TRATAMIENTO DE LA HEPATITISCRONICA POR

VIRUS B

PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR INFLUIDA POR LOS MOVIMIENTOS MIGRATORIOS

World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. Data from 1996 (unpublished). Available at: http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: July 8, 2005.

2002 Yearbook of Immigration Statistics.Available at: http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf. Accessed: July 8, 2005.

Mahoney FJ. Clin Microbial Rev. 1999;12:351-366.

HBsAg Prevalence

>8% - High 2-8% - Intermediate

<2% - Low

Immigration numbers summed by continent from 1996-2002

~2 million Asians

~400,000South Americans

~350,000 Africans

~930, 000 Europeans

HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA

2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

3. FARMACOS

4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Geographical distribution of HBV genotypes (2)

• Genotipo C evolución más severa.Riesgo de hepatocarcinoma

• Responden mejor al IFN genotipo A-B

F

CD

E

A

DD

D

C

Ba

F

A,B,C,D

Bj

A,B,C,D

F

AD

Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792.

R.E.V.E.A.L. – HBV Study

INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON LA CARGA VIRAL

Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925.

AÑOS DE SEGUIMIENTO

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

of

liver

ci

rrh

osi

s

.2

.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

.4

.3

Baseline HBV DNA Level, copies/mL

P value for log-rank test, <0.001

n=3,774

1.0 x 106 n=627

1.0-9.9x105 n=344

1.0-9.9x104 n=649

300-9.9x103 n=1210

<300 n=944

5.2%6.3%

10.0%

23.0%

37.1%

100.000 COP/ML Equivale 20.000 ui/ml

INCIDENCIA ACUMULADA DE HEPATOCARCINOMA EN FUNCIÓN DE DNAVHB

All participants HBeAg (-)

HBeAg (-) with normal ALT HBeAg (-) with normal ALT and no LC

Chen CJ et al. , JAMA 2006; 295: 65-73

1.000.000cop/ml

100.000cop/ml

100.000

>1.000.000

100.000

N:3653

INC

IDE

NC

IA

AC

UM

UL

AD

A

VHB DNA

• DNA puede persistir en personas con

• HBsAg negativo,• HBcAc positivo,• HBsAc positivo

Lok.Gastroenterology 2001;120:1828-1853

Criterios diagnósticos Hepatitis B crónica

1. HBsAg + > 6 meses

2. HBV DNA en suero >20.000 ui/ml3. Elevacion de transaminasas de manera

persistente o intermitente.

4. Biopsia hepatica mostrando hepatitis cronica con inflamacion severa o moderada

HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoCriterios diagnósticos

VHB DNA> 20.000 UI/ML

ALT > 2 V.N

HISTOLOGIA COMPATIBLE

CON HEPATITIS CRONICA

HBsAg positivo

Hepatitis crónica B. HBeAg negativoCriterios diagnósticos (Mutante pre-core)

HBsAg positivo

DNA VHB > 2.000 ui/ml

ALT elevada o normales,

fluctuantes

HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

HBeAg positivo• HBeAg HBeAc• DNA<2000 ui/ml• ALT normal

HBeAg negativo1. DNA<200 ui/ml.

2. Normalización de ALT

Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415

Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma

x

Definición de respuesta a la terapia antiviral

1. Respuesta bioquímica: 1. Descenso o normalización ALT

2. Respuesta virológica:1. DNA VHB indetectable(PCR), 2. Pérdida de HBeAg.

3. Respuesta histológica. 1. Descenso en 2 puntos en el índice de actividad2. No empeoramiento de la fibrosis

4. Respuesta completa.

+

Definición de respuesta a la terapia antiviral

1. No respondedor primario:- Nucleós(t)idos: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 3 meses- Interferon: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 6 meses

2. Recaedor virológico:- DNA > de 1 log tras suprimir el tratamiento

2 determinaciones con

4 semanas de diferencia

HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA

2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

3. FARMACOS

4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Hepatitis B HBeAg +IFN alfa-2 a vs PEG IFN alfa-2

0

5

10

15

20

25

30

0

5

10

15

20

25

30

N=51

N=49N=46

N=48

4,5mu/ml 90mcg/S 180mcg/s 270McgIc/s

IFN alfa-2 a

J.Viral Hepat 2003;10:298-305

Respuesta global

PEG IFN

n.143

24*

Respuesta:

-pérdida de HBeAg.

-DNAVHB<500 cop/ml.

- ALT normal. Duracion tto 24 semanas

RE

SP

UE

ST

A %

12

27 28

19

P=0.036

PEG IFN alfa 2 a

-Mayor respuesta global

-Dosis: 180 mcg/sem

PEG IFN alfa-2a

*

INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

• Transaminasas altas

• VHB DNA bajo

• Genotipo: (como el abecedario)– A: 60% de respuesta– B: 42%– C: 32%– D: 28%

Ventajas del Interferon

• Duración 48 semanas

• No resistencias

• Respuesta sostenida hasta 33%

• El indice de pérdida de HBsAg 3%-8%

TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849

LAMIVUDINAanálogo de los nucleósidos

Análogo doxicitidina, actividad antiviral contra VHB VIH

No produce toxicidad mitocondrial

Durante el tratamiento los pacientes HCB presentan una recuperacion de los linfocitos T frente al VHB

LAMIVUDINA.2

•Buena absorción por via oral•No se afecta por la ingesta de comida•Difunde libremente en los tejidos•Penetra a través de la placenta y llega a la circulación fetal , leche materna•Eliminación renal•Ajuste de dosis según la función renal

•INCONVENIENTE Aparición de mutantes resistentes

Lamivudina HBeAg +. 48 semanas

25

56

23

52

23

52

Asia.Lai Shiff

placebo

lamivudina

Dienstag

% de pacientes con descenso en 2

puntos la actividad

inflamatoria

Lai CL N.EnglJ Med 1998 Jul9,339(2)61-8

Dienstag JL.et.al.N Engl J Med 1999 Oct 21:341(17)1256-63

Shiff ER J Hepatol 2003.Jun. 38(6):818-26

Mejoría histológica

52 semanas

Seroconversion 16-18%.

1 año de tto.

Lamivudina HBeAg -

RECAIDA 90% al suprimir el tto

60%

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

LAMIVUDINA HBeAg -

•NO ES UN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA ADECUADO PARA PACIENTES QUE PRECISEN UN TRATAMIENTO PROLONGADO

LOK .Hepatology febrero 2005

LAMIVUDINA. RESISTENCIASHBeAg positivos

• Respuesta a las 4 semanas:N :180

– DNA VHB < 2000 UI/ml : prolongar el tratamiento con LAMIVUDINA sin peligro de resistencias

– DNA VHB > 2000 UI/ml: suspender LAMIVUDINA• 83 % de mutaciones YMDD / 5 años

• Mutacion YMDD : disminuye la respuesta a Adefovir o Entecavir

M-F Yuen Hepatology2007Vol 46 nº 6

LAMIVUDINA INDICACIONES ESPECIALES

• Lista de espera transplante hepático???

• Portadores inactivos que van a ser

sometidos a tratamiento inmunosupresor.

• Transmisión vertical en madres con carga

viral alta

• Hepatitis fulminante

ADEFOVIR

Inhibicion competitiva de la síntesis de ADN por la polimerasa ADN y transcriptasa reversa

EFICAZ :

-Cepa salvaje

-Mutante precore

-Mutantes resistentes lamivudina

Vida media 5-7 horas

Excrecion urinaria

Dosis 10 mg/día

Adefovir HBeAg+

10 mg

N=171

30 mg

N=173

Placebo

N=171

Histología puntos knodell

53 %

2 puntos

59%

3 puntos

25 %

DNA

Negativo

21 % 39 % Ninguno

HBeAg

negativo

12 % 14 % 6 %

ALT normales 48 % 55 % 16 %

Marcellin P. N.Engl J Med 2003: 348:808-16

Doble ciego Multicéntrico

N= 515 48 semans

Duración de la respuesta: Media de 80 semanas de tratamiento.HBe seroconversion mantenida en 92%.

Adefovir HBeAg-

10 mg

N=171

Placebo

N=171

Histología puntos knodell

64%

2 puntos

33 %

DNA

Negativo

51 % Ninguno

ALT normales 72 % 29 %

Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 2005:352:2673-2681

Doble ciego Multicéntrico

N= 184,, 48 semans

ADEFOVIR HBeAg -

71%

5 años 65% DNA indetectable en suero .

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

ENTECAVIR

Administración vía oral.

Vida media 15 horas

Más potente que lamivudina como inhibidor de replicación viral

Activo frente a cepas resistentes a lamivudina,emtricitabina

clevudina o adefovir

Excrecion renal, ajustar dosis si aclaramiento de creatinina < 50 ml/min

Gastroenterol hepatol.2007;30(5):285-93

ENTECAVIR EFECTOS SECUNDARIOS

• Cefalea, tos, dolor, abdominal

• Elevación de transaminasas 17-27%

ENTECAVIR

Lamivudina 100 mg/día

Entecavir 0.5 mg/día

DNA negativo

57,5% 83,7%

Doble ciego 24 semanas N=169

Lai CL .Gastroenterology 2002;123:1831-8

ENTECAVIR > LAMIVUDINA EN CONSEGUIR LA REDUCCIÓN DE LA REPLICACIÓN VIRAL A LOS 6 MESES DEL

TTO CON UN PERFIL DE SEGURIDAD EXCELENTE

Entecavir v LamivudinaHBeAg –(No inferioridad)

72

62

7871

90

72

01020

3040

5060

7080

90

mejoriahistologica

ALT normal DNA<300copias

Entecavir.n=354

lamivudina.n=313

N= 638

Duracion del tto. 48 semanas

C.Lai. N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

% d

e p

acie

nte

s

P:0,01 P:<0,045

P<0.001

Mejoria en fibrosis 36%-38%

Entecavir v LamivudinaHBeAg + (No inferioridad)

72

6268

60

21 18

67

36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

mejoriahistologica

HBeAg-

Entecavir(n354)

lamivudina(n355)

HBeAg positivo N=709 48 semanas

T.T.Chang.N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

ALT normal

DNA negativo

95%IC2,6-17,2,p:0,009

Mejoria IS fibrosis 39%-35%

P:0,02 P:0.01

p.0,45

Entecavir en pacientes resistentes a Lamivudina

Pacientes.286

HBeAg +/48S

Entecavir 1 mg Lamivudina 100mg/dia

Respuesta

histológica

55% 28%

Respuesta virológica

21% 1%

ALT normal 75% 23%

Sherman Gastroenterology.2006:130.2039-2049

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

OTROS TRATAMIENTOS• Telbivudina

• Tenofovir

• Emtricitabina (Emtriva)+

• Tenofovir (Viread). Parecido Adefovir

TRUVADA

DURACION DE LA RESPUESTAHBeAG +

Lamivudina

100 MG

48-52 S.

Adefovir

10 mg

48 S

Entecavir

0,5 mg

48 S

Telbivudina

600 mg

52 S

Pérdida de VHBDNA

40-44% 21% 67% 60%

Pérdida HBeAg 17-32% 24% 22% 26%

Pérdida

HBsAg<1 % 0 2% 0%

Duracion de la respuesta

50-80% 90% 60% 80%

La seroconversión aumenta al prolongar el tratamiento más del 40% con LMV+ADV o 3 años con ETV.

DURACION DE LA RESPUESTA EN HBeAg -

Lamivudina

100 mg

48-52 S

Adefovir

10 mg

48 S

Entecavir

0,5 mg

48 S

Telbivudina

600

52 S

DNA NEGATIVO

60-73% 51% 90% 88%

ALT

normal60-79% 72% 78% 74%

Mejoría histológica

60-66% 64% 70% 67%

Duración de la respuesta

< 10% 5 %

HBeAg +

< 20.000 UI/ ml > 20.000 UI/ ml

ALT

< 2 V.N

Tratamiento poco eficaz

OBSERVACIÓN

> 40 años Antecedentes familiares CHC

BIOPSIA

FIBROSIS

> 2 V.N

+/- BIOPSIA

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

ALT normal

NO FIBROSISHEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg -

< 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml

ALT

< 2 V.N

BIOPSIA

OBSERVACIÓN

FIBROSIS GRADO 1-2

> 2 V.N

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

ALT normal

HEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg -

< 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml

ALT

< 2 V.N

BIOPSIA

OBSERVACIÓN

FIBROSIS GRADO 1-2

> 2 V.N

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

ALT normal

HEPATOLOGY, Lok 2007

Cirrosis

DESCOMPENSADA

LAMIVUDINA O ADEFOVIR

REMITIR A CENTRO DE TRASPLANTE HEPÁTICO

COMPENSADA

DNA

> 2.000 UI/ ml< 2.000 UI/ ml

ANÁLOGOS NUCLEÓS(T)IDOS

ALT

Normales

OBSERVACIÓN

Elevadas

La mejor forma de evitar la aparición de resistencias es la adecuada selección de los pacientes que pueden beneficiarse del tto.

GRACIAS POR SU ATENCION

potencia Barrera genetica

Resistencias

lamivudina + baja Alta>30% 2 años

Telbivudina +++ baja Alta>10% 2 años

Adefovir +/- baja Intermedia 5-10%

2 años

Entecavir +++ alta Baja 0-2%

Tenofovir +++ ??? Baja. ??

Controles• VHB DNA: Basal,cada 3-6 meses

• ALT: Basal,cada 3-6 meses

• Hbe/Ag/HBeAc: Basal, cada 6 meses

• Fallo 1º: Si después de 3 meses< 1 log VHBDNA

• Subóptimo:Si después de 3 meses >1 log pero < 2-3 log.

Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS

• Prevención

• Monitorización. – VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto– Confirmar resistencias con estudio genotípico

Tratamiento:

Lamivudina resist: Añadir Adefovir o tenofovir

Stop Lamiv, cambiar trubada

Stop Lamiv, Cambiar entecavir

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2

• Adefovir: Añadir Lamivudina» Stop e iniciar TRUBADA» Cambiar o añadir Entecavir

•Entecavir :Añadir Adefovir

•Añadir Tenofovir

RESISTENCIAS

32

01

40

31

25

55

11

66

11

69

28

0

10

20

30

40

50

60

70

1AÑO

3AÑO 5AÑO

IFN alfa

LAMIVUDINA

ADEFOVIR

ENTECAVIR

TELBIVUDINA

HEPATOLOGY.Febrero 2007

% d

e r

esi

sten

cia

s

Adefovir HBeAg+ / HBeAg -

Pacientes 185

Biopsia Hepatica ???

1. Dudas diagnosticas

2. Elevacion intermitente de ALT y viremia en pacientes presuntamente portadores inactivos

Hepatology. Vol 5 N2.2007Gastroenterol Hepatol.2006;29(supl 2):216:30

NO BIOPSIA

-Condiciones claras de tratar

-Evaluar respuesta al tratamientox

ADEFOVIR+LAMIVUDINA, EN PACIENTES RESISTENTES A LAMIVUDINA.42 S

Pacientes : 145 resistentes a Lamivudina.

Cirroticos:73%

HBeAg - :86%

Genotipo D

•Objetivo : Resistencia genotípica(rt181T/V,rtN236T)

• Virológico breakthrough(> 1 log)

• Resistencia clínica al ADV (ALT)

•

RESULTADOS: 1.Pacientes 116 (80%) DNA negativo

ALT normal : 67 (84%)

No resistencias

A los 4 años de tto . Resistencias 4 %

Gastroenterology 2007;133:1445-1451

TELBIVUDINA. HBeAg +

• Análogo de los nucleosidos• Más potente que Lamivudina en suprimir la replicacion viral• Alto indice de resistencias cruzadas con la Lamivudina

1 AÑO 2 AÑO 1AÑO 2AÑO

DNA- ALT

NORMALDNA- ALT

NORMAL HBeAg -

TELBIVUDINA 60% 77% 54% 67% 26% 34%

LAMIVUDINA 40% 75% 38% 61% 23% 29%

Lai CL.Hepatology 2005:42(suppl)748A

1. Los resultados en pacientes HBeAg negativo son superponibles

ENTECAVIR en pacientes resistentes a la LAMIVUDINA y/o mutacion YMDD

282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg

Lamivudina 100

Entecavir 1mg

Entecavir 0,5 mg

Entecavir

1 mg

Semana 24 ADN-

14% 14% 51% 79%

ALT normal

6% 47% 59% 68%

TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir

• Menos nefrotóxico

• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir

• Menos nefrotóxico

• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread)

• Estructuralmente similar Adefovir

• Menos nefrotóxico

• Dosis 300 mg/Adef 10 mg

Manifestaciones de la resistencia antiviral

0

2

4

6

8

-1 0 1 2 3 Años

ADN VHB (Log10 IU/mL) ALT (UI/L)

Resistencia genotípica Progresión

bioquímica

Brote Hepatitis

Progresión virológica

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

IFN alfa.Meta-análisis HBeAg +

0

5

10

15

20

25

30

35

40

VHB DNAindetectables

HBsAg -HBeAg-

37*

17

33*

12

8*

2

INTERFERON

PLACEBO

Ann Intern Med 1993;119;312-2315 ensayos randomizados

837 pacientes

8% vs 2% negativizan HBsAg

33% vs 12% negativizan HBeAg

INTERFERONESINTERFERON STD.INTERFERON PEGILADO

1. EFECTO ANTIVIRAL y ANTIPROLIFERATIVO

2. EXAGERA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR FRENTE A LOS HEPATOCITOS INFECTADOS CON VHB

3. PUEDE HABER ELEVACIÓN DE TRANSAMINASAS

4. EFECTOS SECUNDARIOS