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METABOLISMO DEL
GLUCOGENO
QUIMICA BIOLOGICA II
Dra. Ma. Victoria Aguirre
Profesora Titular
Objetivos:
Describir las etapas de la glucogenólisis y la
glucogenogénesis
Distinguir las regulaciones del metabolismo
del glucógeno en hígado y músculo
Conocer el fundamento bioquímico de las
glucogenopatías
Gránulos de glucógeno
* Función: Reserva de
carbohidratos (glucosa) de
movilización rápida
* Presente en todos los
tejidos, pero especialmente
en músculo e hígado
* Localizado en citosol, en
gránulos, asociado a
enzimas de su metabolismo
Glucogenólisis
Etapas:
Fosforólisis de extremos no reductores del
glucógeno
Transferencia de 4 residuos antes de los
puntos de ramificación
Desramificación
Formación de Glu-6P
Liberación de glucosa (en tejido hepático)
Estructura de la glucógeno fosforilasa
Enzima homodimérica sujeta a control alostérico y covalente
Presenta dos conformaciones: “tensa” y “relajada”
Posee un grupo N-acetil Glucosamina en el sitio activo adyacente al piridoxalfosfato
PLP
PLP GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
El fosfato de piridoxal,
derivado de la vitamina
B6 es el grupo
prostético de la
glucógeno fosforilasa.
pyridoxal phosphate (PLP)
NH
CO
P
OO
O
OH
CH3
CH O
H2
El fosfato de piridoxal està unido al sitio activo de la enzima como una base de Schiff , por reacción del grupo
aldehído con el grupo e-amino de un residuo de lisina.
El fosfato del grupo prostético interviene en una catálisis de tipo ácido-básica de la fosforilasa.
NH
CO
P
OO
O
O
CH3
HC
H2
N
(CH2)4
Enz
H
+
Enzyme (Lys)-PLP Schiff base
H3N+
C COO
CH2
CH2
CH2
CH2
NH3
H
lysine
Enzima desramificante
Posee dos sitios catalíticos independientes en la
misma cadena polipeptídica con actividades de :
Transferasa o a(14) glucan transferasa :
transfiere 3 residuos de glucosa de una dextrina límite de 4 subunidades hacia el extremo de otra cadena, diminuyendo a 1 residuo el punto de ramificación.
a(16) glucosidasa : cataliza la hidrólisis de la unión a(16) liberando glucosa.
La fosfoglucomutasa cataliza la reacción reversible:
glucosa-1-P glucosa-6-P
Una serina en el sitio activo dona y acepta alternativamente un Pi.
El bifosfato no se libera nunca.
La fosfoglicerato mutasa de la glucólisis posee similar mecanismo de acción , pero usa His para la transferencia del Pi.
glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
OPO32
H H O
OH
H
OHH
OH
CH2OPO32
H
OH
HH O
OH
H
OHH
OH
CH2OPO32
H
OPO32
H
Enzyme-Ser-OPO32 Enzyme-Ser-OPO3
2Enzyme-Ser-OH
Glucogenogenesis
Etapas:
Fosforilación de Glucosa
Isomerización de Glu-6P a Glu-1P
Activación de la Glucosa
Adición a un polímero preformado de
glucógeno con uniones a 1-4 y
ramificaciones a 1-6
OO
OHOH
HH
H
CH2
H
HN
N
O
O
OP
O
O
P
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
H
O
P
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
H
OO
OHOH
HH
H
CH2
H
HN
N
O
O
OP
O
O
P
O
O
OPO
O
O
PPi
+
UDP-glucose
glucose-1-phosphate UTP
UDP-Glucose Pyrophosphorylase
UDP-glucosa se forma a partir de Glu-1P:
glucosa-1-P + UTP UDP-glucosa + PPi
PPi + H2O 2 Pi
Reacción neta:
glucosa-1-P + UTP UDP-glucosa + 2 Pi
La hidrólisis espontánea de la unión (P~P) impulsa la reacción.
La ruptura de un PPi es el costo energético de la
glucogenogénesis (una unión ~P por residuo de Glucosa).
Nobel de Química 1970: Dr. Luis F. Leloir 1906, † 1987 "For his discovery of sugar nucleotides and their
role in the biosynthesis of carbohydrates"
La Glicogenina:
Es un dimero que inicia la síntesis del glucógeno.
Cataliza la unión de una molécula de Glucosa a uno de sus propios residuos de tirosina.
Trabajan de a pares , cada enzima glicosila a la otra.
La unión glucosídica se forma entre el C1 anomérico de la Glu de la UDP-glucosa y el O del OH- de la tirosina de la cadena lateral de la Glicogenina.
El UDP se libera como producto.
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O H
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
HHC
CH
NH
CH2
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
HH
C
CH
NH
CH2
O
O1
5
4
3 2
6
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
HH
O1
5
4
3 2
6
P O P O Uridine
O
O
O
O
C
CH
NH
CH2
HO
O
tyrosine residue of Glycogenin
O-linked glucose residue
+ UDP
UDP-glucose
La Glicogenina luego cataliza la glucosilación al C4 de la Glu fijada ( nuevamente UDP-glucosa actua como donante de monómeros), rindiendo así un disacárido con
unión a(14) glucosídica.
Esto se repite hasta tener un polímero lineal corto fijado a la proteína.
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
H
O H
H
OHH
OH
CH2OH
H
O
HHC
CH
NH
CH2
O
O
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
HH
C
CH
NH
CH2
O
O1
5
4
3 2
6
H O
OH
H
OHH
OH
CH2OH
HH
O1
5
4
3 2
6
P O P O Uridine
O
O
O
O
C
CH
NH
CH2
HO
O
UDP-glucose
O-linked glucose residue
a(14) linkage
+ UDP
+ UDP
Regulaciones de la síntesis y
degradación del glucógeno
La Glucógeno Sintetasa se activa alostéricamente por la Glu-6P.
El glucógeno se almacena cuando la provisión de Glu es alta, hay suficiente Glu-6P entrando a la glucólisis y las condiciones energéticas son adecuadas (ATP).
Glycogen Glucose
Hexokinase or Glucokinase
Glucose-6-Pase Glucose-1-P Glucose-6-P Glucose + Pi
Glycolysis Pathway
Pyruvate
Glucose metabolism in liver.
La Glucógeno fosforilasa muscular tiene regulación alostérica con AMP, ATP y glu6-P.
La isoenzima hepática es menos sensible a los controles alostéricos.
AMP activa la fosforilasa promoviendo la conformación relajada.
ATP y Glucosa-6-P, inhiben la fosforilasa promoviendo la conformación tensa.
La glucogenólisis se inhibe cuando hay gran cantidad de ATP y Glu-6P en músculo.
Terminología comunmente usada:
"a" es la forma de la enzima que tiende a esta activa, independientemente de los reguladores alostericos (ej. Glucogeno fosforilasa fosforilada).
"b" es la forma de la enzima que es dependiente de controles alostéricos locales (ej. Glucogeno fosforilasa en estado desfosforilado).
Regulación por modificación covalente:
El glucagon y la adrenalina activan los receptores acoplados a proteínas G ligadas a receptores que disparan la cascada del AMPc.
Ambas hormonas se secretan en respuesta a al hipoglucemia.
Para prevenir un ciclo fútil, la Glucógeno
Sintetasa y la Glucógeno fosforilasa están
reciprocamente reguladas, por efectores
alostéricos y por fosforilación/desfosforilación
inducidas por cascadas hormonales.
Glycogen Synthesis
UTP UDP + 2 Pi
glycogen(n) + glucose-1-P glycogen(n + 1)
Glycogen Phosphorylase Pi
La fosforilasa quinasa en el músculo posee calmodulina como su subunidad d.
La enzima es parcialmente activada al unirse el Ca++ a esta subunidad.
La fosforilación de la enzima , via AMPc por acción de adrenalina, resulta en una activación completa.
Phosphorylase Kinase inactive
Phosphorylase Kinase-Ca++
partly active
P-Phosphorylase Kinase-Ca++
fully active
La insulina , producida en respuesta a una hiperglucemia, dispara una cascada de señales independientes que produce la activación de la Fosfoproteín fosfatasa..
Esta fosfatasa cataliza la remoción de los Pi de la Glucogeno fosforilasa, de la Glucogeno fosforilasa quinasa y de la glucogeno sintetasa.
La insulina antagoniza los efectos de la cascada del AMP c inducida por glucagon y adrenalina.
Glucógeno sintasa – Glucógeno fosforilasa P
er
íod
o A
bs
or
tiv
o
↑[Insulin
a]
Pe
río
do
Po
st
-Ab
so
rt
ivo
↑[G
lucag
on]
Glucógeno fosforilasa :Diferencias en músculo e hígado
Regulaciones de la glucógeno sintasa
Regulación de la glucemia
Cascada de
señales para la
activación de
la glucógeno
fosforilasa
Hormone (epinephrine or glucagon)
via G Protein (Ga-GTP)
Adenylate cyclase Adenylate cyclase
(inactive) (active)
catalysis
ATP cyclic AMP + PPi
Activation Phosphodiesterase
AMP
Protein kinase A Protein kinase A
(inactive) (active)
ATP
ADP
Phosphorylase kinase Phosphorylase kinase (P)
(b-inactive) (a-active)
Phosphatase ATP
Pi ADP
Phosphorylase Phosphorylase (P)
(b-allosteric) (a-active)
Phosphatase
Pi
Las enfermedades del almacenamiento del glucógeno son deficiencias enzimáticas genéticas asociadas con excesiva acumulación de glucógeno en las células.
Algunas enzimas que conducen a acumulación de glucógeno participan en la interconexión de vías.
glycogen
glucose-1-P
Glucose-6-Phosphatase
glucose-6-P glucose + Pi
fructose-6-P
Phosphofructokinase
fructose-1,6-bisP
Glycolysis continued
Glucogenopatías Síntomas adicionales a la
acumulación de glucógeno
Tipo I, deficiencia hepatica de la
Glucosa-6-fosfatasa (Enf. de
von Gierke)
Hipoglucemia , hepatomegalia.
Tipo IV, deficit de la enzima
ramificante en varios órganos,
incluyendo el hígado (Enf. De
Andersen)
Disfución hepática y muerte
temprana.
Tipo V, deficit muscular de la
Glucógeno fosforilasa (Enf de
McArdle)
Calambres musculares con el
ejercicio.
Tipo VII, déficit muscular de la
Fosfofructoquinasa.
Incapacidad para realizar
ejercicios.
Si querés mejorar tus condiciones
energéticas para realizar un
deporte…
Inclusive si te los recomiendan en los
gimnasios…
¿Tomarías estos suplementos?
¿Recomendarías a un amigo que lo
haga?
Muchas gracias por tu atención