad entre los padres.
El dato de hígado graso materno durante el embarazo.
síntomas graves, algunas veces desencadenados por ayuno o por
una enfermedad intercurrente leve o ingesta de algún alimento.
La presencia de vómitos cíclicos.
El retraso de crecimiento acompañado de algún otro signo.
Algunos pacientes que deambulan pueden manifestar dolores en los miembros o intolerancia al ejercicio.
Arch Argent Pediatr 2007; 105(3):262-270
FORMAS DE HERENCIA
- Autosómica Recesiva.
- Ligadas al X.
- Autosómica Dominante (raras).
EXPLORACION FISICA
1) Hiperventilación.
2) Síntomas neurológicos intermitentes:
a. Trastornos del sensorio y/o
b. Convulsiones que no se corresponden con un síndrome epiléptico clásico y/o ataxia.
3) Retraso madurativo evolutivo.
4) Apneas.
5) Olor peculiar en orina o piel (pie sudado, azúcar quemada, orina de gato).
6) Hepatomegalia o esplenomegalia.
7) Trastornos del tono muscular.
EXPLORACION FISICA
8) Macrocefalia.
9) Dismorfias, o macroglosia, o cara de muñeca.
10) Hidrops fetal.
11) Insuficiencia hepática
12) Fallo multisistémico.
13) Miocardiopatía.
14) Cataratas, opacidad corneal, luxación del
cristalino.
15) Angioqueratomas
16) Sospecha de accidente cerebrovascular.
17) Alopecia.
LABORATORIOS SOSPECHOSOS
1)Anemia, neutropenia, plaquetopenia.
2) Acidosis metabólica o alcalosis respiratoria compensada o no.
3) Anión Gap [Na-(Cl+CO3H)] normal: 12 ± 4.
4) Hipoglucemia o hiperglucemia.
5) Urea baja en ausencia de ayuno proteico.
6) Aumento de enzimas hepáticas.
7) Aumento de amonio plasmático.
8) Aumento de ácido láctico.
9) Aumento de CPK.
10) Colesterol elevado o bajo.
11) Ácido úrico elevado o bajo.
12) Cetonuria.
13) Acido Láctico y piruvato.
PRUEBAS DE FUNCION
HEPATICA ANORMALES Hemocromatosis (1:300)
Deficiencia de la Alfa1-antitrypsin (1:8,000)
Intolerancia Hereditaria a la fructosa (1:20,000 to 1:50,000)
Enfermedades Mitocondriales (1:30,000)
Galactosemia (1:40,000)
Enfermedad de Wilson(1:50,000)
Enfermedad de Gaucher (1:60,000)
Hipermetioninemia (1:160,000)
Niemann-Pick tipo A y B.
Tirosinemia Tipo I
Enfermedad de Wolman
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.
HIPOGLUCEMIA
Desórdenes en el metabolismo de Carbohidratos (>1:10,000)
Desórdenes en la oxidación de ácidos grasos.(1:10,000)
Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (1:20,000 to 1:50,000)
Enfermedades del depósito de glucógeno (1:25,000)
Galactosemia (1:40,000)
Acidemias Orgánicas (1:50,000)
Deficiencia de la Fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
Acidosis láctica primaria.
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.
ACIDOSIS METABOLICA
Aminoacidopatias (1:40,000)
Acidurias Orgánicas (1:50,000)
Acidosis tubular primaria
Acidosis Tubular Renal
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.
CETOSIS
ELEVACION DE PROTEINAS EN
EL LCR
Enfermedades Mitocondriales (1:30,000)
Enfermedades Peroxosimales (1:50,000)
Leucodistrofias (Metacromática, Krabbe)
L-2- Aciduria hidroxiglutarica
Trastornos Congénitos de la Glucosilación.
Am Fam Physician 2006;73:1981-90
Laboratorios Especiales
Orina
Aminoácidos
Carnitina, acilcarnitinas
Acido orótico (sospecha alteración ciclo de la urea)
Mono-disacáridos (sospecha de galactosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa)
Oligosacáridos (sospecha glucogenosis/enfermedad lisosomal)
Acidos orgánicos
Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma
Aminoácidos
Carnitina total y libre, acilcarnitinas
Disialotransferrina (sospecha de síndrome de glicoproteínas deficientes en
carbohidratos)
Laboratorios Especiales
LCR
Aminoácidos
Láctico, pirúvico (L/P)
Otros
Pruebas de sobrecarga
Pruebas de esfuerzo
Test de ayuno
Biopsia de piel (fibroblastos)
Biopsia muscular, hepática
ESTUDIOS ESPECIALES
Resonancia Magnética Nuclear.
Velocidad de Conducción Nerviosa.
Electromiografía.
Potenciales Evocados Auditivos.
Potenciales Evocados Visuales.
Electroencefalograma.
Síntomas y Errores del
Metabolismo
INTOLERANCIA AL EJERCICIO
Desórdenes de la oxidación de ácidos
grasos (1:10,000)
Desórdenes de la glucogenosis (1:20,000)
Enfermedades Mitocondriales.
Deficiencia de la Mioadenilato desaminasa
(1:100,000)
Caso Clínico
Paciente masculino producto de la IV gesta.
Antecedente de intolerancia al ejercicio desde
la primaria.
Ptosis progresiva desde los 12 años.
Se realizó Estudio de VCN compatible con
Miastenia Gravis.
Se inicio tratamiento con Mestinon sin
respuesta.
Prueba de tensilón negativa.
Caso Clínico
Caso Clínico
Caso Clínico
Oftalmologia Externa Crónica
Progresiva
La mayoría de los casos inician en edades avanzadas.
La afección a músculos oculares se da en el 90% de los casos.
Es lentamente progresiva.
Las biopsias musculares presentan déficit de los complejos de la cadena respiratoria, en especial del IV (COX).
Más de la mitad de los casos de OECP aparecen de forma esporádica, y presentan grandes deleciones únicas del mtDNA.
Síntomas y Errores del
Metabolismo
Vómito Recurrente
Galactosemia (1:40,000)
Deficiencia de la 3-oxotiolase (1:100,000)
D-2-Aciduria hidroxiglutarica
Síntomas y Errores del
Metabolismo
NEUROPATIA PERIFERICA
Desórdenes Mitocondriales (1:30,000)
Peroxisomal disorders (1:50,000
Zellweger, adrenoleucodistrophia,
Refsum’s)
Leucodistrofia Metacromática (1:100,000)
CDG
ERRORES DEL METABOLISMO
MAS FRECUENTES
ERRORES DEL METABOLISMO
Metabolismo de los Aminoácidos:
- Fenilcetonuria.
- Alcaptonuria.
- Albinismo Oculocutáneo.
- Homocistinuria.
- Enfermedad de jarabe de Maple.
ERRORES DEL METABOLISMO
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
- Deficiencia de la carbamil sintetasa.
- Ornitina Carbamil Transferasa.
- Citrulinemia.
- Acidura Argininosuccinica.
- Hiperaginemia.
ERRORES DEL METABOLISMO
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
- Galactosemia.
- Intolerancia hereditaria a la fructosa.
TRASTORNOS DEL GLUCOGENO
1- Afectan hígado:
- Von Gierke, Cori, Anderson.
2- Afectan Músculo:
- McArdle, Enfermedad de Pompe.
METABOLISMO ESTEROIDEO
- Hiperplasia Suprarenal Congénita.
- Insensibilidad Androgénica.
ERRORES DEL METABOLISMO
ENFERMEDADES LISOSOMALES
- Mucopolisacaridosis: Hunter, Hurler,
Sanfilippo, Morquio.
- Esfingolipidosis: Gaucher, Nieman Pick.
METABOLISMO PURINAS/PIRIMIDINA
- Lesch Nyhan
METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS
Caso Clínico
Paciente femenino de la II gesta.
Padres sanos no consanguineos.
Desarrollo psicomotor normal hasta los 2 años y
medio.
Trastorno del sueño severo y sordera
neurosensorial adquirida.
Caso Clínico
Caso Clínico
Pérdida de la marcha a los 4 años.
Autoagresiones, pérdida del lenguaje previamente adquirido.
VCN normal, EEG desorganizado.
RMN con atrofia cerebral severa.
Tamizaje Metabólico Ampliado Negativo.
Valorada en Houston donde se corrobora diagnóstico de envío de Autismo Desintegrativo.
Caso Clínico
Valorada por nuestro grupo a los 8 años.
Hepatomegalia de 2 cms por debajo del
reborde costal.
Laboratorios con lactato normales.
Caso Clínico
Caso Clínico
Caso Clínico
Se solicita prueba colorimétrica con azul
de toluidina que resultó positiva.
Cuantificación de mucopolisacáridos en
orina excreción elevada:
- Dermatán Sulfato (DS) ++
- Heparán Sulfato (HS) +++
- Condroitín 4 Sulfato (Ch4-S) +++.
Caso Clínico
SINDROME DE SANFILIPPO
O MPS III
OTRAS MPS
OTRAS MPS
ERRORES DEL METABOLISMO
ACIDURIAS ORGANICAS
- Acidemia Metilmalónica.
- Acidemia Propiónica.
METABOLISMO DEL COBRE
- Enfermedad de Wilson
- Enfermedad de Menkes
ENFERMEDADES PEROXOSIMALES
- Adrenoleucodistrofia.
- Síndrome de Zellweger.
ERRORES DEL METABOLISMO
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
- MERRF
- MELAS
- Síndrome de Kearns Sayre.
DESORDENES DE LA OXIDACION DE
ACIDOS GRASOS
- Aciduria Glutárica tipo I y II.
CASOS CLINICOS
Caso Clínico No. 1
Paciente masculino de 6 meses.
Producto de la I gesta, de término, sin
antecedentes de hipoxia o patología
neonatal.
No sostén cefálico.
Cuadros de neumonías de repetición.
Referido por Cardiomegalia.
Caso Clínico No. 1
A su ingreso hipotonía severa,
hepatomegalia y esplenomegalia.
Valorado por Cardiología quien solicita
Interconsulta a Neuropediatría
Caso Clínico No. 1
Enfermedad de Pompe
Enfermedad de Pompe
a b c
Estudio postmortem en el cual las células miocárdicas (a) se observaron agrandadas con apariencia vacuolada y desplazamiento de miofibrillas a la periferia. Los hepatocitos (b) mostraron un patrón en "mosaico", ligeramente agrandados, con evidente vacuolación citoplásmica, lo cual también se observó en musculo esquelético (c).
Enfermedad de Pompe
Conocida como Glucogenosis tipo II.
Enfermedad autosómica recesiva.
Cromosoma 17q23.
Frecuencia de portadores: 1 en 85 a 100.
Enfermedad Lisosomal.
Deficiencia de la Alfa Glucosidasa Acida.
Se estima 1 caso por cada 40,000 a 1 por cada
300,000 habitantes.
Signos y síntomas en la variante
temprana
Debilidad muscular rápida y progresiva (95%).
Cardiomegalia y cardiomiopatía. (96%).
Hepatomegalia moderada (82%).
Macroglosia (62%).
Dificultad para la alimentación.
Infecciones respiratorias frecuentes.
Retraso psicomotor
Elevación moderada de la CPK
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr 2004; 144: 535-543.
Signos y síntomas en la
variante infantil tardía
Debilidad muscular progresiva.
Lordosis.
Dificultad para deglutir.
Problemas respiratorios.
Intolerancia al ejercicio.
Elevación de la CPK.
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr 2004; 144: 535-
543.
Signos y síntomas en la
variante Adulta Tardía Intolerancia al ejercicio. (Infancia)
Debilidad de predominio en la cintura escapular
y pélvica .
Elevación enzimas hepáticas (10 años).
Elevación de CPK.
Problemas respiratorios (30 años).
Pérdida de la deambulación.
Diagnóstico
Clínico: Hipotonía y cardiomegalía.
Actividad de GAA en papel filtro.
Confirmación actividad enzimática en cultivo de
fibroblastos o linfocitos.
Biopsia de músculo.
CRIM (cross reactive immunologic material).
Llerena JC et al. The brazilian consensus on the manegement of pompe disease. J Peds 2009;155:47-56
Tratamiento
Manejo multidisciplinario.
Reemplazo enzimático.
Caso Clínico No.2
Paciente masculino de 33 años.
1 hermano finado por Insuficiencia Renal
Crónica.
1 primo hermano materno actualmente en
Hemodiálisis.
Caso Clínico No. 2
Desde la infancia cuadros de parestesias en miembros superiores e inferiores.
Cuadros de dolor abdominal intermitente.
Intolerancia a los cambios de temperatura.
Insuficiencia Renal Crónica desde los 25 años.
Actualmente en hemodiálisis.
Enfermedad de Fabry
trastorno hereditario debido a mutaciones en el gen de la alfagalactosidasa en el cromosoma X (Xq22.I).
Es una enfermedad multisistémica grave que afecta a ambos sexos.
El dolor (acroparestesias), las lesiones cutáneas (angioqueratomas difusos) y las manifestaciones gastrointestinales, pueden estar ya presentes en la infancia.
En su evolución se produce lesión progresiva del riñón, corazón y sistema nervioso central.
Enfermedad de Fabry
Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen:
- Angioqueratomas
- Dolor neuropático
- Alteración en la sudación e intolerancia al calor
- Nefropatía (proteinuria/fracaso renal)
- Miocardiopatía (hipertrofia ventricular izquierda; arritmias)
- Manifestaciones Sistema Nervioso Central (ACVA, AIT)
- Manifestaciones osteoarticulares
- Síntomas gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal)
- Perdida de audición (generalmente neurosensorial de alta frecuencia)
- Alteraciones oculares (alteraciones corneales y trastornos vasculares)
- Síntomas psiquiátricos (depresión, fatiga e ideas autolíticas)
ENFERMEDAD DE FABRY
Enfermedad de Fabry
Diagnóstico:
Actividad enzimática de α-galactosidasa A
en leucocitos y/o plasma.
Análisis mutacional del gen GAL.
Enfermedad de Fabry
Fármacos para la terapia de sustitución enzimática
Agalsidasa Alfa (Replagal)
- Dosis: 0,2 mg/Kg de peso
- Vía Intravenosa
- Velocidad de administración: 40 minutos
- Intervalo: Cada 2 semanas
Agalsidasa Beta (Fabrazyme)
- Dosis: 1 mg /kg de peso
- Vía Intravenosa.
- Velocidad de administración : 15 mg/hora (inicial)
- Intervalo: Cada 2 semanas.
Caso Clínico No. 3
Paciente femenina de 2 años 6 meses.
Producto de la II gesta, de término.
Padres no consanguíneos.
Desarrollo Psicomotor normal hasta el año
8 meses.
Pérdida de la marcha, espasticidad
generalizada, pérdida de lenguaje.
CASO CLINICO No.3
GENERALIDADES
Ocurre en 1 de cada 40,000 nacimientos.
Transmisión autosómica recesiva.
Alteraciones en la Arilsulfatasa A.
Dos mutaciones:
I- No hay enzima activa.
A- Pequeñas cantidades de enzima activa.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Irritabilidad
Disminución del tono muscular
Tono muscular alto anormal, espasticidad, movimientos musculares anormales
Caídas frecuentes
Disminución del funcionamiento intelectual
Dificultades del habla, mala pronunciación
Dificultades para alimentarse
Dificultad para deglutir
Anomalía de la función nerviosa
Convulsiones
DIAGNOSTICO
Estudios de velocidad de conducción del nervio
IRM
Tomografía computarizada
Punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo, el cual muestra un incremento de la proteína total en LCR
Biopsia del nervio: se tiñe el tejido para buscar un color particular o un patrón metacromático
Química de la orina para buscar niveles de sulfátido muy altos
Cultivo de fibroblastos de la piel o de glóbulos blancos para verificar la disminución de la actividad de la arilsulfatasa A
Examen de sangre para buscar niveles bajos de la enzima arilsulfatasa A
CLASIFICACION
Existen tres formas, basadas en el momento cuando comienzan los síntomas:
Infantil tardía: los síntomas usualmente comienzan a la edad de 4 años y abarcan problemas para caminar, pérdida del control muscular y pérdida de las funciones mentales.
Juvenil: los síntomas comienzan entre los 4 y los 6 años de edad. El niño tiene problemas para caminar y pierde logros fundamentales de su desarrollo. El primer signo puede ser el deterioro del rendimiento escolar.
Adulta: las formas juvenil tardía (de 6 a 16 años) y adulta (de más de 16 años) progresan lentamente. Los primeros signos pueden ser problemas de comportamiento, pérdida de las funciones mentales, desempeño deficiente en la escuela o el trabajo, convulsiones y pérdida del control muscular.