Hepatitis Crónica en PediatríaHepatitis Crónica en Pediatría

Departamento de InfectologíaDepartamento de Infectología

Dr. Isidro G. Zavala TrujilloDr. Isidro G. Zavala Trujillo

HAL UAGHAL UAG

Virus de Hepatitis B Virus de Hepatitis B

Virus ADN pequeño. Diferentes subtipos que no afectan su virulencia e infectividad. Conserva su infectividad por lo menos un mes a la temperatura ambiente.

Virus ADN pequeño. Diferentes subtipos que no afectan su virulencia e infectividad. Conserva su infectividad por lo menos un mes a la temperatura ambiente.

CDC Hepatitis BranchJulio 2002.CDC Hepatitis BranchJulio 2002.

Riesgo de Infección Crónica del VHB Relacionado con la Edad al Adquirir la InfecciónRiesgo de Infección Crónica del VHB Relacionado con la Edad al Adquirir la Infección

100 100

80 80

6060

40 40

2020

0 0 Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 años Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 años Edad al momento de la infecciónEdad al momento de la infección

Rie

sgo

de

Infe

cció

n (

%)

Rie

sgo

de

Infe

cció

n (

%)

Historia Natural de la Infección Crónica del HBVHistoria Natural de la Infección Crónica del HBV

• Inmuno tolerante

• Inmuno aclaramiento

• Estado de portador inactivo

• Reactivación

• Inmuno tolerante

• Inmuno aclaramiento

• Estado de portador inactivo

• Reactivación

Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004

Fase InmunotoleranteFase Inmunotolerante

• HBsAg• HBeAg• Niveles séricos elevados de HBV-ADN (107-1010)• ALT persistentemente elevadas• Signos mínimos o ausentes de inflamación o necrosis en biopsia de hígado

• HBsAg• HBeAg• Niveles séricos elevados de HBV-ADN (107-1010)• ALT persistentemente elevadas• Signos mínimos o ausentes de inflamación o necrosis en biopsia de hígado

Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004

Tratamiento de Hepatitis CrónicaTratamiento de Hepatitis CrónicaMeta principal prevención de la progresiónclínica adversa.Meta principal prevención de la progresiónclínica adversa.

• Cirrosis

• Insuficiencia hepática

• Carcinoma celular primario

• Cirrosis

• Insuficiencia hepática

• Carcinoma celular primario

Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004

Tratamiento Hepatitis B CrónicaTratamiento Hepatitis B Crónica

Interferón a – 2b

Interferón pegilado

Lamivudina

Adefovir dipivoxil

Interferón a – 2b

Interferón pegilado

Lamivudina

Adefovir dipivoxil

Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005

Eficacia de Interferón- en Estudios ControladosEn Niños con HBeAg Presente

Eficacia de Interferón- en Estudios ControladosEn Niños con HBeAg Presente

Autor Tratamiento No de pacientes Pre-ALT Pérdida HBeAgAutor Tratamiento No de pacientes Pre-ALT Pérdida HBeAg

Lai INF 12 0.3 0control 12 0.3 0

Lai INF + Pred 60 0.3 5.(8%)control 30 0.3 0

Lok INF 54 1.5 9 (17%)control 18 1.5 0

Lok INF + Pred 40 0.5 1 (2.5%)control 20 0.5 0INF + Pred 39 3.5 14 (36%)control 16 3.0 3 (19%)

Liaw INF + Pred 76 6.0 27 (36%)control 40 6.0 10 (25%)

Lai INF 12 0.3 0control 12 0.3 0

Lai INF + Pred 60 0.3 5.(8%)control 30 0.3 0

Lok INF 54 1.5 9 (17%)control 18 1.5 0

Lok INF + Pred 40 0.5 1 (2.5%)control 20 0.5 0INF + Pred 39 3.5 14 (36%)control 16 3.0 3 (19%)

Liaw INF + Pred 76 6.0 27 (36%)control 40 6.0 10 (25%)

J Gastro Hepat, 2004J Gastro Hepat, 2004

Efecto de Interferón- en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Interferón- en Niños con Hepatitis B Crónica

0

20

40

60

80

3232

3 MU/m23 MU/m2

(%)(%)

3434

107 niños107 niños72 niños72 niños

3 MU/m23 MU/m2

6 y 12 meses después de haber terminado el tratamiento6 y 12 meses después de haber terminado el tratamiento Bortoloti y colsGut 2000 mayBortoloti y colsGut 2000 may

Efecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B Crónica

00

2020

4040

6060

8080

(%)(%)

HBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamientoHBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamiento

1212 1414

ALT <1ALT <1

1212 7 7

ALT 1-2ALT 1-2

(1/8) (1/7) (10/86) (2/30) (1/8) (1/7) (10/86) (2/30)

LMV 4mg/kLMV 4mg/k

J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004

Efecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B Crónica

00

2020

4040

6060

8080

(%)(%)

HBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamientoHBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamiento

1212

ALT 2 - 5ALT 2 - 5

24243131

ALT > 5ALT > 5

5050

(25/81) (5/41) (8/16) (4/17) (25/81) (5/41) (8/16) (4/17)

LMV 4mg/kLMV 4mg/k

J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004

00

2020

4040

6060

8080

(%)(%)

Tratamiento Hepatitis B Crónica en NiñosTratamiento Hepatitis B Crónica en Niños

55556060

HBeAgeliminado HBeAgeliminado

LMV INFa+LMV LMV3 meses 6 meses 6 mesesLMV INFa+LMV LMV3 meses 6 meses 6 meses

RVS RVSInci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005

00

2020

4040

6060

8080

(%)(%)

Tratamiento Hepatitis B Crónica en NiñosTratamiento Hepatitis B Crónica en Niños

HBeAgeliminado HBeAgeliminado

LMV INFa+LMV LMV2 meses 6 meses 4 mesesLMV INFa+LMV LMV2 meses 6 meses 4 meses

RVS RVSDikici et alJ Gastro hepat 19, 127-33; 2004Dikici et alJ Gastro hepat 19, 127-33; 2004

4040 46 46

Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativoHepatitis B Crónica (HBeAg) negativoRespuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil

2020

4040

6060

8080

Pac

ien

tes

%P

acie

nte

s %

< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)

00

10mg10mg

placeboplacebo

NEJM, Feb-03 NEJM, Feb-03

51 51

00

123 62 185 pacientes 123 62 185 pacientes

Hepatitis C Hepatitis C • Descubierta en 1989• Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa• Mas de 4 millones en E.U.• 38,000 casos nuevos por año en E.U.• 8,000 a 10,000 muerte por año• Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa• 200 millones de casos en él mundo• 68,000 a 100,000 niños con infección crónica

• Descubierta en 1989• Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa• Mas de 4 millones en E.U.• 38,000 casos nuevos por año en E.U.• 8,000 a 10,000 muerte por año• Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa• 200 millones de casos en él mundo• 68,000 a 100,000 niños con infección crónica

Gastroenterology 2002; 22:578.579Gastroenterology 2002; 22:578.579

Pediatr transplantation, 2004Pediatr transplantation, 2004

3’5’5’

Región hipervariableRegión hipervariable

C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Proteínas estructurales

Proteínas no estructurales

P7P7

Organización del genoma del VHCOrganización del genoma del VHC

Características HCVCaracterísticas HCVRNA, genoma sujeto a gran variabilidadHeterogenicidad con 6 genotipos1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente4 se encuentra en Africa5 principalmente en Africa del Sur6 es común en Asia100 subtipos diferentesAproximadamente 20 quasiespecies*

RNA, genoma sujeto a gran variabilidadHeterogenicidad con 6 genotipos1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente4 se encuentra en Africa5 principalmente en Africa del Sur6 es común en Asia100 subtipos diferentesAproximadamente 20 quasiespecies*

JAMA Julio, 1999JAMA Julio, 1999* Relacionado a evolución* Relacionado a evolución

Vías de Infección en Pediatría de HCVVías de Infección en Pediatría de HCV

Sangre o derivados previo a julio 1992 53% Perinatal 5% Niños nacidos de madres coinfectadas VIH 20% Niños coinfectados con VIH-SIDA 10% Desconocido 15%

Sangre o derivados previo a julio 1992 53% Perinatal 5% Niños nacidos de madres coinfectadas VIH 20% Niños coinfectados con VIH-SIDA 10% Desconocido 15%

Hepatitis C Aguda Hepatitis C Aguda

El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta Inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas

El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta Inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas

Hepatology 1999; 30:595-601Hepatology 2001; 34: 341-349Hepatology 1999; 30:595-601Hepatology 2001; 34: 341-349

Evolución de la Infección por VHC en Niños Evolución de la Infección por VHC en Niños

00

11

22

33

44

0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50

F. M

etav

ir F

ibro

sis

F. M

etav

ir F

ibro

sis

AñosAños

LentoLentoIntermedioIntermedio

RápidoRápido

Winita Hardikar J Gastro Hepato, 2004Winita Hardikar J Gastro Hepato, 2004

Estudios Historia Natural de Hepatitis C en NiñosEstudios Historia Natural de Hepatitis C en Niños

Estudio No Transmisión Seguimiento C clínico Prog-HEstudio No Transmisión Seguimiento C clínico Prog-H

Palomba 7 Perinatal 5.4 años subclínico 100% 0/5Bortoloti 30 Perinatal 1.8 años subclínico 100% 0/7Tobo 104 Perinatal 4.1 años subclínico 98% 3/20Resti 70 Perinatal 4.8 años subclínico 100% 0/11Ni et al 8 Parenteral NR subclínico 100% NRMatsucka 29 Parenteral 7.1 años subclínico 100% 1/19Vogt et al 67 Parenteral NR NR 3/17Casiraghi 31 Parenteral 35 años subclínico 100% 2/11Sasaki et al 11 Perinatal 3.2 años subclínico 100% NR “ “ 14 Parenteral 4.0 años subclínico 100% NRJara et al 224 Perinatal 6.2 años subclínico 85 % 2/92

Parenteral

Palomba 7 Perinatal 5.4 años subclínico 100% 0/5Bortoloti 30 Perinatal 1.8 años subclínico 100% 0/7Tobo 104 Perinatal 4.1 años subclínico 98% 3/20Resti 70 Perinatal 4.8 años subclínico 100% 0/11Ni et al 8 Parenteral NR subclínico 100% NRMatsucka 29 Parenteral 7.1 años subclínico 100% 1/19Vogt et al 67 Parenteral NR NR 3/17Casiraghi 31 Parenteral 35 años subclínico 100% 2/11Sasaki et al 11 Perinatal 3.2 años subclínico 100% NR “ “ 14 Parenteral 4.0 años subclínico 100% NRJara et al 224 Perinatal 6.2 años subclínico 85 % 2/92

Parenteral

Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004

Diagnóstico HCVDiagnóstico HCV

Anticuerpos (ELISA)

Western Bloot

PCR (Cualitativa – Cuantitativa)

Genotipo

Biopsia de Hígado

Anticuerpos (ELISA)

Western Bloot

PCR (Cualitativa – Cuantitativa)

Genotipo

Biopsia de Hígado

Quienes Deben Recibir TratamientoQuienes Deben Recibir Tratamiento

• Anticuerpos presentes anti-HVC

• ALT elevadas

• HVC-RNA presentes en sangre

• Evidencia de hepatitis crónica (biopsia de hígado)

• Sin contraindicaciones

Hepatitis crónica:Hepatitis crónica:

Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003

Quienes no Deben Recibir TratamientoQuienes no Deben Recibir Tratamiento

• Cirrosis descompensada

• Niveles normales de ALT*

• Transplantados de órganos sólidos

• Contraindicaciones específicas

Hepatitis crónica:Hepatitis crónica:

Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003

Hepatitis C Crónica Hepatitis C Crónica

Tratamiento:Tratamiento:

Monoterapia Interferón

Interferón + Ribavirina

Interferón + Ribavirina + Amantadina

Interferón pegilado + Ribavirina

Monoterapia Interferón

Interferón + Ribavirina

Interferón + Ribavirina + Amantadina

Interferón pegilado + Ribavirina

JAMA 2001 EneroJAMA 2001 Enero

Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 2 y 3 Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 2 y 3

30

50

64

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

%%

IFN + RibaIFN + Riba IFN + RibaIFN + RibaIFN IFN

Tratamiento hepatitis C crónica en niñosTratamiento hepatitis C crónica en niños

24 semanas 24 semanas

8080

INFpeg Riba

8080

Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 1 Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 1

18

3238

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070%%

IFN + Riba.

48 semanas

IFN + Riba.

48 semanas

IFN Peg + Riba.

48 semanas

IFN Peg + Riba.

48 semanas

IFN

48 semanas

IFN

48 semanas

Tratamiento hepatitis C crónica en niñosTratamiento hepatitis C crónica en niños

Interferón- + Ribavirina en Niños con HVC CrónicaInterferón- + Ribavirina en Niños con HVC Crónica

Estudio No INF Ribavirina Respuesta V. sostenidaEstudio No INF Ribavirina Respuesta V. sostenida

Lackner et al 12 6 15 6/ 50%

Cristensen et al 11 5 15 7/ 64%

Wirth et al 41 3 15 25/ 61%

Gonzáles Peralta 70 3 15 35/ 49%

Lackner et al 12 6 15 6/ 50%

Cristensen et al 11 5 15 7/ 64%

Wirth et al 41 3 15 25/ 61%

Gonzáles Peralta 70 3 15 35/ 49%

Respuesta virológica sostenida 6 meses después de terminado el tratamientoGenotipos 2 y 3INF por m2Ribavirina mg/k

Respuesta virológica sostenida 6 meses después de terminado el tratamientoGenotipos 2 y 3INF por m2Ribavirina mg/k

Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004

Gracias Por su AtenciónGracias Por su Atención

HAL - UAGHAL - UAG

Marcadores Serológicos Infección HBVMarcadores Serológicos Infección HBV

Hepatitis B agudaHepatitis B aguda Alta infectividad Alta infectividad

HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBeHBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBe DiagnósticoDiagnóstico

+ - IgM + - + - IgM + -

+ - IgG + - + - IgG + - Alta infectividad Alta infectividad Hepatitis B crónica Hepatitis B crónica

+ - IgG - + + - IgG - + Baja infectividad Baja infectividad Hepatitis B crónica Hepatitis B crónica

Recuperación deLa infección porÉl HBV

Recuperación deLa infección porÉl HBV

- + - - - - + - - -

- + IgG - +/- - + IgG - +/-

Respuesta a laVacuna (HBsAg)Respuesta a laVacuna (HBsAg)