deficiencias del metabolismo de purinas y as

Instituto Nacional de Salud Pública

Trastornos relacionados con los nucleótidos

Biol. Lillian Mejía MarbánQC. Miguel Ángel Ortiz Gil.


Trastornos del Metabolismo de Purinas

Gota PRPP sintetasa Superactiva Sobreprod.

Gota HGPRTasa Def. Parcial Sobreprod.

Sind. Lesh-Nyhan HGPRTasa Deficiencia Sobreprod.

Deficiencia Inmune ADA Deficiencia SCID

Deficiencia Inmune PNP Deficiencia Def. Cels. T

Litiasis Renal APRT Deficiencia 2’8hidroxiA

Xantinuria Xantinoxidasa Deficiencia LR xantina

Trastorno clínico Enzima afectada Defecto Características


GOTA (PRPP sintetasa , HGPRTasa)

• La gota puede resultar de una sobreproducción de nucleótidos de purina, que lleva a un exceso de síntesis de ácido úrico.

• El aumento agudo de urato en sangre, hace que precipite como cristales de urato sódico en el líquido sinovial de las articulaciones. Esto causa inflamación, que puede llevar a una degeneración de las articulaciones.


• Los siguientes defectos bioquímicos causan un aumento en la síntesis de nucleótidos purínicos.

1. Aumento de la actividad PRPP sintetasa: El PRPP actúa como un efector positivo de la glutamina-PRPP amidotransferasa, lo que conduce a un incremento en el flujo a través de la ruta de novo.

2. Actividad parcial de la HGPRTasa: una disminución parcial de la actividad HHGPRTasa tiene dos consecuencias con respecto a la ruta de síntesis de novo de nucleótidos purínicos.

A. Una disminución en el reciclaje de hipoxantina y guanina, el PRPP no es consumido por la reacción de la HGPRTasa y puede activar la glutamina-PRPP amidotransferasa.

B. Al disminuir el reciclaje de hipoxantina y guanina, no se forman IMP y GMP a través de esta vía, de manera que la regulación de la etapa de la PRPP amidotransferasa por el IMP y GMP como efectores negativos se ve comprometida.


1. Niveles elevados de PRPP sintetasa.

• Efectos: biosíntesis aumentada de nucleótidos de purina y de pirimidina, tanto por ser sustrato de las reacciones como por efectos alostéricos.


Síndrome de Lesch-Nyhan: déficit de HGPRT

• El síndrome de Lesch-Nyhan es un carácter ligado al sexo, ya que el gen estructural de HGPRT está en el cromosoma X.

• Los pacientes presentan una artritis gotosa grave, pero además tienen una disfunción del sistema nervioso, con desórdenes del comportamiento y del aprendizaje.

• El comportamiento es hostil o agresivo y a menudo se vuelve hacia ellos mismos (automutilación).

• Los individuos afectados rara vez sobrepasan los 20 años de edad.


• El síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad metabólica hereditaria caracterizada por la carencia total de la HPRTasa (hipoxantina fosforibosil transferasa) enzima que, cataliza la conversión de la hipoxantina a inosina-5-monofosfato.

• La HPRT es un polipéptido de 217 aminoácidos codificado por un gen situado en la región q26-27 del cromosoma X.

• El déficit enzimático se debe a la mutación del gen, bien por sustitución, duplicación o deleción.

• La hiperuricemia es la manifestación bioquímica del síndrome de Lesch-Nyhan y es debida al exceso de hipoxantina que, al no poder ser transformada a inosina-5-fosfato, se metaboliza a xantina y ácido úrico. La uricosuria puede alcanzar los 150 mg/kg/día y son frecuentes cristaluria, nefrolitiasis y nefropatía obstructiva.


Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)

• Deficiencia de la Adenosina Desaminasa (ADA) ocasiona una enfermedad severa de la inmunodeficiencia.

• Carencia de la enzima ADA. • Conduce generalmente a la muerte dentro de los meses primeros

de la vida.


• La deficiencia del ADA causa un aumento del dATP, que inhibe la hidrolasa de S-adenosilhomocisteina, causando un aumento en S-adenosilhomocisteina.

• El dATP y S-adenosilhomocisteina tienen un efecto tóxico en los linfocitos, haciéndolos ser funcionalmente defectuosos.

• La función defectuosa es causada por un agotamiento de todas las reservas del dNTP. Esto causa una interrupción en síntesis de la DNA y la reparación de las roturas que ocurren en la DNA.


• Una inmunodeficiencia mucho menos grave resulta de la deficiencia de otra enzima de la degradación de purinas: purina nucleósido fosforilasa (PNP).

• Se acumula principalmente dGTP. También afecta a la replicación de DNA, pero menos gravemente que el exceso de dATP.


Litiasis Renal (APRT)

• La deficiencia hereditaria en adenosina fosforribosiltransferasa (APRT) produce la incapacidad de recuperar adenina que será oxidada por la xantina oxidasa a 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA). La adenina y la 2,8-DHA se excretan vía renal, pero ésta última molécula es extremadamente insoluble y su acumulación produce cristaluria y da lugar a la formación de piedras.

• La APRT es un dímero y su gen está en el cromosoma 16. El defecto se hereda de forma autosómica recesiva.


Xantinuria (Xantinoxidasa)

• Es un raro trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima xantina oxidasa, involucrada en el paso final del metabolismo de las purinas y en la producción de ácido úrico.

• Una deficiencia en xantina oxidasa resulta en la incapacidad de degradar la hipoxantina y la xantina a ácido úrico. La excreción preferencial de xantina (xantinuria) se debe a que la hipoxantina se recicla.


Autismo

• Trastorno clínico

Surge el síndrome de X-frágil, que es hereditario y está ligado al cromosoma X, asociada a las siguientes causas: virales, inmunológicas, bioquímicas, genéticas y metabólicas. Se presenta en el individuo a temprana edad, se manifiesta en tres grupos:

• Trastorno de la relación social• Trastorno de la comunicación (que comprende la falta de

comprensión en el lenguaje, así como la falta de capacidad de expresión)

• Falta de flexibilidad mental; existe una limitación en las actividades que requieren cierto grado de imaginación.


Autismo.- Características

• Se descubrieron alteraciones metabólicas en la persona autista, ya que los niveles de péptidos en estas personas, son anormalmente elevados, lo que supone que el autista no produce las enzimas necesarias para metabolizar los péptidos formados de los alimentos; se habla también de una deficiencia genética de la enzima adenilsucinatoliasa que hace que la purina (compuestos que contienen nitrógeno) se acumulen en el organismo.


ADS

Trastorno clínico.• La primera deficiencia enzimática en el metabolismo de las purinas

reportada en humanos.

• La presentación clínica es variable, incluye retraso psicomotor con dificultades para sentarse y alteraciones en el lenguaje, convulsiones, hipotonía y autismo, trastornos no específicos del cerebro tales como pérdida de la mielinización, anomalías de la sustancia blanca, hipoplasia de la vermis y lisencefalia.


ADS. Caraterísticas

• Existe una deficiencia de la enzima adenilosuccinato adenosín 5´-monofosfato liasa, (ADSL) es un defecto autosómico recesivo en la vía de síntesis de novo de las purinas.

• Acumulación de succiniladenosina (S-Ado) y succinilaminoimidazolcarboxamida ribósido (SAICA ribósido) en los fluidos biológicos.

• Estudios de patogénesis, muestran que SAICA ribósido inhibe la glucólisis, la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos y colesterol en el hígado, además de interferir en las funciones neurológicas.


ADS


PRPP, fosforibosil pirofosfato; SAICAR, succinil amino imidazol carboxamida ribótido; AICAR, amino imidazol carboxamida ribótido; IMP, inosina monofosfato; 1- adenilosuccinato liasa, 2- adenilosuccinato sintetasa, 3- AMP deaminasa, 4- 5´ nucleotidasa citosólica, 5- adenosín deaminasa, 6- nucleósido purina fosforilasa, 7- xantina oxidasa, 8-

hipoxantina- guanina fosforibosiltransferasa, 9- adenina fosforibosiltransferasa


Deficiencia de AMPDA

La deficiencia de AMPDA, ocasiona un trastorno hereditario del músculo esquelético, la mayoría de las personas con esta deficiencia son asintomáticos, sin embargo; un pequeño subconjunto de personas puede presentar calambres y dolor sin ninguna otra complicación neuromuscular, después de haber hecho ejercicio. Debido al catabolismo de nucleótidos de adenina durante el ejercicio en las personas deficientes.


Trastornos del Metabolismo: Pirimidinas

Aciduria Transaminasa Def. parcial Asintomá--aminobutirica tico

Aciduria Orótica Orotato PRT Deficiencia Cristaluria Tipo I OMP Decarboxil. ac. Orotico

Aciduria Orótica Orotidilato Superactiva OrotiduriaTipo II decarboxilasa aciduria Or.

Aciduria Orótica Ornitin Deficiencia Intolerancia Tipo III transcarbamilasa a proteínas

encefalopa-tia hepática

Trastorno clínico Enzima afectada Defecto Características


Aciduria

Aciduria β-aminobutírica:

Excreción excesiva de ácido R-B-aminoisobutírico por la orina, una variante metabólica debida a la deficiencia de B-aminoisobutirato piruvato transaminasa.

Aciduria orótica tipo I:• Defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que los niños

afectados no pueden sintetizar nucleótidos pirimidínicos y excretan grandes cantidades de orotato en orina, produciéndose cristaluria en el tracto urinario, sobre todo en la orina una vez excretada, acompañado de retraso mental, retraso en el crecimiento, anemia megaloblástica y leucopenia.


Aciduria orótica tipo I: Características

• Hay una incapacidad de convertir ácido urótico en UMP y por lo tanto conduce a la excreción de elevadas cantidades de ácido orótico en orina.

• Deficiencia de la proteína UMP sintasa (UMPS o pyr 5-6), que tiene dos actividades enzimáticas (bifuncional), siendo las siguientes:

• OPRT(orotato fosforibosil transferasa): Convierte el acido úrico a orotidina-5-monofosfato (OMP).

• OMP-descarboxilasa cataliza la reacción enzimática terminal, descarboxila OMP a uridina monofosfato (UMP).


Aciduria orótica tipo I


• Aciduria orótica hereditaria tipo II. Cuando sólo hay una deficiencia OMP-descarboxilasa.

Aciduria orótica tipo III: Trastorno metabólico en el que existe un

déficit de ornitina-transcarbamilasa, que cataliza la conversión de la ornitina en citrulina en presencia de carbamilfosfato. La enfermedad se hereda de forma ligada al cromosoma X. En general la enfermedad es mucho más grave en los varones. El varón presenta la enfermedad ya durante el periodo neonatal, y en todos los caso muere durante dicho periodo. Las mujeres sufren un cuadro mucho menos grave.


BIBLIOGRAFIA:

• http://www.biopsicologia.net/fichas/page_2398.html





• http://www.psicobiologia.com/fichas/page_7483.html

• http://www.drscope.com/pac/urologia/b5/b5_pag17.htm

• http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/264/26/15522

• http://www.uady.mx/~biomedic/revbiomed/pdf/rb041546.pdf

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