TUGAS JOURNAL

Metformin: Its emerging role in oncology

Tutor :dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer

Oleh :

Dikodemus GintingG4A014064Argo MulyoG4A01065Mey HarsantiG4A01066

KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONALUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN PENDIDIKAN PROFESI KEDOKTERAN SMF OBSGYNRSUD PROF. DR MARGONO SOEKARJO PURWOKERTO

2014LEMBAR PENGESAHAN

Metformin: Its emerging role in oncology

Oleh :Dikodemus GintingG4A014064Argo MulyoG4A01065Mey HarsantiG4A01066

Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepanitraan KlinikDi bagian SMF OBSGYNRSUD Prof. Margono Soekardjo Purwokerto

Purwokerto, Desember 2014

Mengetahui,Pembimbing

dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer

Metformin: Its emerging role in oncology

AbstrakMetformin dianggap, terdapat hubungannya dengan modifikasi gaya hidup, sebagai modalitas pengobatan lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM).Baru-baru ini, beberapa studi klinis telah melaporkan berkurangnya kejadian penyakit neoplastik DM tipe 2 pasien yang diobati dengan metformin, dibandingkan diet atau agen antidiabetik lainnya.Selain itu, penelitianin vitromengungkapkan signifikan antiproliferatif dan efek proapoptotik metformin pada berbagai jenis kanker.Metformin bertindak dengan mengaktifkan AMP-activated protein kinase (AMPK), pemeran utama dalam regulasi energi homeostasis.Selain itu, dengan mengaktifkan AMPK, metformin juga menghambat mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) yang mengakibatkan penurunan proliferasi sel kanker. Seiring dengan itu, metformin menginduksi aktivasi LKb1 (serin/treonin kinase 11), tumor gen supresor, yang diperlukan untuk fosforilasi dan aktivasi AMPK. Dorongan data eksperimental baru ini mendukung efek anti-kanker, metformin sangat memerlukan studi klinis lebih lanjut untuk menetapkan penggunaannya sebagai terapi sinergis yang menargetkan jalur sinyal AMPK / mTOR. Kata Kunci:Kanker payudara, terapi kanker, kanker usus besar, diabetes, Glioma, metformin.

PENDAHULUANMenurut pernyataan Consensus Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, metformin dan penyesuaian gaya hidup, terapi lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM). Selain itu, DM tipe 2 dan resistensi insulin yang berhubungan dengan peningkatan risiko perkembangan kanker, pada payudara, kolorektal, prostat dan kanker pankreas yang paling sering dilaporkan. Baru-baru ini, sejumlah besar penelitian observasional telah dipublikasikan, melaporkan kejadian penurunan penyakit neoplastik pada pasien diabetes yang diobati dengan metformin. Tujuan dari telaah ini adalah untuk meninjau data yang berkaitan metformin dengan kanker dan kemungkinan mekanisme yang terlibat.Prospek metformin sebagai modalitas pengobatan alternatif dalam berbagai bentuk kanker serta peran potensial dalam pencegahan onkologi juga diuraikan.

Data epidemiologi berkaitan metformin untuk terapi kankerEvans et al pada tahun 2005 melaporkan bahwa, dari 11.876 pasien yang baru didiagnosis DM tipe 2, 923 dirawat di rumah sakit dengan kanker ganas yang terjadi selama periode pengamatan (1993-2001).Terapi metformin dikaitkan dengan penurunan risiko kanker dalam kelompok pasien (odds rasio untuk setiap paparan metformin adalah 0,79).Pada saat yang sama, diamati efek perlindungan yang lebih besar dengan meningkatnya durasi dari paparan metformin serta dengan jumlah resep. Tidak lama kemudian (2006), Bowker et al dilaporkan bahwa pada kohort 10.309 orang didiagnosis dengan jenis DM tipe 2 dan diikuti selama sekitar 5 tahun, mereka yang terpajan sulfonilurea atau insulin eksogen secara bermakna lebih mungkin untuk meninggal karena terkait kanker dibandingkan subyek terkena metformin.Angka kematian kanker pada kelompok metformin adalah sekitar dua pertiga dari pada kelompok sulfonylurea.Selain itu, risiko kematian bahkan lebih besar paparan insulin terkait kanker (90% peningkatan relatif) dibandingkan paparan sulfonylurea (30% peningkatan relatif).Dalam sebuah laporan baru-baru ini (2009) oleh Libby et al, pengobatan metformin dikaitkan dengan penurunan risiko kanker. Dalam studi mereka, sekitar 4000 pasien diabetes yang diobati dengan metformin dan 4000 pasien yang diobati dengan terapi lain (pembanding) dianalisis. Kanker didiagnosis pada 7,3% dari pengguna metformin dibandingkan dengan 11,6% dari pembanding. Rata-rata waktu untuk diagnosis kanker adalah 3,5 tahun untuk pengguna metformin dibandingkan dengan 2,6 tahun untuk pembanding. Selain itu, pengguna metformin berada pada risiko yang lebih rendah untuk kematian secara keseluruhan dan kematian terkait kanker dibandingkan pembanding. Secara khusus, 3,0% dari pengguna metformin meninggal karena kanker dibandingkan dengan 6,1% dari pembanding. Hal itu sebelumnya menyarankan bahwa sulfonilurea (dan insulin) meningkatkan tingkat sirkulasi insulin dan hiperinsulinemia yang dapat meningkatkan karsinogenesis. Masalah tambahan, yang bagaimanapun tidak fokus dalam ulasan ini, laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa terapi dengan analog insulin dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk kanker.Sekitar 20% dari wanita usia reproduksi memiliki ovarium polikistik pada USG scan, sementara hingga 10% memiliki gejala yang konsisten dengan diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS). Karena resistensi insulin dan hiperinsulinemia akibat faktor etiologi yang penting untuk pengembangan PCOS, metformin telah direkomendasikan sebagai pengobatan pilihan pertama dalam pengelolaan gangguan reproduksi yang disebabkan oleh PCOS. Obesitas, hiperandrogenisme, infertilitas, hiperinsulinemia dan peningkatan kadar faktor pertumbuhan, yang sering terjadi di PCOS, juga faktor diketahui terkait dengan pengembangan kanker payudara. Namun, penelitian yang meneliti hubungan antara PCOS dan kanker payudara tidak selalu mengidentifikasi peningkatan risiko secara signifikan Pada bagian pertama dari studi ini, risiko relatif 1,5 dihitung untuk kanker payudara pada kelompok wanita dengan anovulasi kronis, namun ini tidak signifikan secara statistik. Dalam suatu studi prospektif, besar dalam kelompok lebih dari 30.000 perempuan, penyakit payudara jinak dilaporkan 1,8 kali lebih sering pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan kontrol, meskipun ada peningkatan kemungkinan untuk pengembangan kanker payudara ditemukan. Baru-baru ini, melalui serangkaian 786 wanita dengan PCOS di Inggris, angka kematian standar dihitung (SMR) telah menunjukkan peningkatan SMR untuk kanker payudara pada pasien PCOS dibandingkan dengan kontrol, dengan kanker payudara pada kenyataannya sebagai penyebab utama kematian dalam kelompok ini.Sementara hubungan antara PCOS dan karsinoma payudara belum dapat dikonfirmasi, peningkatan risiko karsinoma endometrium pada wanita dengan PCOS hampir pasti. Selain itu, meskipun telah berspekulasi bahwa wanita dengan PCOS mungkin berisiko lebih tinggi untuk terjadinya karsinoma ovarium, hasil studi yang dilakukan sampai saat ini bertentangan, sebagian besar dari mereka memiliki desain studi palsu.Mengingat bahwa peran metformin dalam pencegahan DM tipe 2 serta dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik baru-baru ini ditetapkan, hal itu akan menarik khusus untuk menentukan apakah terapi metformin diterapkan pada pasien PCOS berhubungan dengan penurunan risiko kanker pada perempuan dibandingkan dengan bentuk lain dari terapi (PPR kontrasepsi oral, antiandrogen).

Metformin pada kanker: mekanisme yang mungkin terlibatSeperti yang disebutkan sebelumnya, metformin direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk DM tipe 2 dan akibatnya yang paling sering digunakan obat dalam pengobatan penyakit ini. Meskipun mekanisme utama aksi metformin adalah pengurangan produksi glukosa hepatik, perbaikan dalam fungsi perifer, aksi insulin dan sel-, penurunan lipolisis dalam adiposit dan penyerapan glukosa usus juga telah ditunjukkan. Dasar molekuler yang mendasari efek klinis ini telah dievaluasi dalam in vivo dan in vitro dan telah menunjukkan bahwa metformin (dalam konsentrasi yang relevan secara klinis) disebabkan penekanan rantai pernapasan mitokondria, peningkatan aktivitas kinase tirosin reseptor insulin, stimulasi translokasi GLUT 4 transporter membran plasma dan aktivasi AMPK. Laporan terbaru menunjukkan bahwa metformin bisa menjadi agen potensial untuk pencegahan dan pengobatan penyakit neoplastik dan sistem AMPK diusulkan sebagai titik target utama untuk tindakan metformin. AMPK adalah sensor energi intraseluler yang diaktifkan dengan meningkatkan AMP dan bertindak dengan beralih pada jalur katabolik ATP menghasilkan sementara menon-aktifkan proses yang membutuhkan ATP. Hal ini dalam bentuk tidak aktif kecuali terfosforilasi oleh kinase hulu di treonin residu (Thr-172), sebagai tanggapan terhadap tekanan seluler yang menguras tingkat energi sel serta meningkatkan AMP/rasio ATP (kekurangan glukosa, hipoksia, stres hiperosmotik, iskemia jaringan, otot kontraksi/olahraga). Kemampuan AMPK untuk langsung merasakan energi sel menjadikan hal itu mampu memastikan bahwa pembelahan sel, merupakan proses yang sangat memakan energi, hasil hanya jika sel-sel memiliki sumber daya yang cukup metabolisme untuk mendukung proses ini. Aktivasi AMPK mengembalikan tingkat energi selular oleh stimulasi proses katabolik seperti penyerapan glukosa dan/atau glikolisis dan oksidasi asam lemak. Kegiatan anti neoplastik metformin melalui sistem AMPK diprakarsai oleh aktivasi AMPK dalam kondisi stres metabolik normal, yaitu olahraga atau kontraksi otot rangka. Olahraga memicu penyerapan glukosa-AMPK terkait dengan otot rangka secara insulin independen, memfosforilasi dan menghambat glikogen sintase dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Uji klinis acak telah mengungkapkan penurunan kejadian kekambuhan usus besar dan kanker payudara pada pasien yang melakukan olahraga jangka panjang. Karena olahraga jangka panjang tampaknya meningkatkan kadar AMPK, mungkin hipotesis bahwa bisa berkurangnya kekambuhan kanker tersebut untuk beberapa derajat, dimediasi oleh aksi AMPK dalam menghambat pertumbuhan sel.Tumor supresor gen-LKB-1 adalah salah satu faktor penting untuk aktivasi AMPK melalui olahraga dan pemberian metformin. LKB-1 adalah kinase hulu jalur AMPK dan bertanggung jawab untuk fosforilasi dari Thr-172 dan aktivasi AMPK. AMPK tidak dapat diaktifkan dengan metformin analog di sel mamalia yang tidak memiliki ekspresi LKB-1. Pada tikus kekurangan ekspresi LKB-1, mengurangi aktivitas AMPK di hati diamati serta kurangnya penurunan glukosa darah dengan metformin. Dalam sindrom Peutz-Jeghers (PJS), ditandai dengan beberapa polip pencernaan dan meningkatkan risiko keganasan epitel, termasuk kanker payudara, yang LKB-1 gen bermutasi. Mutasi menyebabkan aktivasi jalur sinyal Wnt, menunjukkan peran sinyal Wnt dalam patogenesis neoplasma gastrointestinal di PJS. Kaskade sinyal Wnt/-catenin merupakan jalur transduksi sinyal penting dalam kanker pada manusia; overaktivasi dari jalur ini ditunjukkan dalam beberapa bentuk tumor (glioma, payudara dan kanker usus besar). Aktivasi sistem AMPK oleh metformin menghambat pertumbuhan sel tumor melalui tiga jalur yang berbeda dengan cara-jaringan tergantung; penghambatan MTOR (mTOR) dan sintesis asam lemak (FAS), serta stimulasi sumbu p53/p21 (Gambar 1).

mTOR adalah serin-treonin kinase protein yang dimiliki oleh phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-kinase terkait (PIKK) keluarga. Hal ini terintegrasi dalam dua kompleks multiprotein, TORC1 dan TORC2, dan diatur oleh sinyal ekstraseluler (insulin dan faktor pertumbuhan insulin-like) dan intraseluler (nutrisi, asam amino, glukosa), yang penting untuk pertumbuhan sel. Faktor pertumbuhan dan nutrisi meningkatkan fungsi mTORC1, diikuti oleh peningkatan fosforilasi ribosom S6 kinase (S6K), regulator terjemahan protein, sedangkan peran kunci dari mTORC2 adalah fosforilasi dari Akt/PKB. mTORC1 terdiri dari mTOR, raptor (protein terkait peraturan mTOR) dan mLST8, sementara mTORC2 terdiri dari mTOR, Rictor (rapamycin pendamping sensitif dari mTOR), Sin-1 dan mLST8. mTORC1 diatur oleh nutrisi dan PI3K/Akt sinyal melalui fosforilasi protein TSC2. Selain sinyal faktor pertumbuhan, kompleks TSC1-TSC2 mengatur aktivitas mTOR. Fosforilasi TSC2 oleh PI3K/Akt menyebabkan penghambatan TSC2 dan aktivasi mTORC1 berikutnya. Dengan tidak adanya pertumbuhan mempromosikan rangsangan, TSC2 mengikat TSC1 untuk membentuk kompleks penekan tumor, yang diberikannya aktivitas pertumbuhan penghambatan melalui penekanan mTOR.mTOR diatur dalam banyak sel-sel kanker sebagai akibat dari perubahan genetik atau aktivasi menyimpang dari komponen PI3K /Akt, yang menyebabkan disregulasi proliferasi sel, pertumbuhan, diferensiasi dan kelangsungan hidup. Aktivasi menyimpang dari jalur ini dalam sel kanker payudara adalah melalui stimulasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor estrogen (ER), insulin dan reseptor IGF1 menyebabkan proliferasi sel dan perkembangan kanker. Implikasi klinis aktivasi mTOR berasal dari pengamatan bahwa kanker payudara invasif overexpressive di mTOR memiliki risiko tiga kali lebih besar dari kekambuhan dan bebas penyakit pendek bertahan hidup. Penelitian eksperimental dengan metformin pada sel-sel epitel menunjukkan bahwa metformin, melalui aktivasi jalur AMPK, mengurangi proliferasi sel sebagai konsekuensi dari pengurangan aktivasi mTOR, inaktivasi S6K dan pengurangan umum terjemahan mRNA dan sintesis protein. Aktivasi AMPK menekan aktivasi mTOR disebabkan oleh faktor-faktor pertumbuhan dan asam amino secara langsung atau tidak langsung melalui TSC2.Rapamycin dan analog yang menunjukkan aktivitas antineoplastik dan sekarang digunakan secara klinis dalam pengobatan karsinoma sel ginjal. Efek antiproliferatif dari rapamycin merupakan konsekuensi dari penghambatan mTOR, tetapi terbatas dalam besarnya karena hambatan simultan tergantung mTOR umpan balik, yang menyebabkan peningkatan sinyal melalui IRS-1 yang mengakibatkan peningkatan aktivasi AKT. Peningkatan aktivasi AKT merangsang jalur kelangsungan hidup sel dan menghambat apoptosis. Metformin juga menghambat aktivasi mTOR, tetapi pada saat yang sama phosphorylates yang Ser 789 situs penghambatan IRS-1 melalui aktivasi AMPK dan dengan demikian mengurangi aktivasi AKT. Temuan ini menunjukkan efek antineoplastik lebih kuat (antiproliferatif + induksi apoptosis) metformin dibandingkan dengan rapamycin. Sebuah model kedua menunjukkan efek anti-kanker yang mungkin metformin melalui jalur AMPK adalah penghambatan sintesis asam lemak. Sintesis asam lemak meningkat pada banyak sel-sel kanker, khususnya kanker payudara, sebagai akibat dari ekspresi tinggi asam lemak sintase (FAS), kunci enzim untuk sintesis asam lemak. Tingginya kadar FAS berhubungan dengan fenotipe ganas payudara dan kanker ovarium, sedangkan penghambatan FAS menekan proliferasi kanker dan menginduksi kematian sel melalui apoptosis. Aktivasi AMPK melalui metformin menyebabkan penekanan FAS ekspresi gen dan inaktivasi asetil-CoA karboksilase (ACC). Hal ini menyebabkan penurunan lipogenesis dan sintesis produk ACC malonil-CoA menghasilkan peningkatan oksidasi asam lemak. Hal ini mengurangi ekspresi FAS dan ACC menghasilkan penekanan proliferasi sel kanker prostat. Akhirnya, disarankan bahwa aktivasi AMPK mempromosikan kelangsungan hidup bioenergetically menekankan sel stroma, sebagian melalui aktivasi p53. p53 merupakan penekan tumor yang sering bermutasi pada kanker. Menanggapi stres genotoksik, p53 menginduksi respon transkripsi yang dapat mengakibatkan penangkapan siklus sel atau apoptosis. Pada saat yang sama, p53 menunjukkan peran prosurvival dalam sel metabolik terganggu oleh kekurangan glukosa. Aktivasi tergantung AMPK p53 memungkinkan sel untuk menangkap proliferasi mereka sampai glukosa dipulihkan oleh pengalihan metabolisme untuk meningkatkan -oksidasi asam lemak dan penyerapan glukosa ekstraseluler. Selain itu, p53, yang memainkan peran penting dalam autophagy, proses yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup selama kurang nutrisi ekstraseluler, juga dapat diaktifkan dengan metformin melalui jalur AMPK.Mekanisme Terlibat Dalam Tumor KhususGliomaGlioma adalah tumor neuroectodermal sangat agresif dan merupakan keganasan primer yang paling umum dalam sistem saraf pusat manusia. Mereka dapat disembuhkan dalam banyak kasus dan ketahanannya terhadap apoptosis diduga berkontribusi terhadap perlawanan kemoterapi dan radiasi. Sel motilitas rupanya memberikan kontribusi untuk fenotipe invasif glioma ganas, sedangkan gangguan dengan hasil motilitas sel dalam peningkatan kerentanan glioma apoptosis. Baru-baru ini menunjukkan bahwa metformin dapat menghambat migrasi vitro sel glioma ganas. Secara bersamaan, itu menunjukkan bahwa sel-sel glioma mengekspresikan AMPK1 dan AMPK2 dan berkurangnya aktivasi farmakologi pertumbuhan sel glioma AMPK. Kami telah menunjukkan bahwa metformin memberikan sebuah aksi antikanker tergantung kepadatan sel ganda terwujud baik sebagai penangkapan siklus sel atau kematian apoptosis tergantung caspase di low-density atau kepadatan tinggi sel glioma. Dalam sel glioma low-density, metformin menghambat peningkatan jumlah sel glioma dengan cara yang tergantung dosis dan konsentrasi tertinggi obat (8mm) benar-benar diblokir proliferasi sel glioma. Proporsi sel dalam G0/G1 fase siklus sel meningkat secara signifikan dalam budaya glioma metformin diobati, ini menunjukkan bahwa antiglioma tersebut efek metformin terutama konsekuensi dari penangkapan siklus sel. Efek antiproliferatif ini adalah reversibel: setelah penarikan obat, kapasitas sel glioma kembali proliferasi. Secara bersamaan, dalam sel glioma konfluen setelah 48 jam inkubasi dengan metformin, jumlah awal sel glioma berkurang menjadi