roberto leone u.o. di farmacologia medica, università di verona centro di riferimento regionale sul...

Roberto LeoneU.O. di Farmacologia Medica, Università di Verona

Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco del Veneto:

Unità di Farmacovigilanza

WHO Reference Centre for Education and Communication in International Drug Monitoring

Farmacovigilanza ed errore terapeuticoFarmacovigilanza ed errore terapeutico

Napoli - 27 Gennaio 2007Napoli - 27 Gennaio 2007

La Farmacovigilanza come strumento di ricerca

La Farmacovigilanza come strumento di ricerca

Efficaciaclinica

Reazioniavverse

Ricerca per una migliore definizione del rapporto benefici/rischi

Numero illimitato di pazienti

Durata variabile

Pazienti non selezionati

Patologie multiple

Politerapia

Pratica medica quotidiana

MONDO REALE

Numero limitato di pazienti

Durata limitata e stabilita

Pazienti selezionati

Poco orientate sulle ADR

Sperimentazioni clinichepremarketing

Luci ed ombre: perché?

MONDO IRREALE

Cosa cerchiamo?

Reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi

Aumento della frequenza di ADR note e gravi

Segnale

VERIFICA

INFORMAZIONEDECISIONI

IPOTESI

?

SEGNALI

Modifica scheda tecnica, suggerimenti per la prescrizione, ritiro del farmaco

La ricerca dei segnali in La ricerca dei segnali in farmacovigilanzafarmacovigilanza

Analisi qualitativa

Valutazione caso per caso

Analisi quantitativa

Individuazione automatizzata dei segnali

Parola chiave

“disproporzionalità”o

maggiore di quanto aspettato

La ricerca automatizzata del segnale in un database

a

FarmacoAE DataBase

bc

d

ADR Sospetta Altre ADR

Farmaco sospetto a bAltri farmaci c d

Proportional Reporting Ratio (PRR)

a/(a+b)

c/(c+d)

PRR =

e dcbaPRR

CI

111196.1)ln(

%95

Uso del proportational reporting rate (PRR)per la generazione del segnale di allarme

Waller PC, Lee EH. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999; 8: 535-552

Rifabutina Tutti gli altri farmaci

Uveite 41 754

Tutte le altre ADRs 14 591.958

Proporzione di segnalazione di uveiti da rifabutina 41/55=

0,75

Proporzione per tutti gli altri farmaci 754/592.712 =

0,0013

PRR 0.75/0.0013 = 577

Aspetti qualitativi e quantitativi nella ricerca del

segnale Disproporzionalità (PRR, ROR, analisi Bayesiana)

Documentazione della segnalazione (dechallenge, rechallenge, dati clinici, ecc.)

Presenza di una reazione grave (WHO critical term list)

Associazione farmaco-reazione sconosciuta

Rilevanza clinica della segnalazione

Numero assoluto delle segnalazioni

Possibili bias nella ricerca dei segnali

• Sottosegnalazione, effetto Weber, bias di notorietà

• Qualità delle segnalazioni

• Terminologia utilizzata

• Procedure di codifica

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Nu

mero

di re

port

Gennaio2000

Dicembre2003Agosto 2001

Numero di segnalazioni da statine in Veneto nel periodo Gennaio 2000- Dicembre 2003

Andamento delle segnalazioni di tosse da Andamento delle segnalazioni di tosse da ACE-inibitori in Veneto-TN e LombardiaACE-inibitori in Veneto-TN e Lombardia

0

50

100

150

200

250

300

350

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

N. s

eg

nala

zion

i

Nota CUF n. 73 Ritiro nota 73

L’analisi dei segnali del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)

www.gruppogif.org

Database GIF

Segnalazioni di ADR dal: 1988 Veneto 1993 Lombardia 1993 Provincia Autonoma di Trento 2000 Emilia-Romagna 1996 Sicilia 2003 Friuli Venezia Giulia 2005 Campania 2006 Toscana

Database GIF

Oltre 4000 segnalazioni l’anno

Circa 35% gravi, 25-30% da vaccini

Circa 42000 segnalazioni presenti nel database

Ricerca dei segnali condotta due volte l’anno

Risultati disponibili sul sito web del GIF (www.gruppogif.org) e sul bollettino FOCUS

http://www.gruppogif.org/

Segnalazioni del 2005 in Italia (dato AIFA)

GIF74%

Resto d'Italia26%

GIF59%

Resto d'Italia41%

Segnalazioni Abitanti

Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF

Spontaneous reporting of adverse drug reactions in an Italian Region: six years of analysis and observations. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1995

Attitudinal survey of adverse drug reaction reporting by health care professionals across the European Union. European Journal of Clinical Pharmacology 1997

Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting. British Journal of Clinical Pharmacology 1997

Potential interaction between warfarin and ocular chloramphenicol. The Annals of Pharmacotherapy 1999

Nimesulide and renal impairment. European Journal of Clinical Pharmacology 1999

Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions. British Journal of Clinical Pharmacology 1999 (con Dr. L. Naldi)

Spontaneous reports of ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura from two Italian regions. Archives of Internal Medicine 1999

Pubblicazioni scientifiche legate all’attività del GIF

Spontaneus reporting of drug-related hepatic reactions from two italian regions (Lombardy and Veneto). Digestive Liver Diseases 2000

Adverse drug reactions related the use of NSAIDs with a focus on nimesulide. Results of spontaneous reporting from a northern Italian area. Drug Safety 2001

Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials. An analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions. Drug Safety 2003

Drug-induced anaphylaxis: case/non-case study based on an Italian pharmacovigilance database. Drug Safety 2005

Fluvastatin and hepatic reactions. A signal from spontaneous reporting in Italy. Drug Safety 2006

Hepatic adverse drug reactions: a case/non-case study in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology 2007.

Use and safety profile of antiepileptic drugs in Italy. European Journal of Clinical Pharmacology 2007

Un esempio di percorso: fluvastatina e reazioni epatiche

Pazienti con reazioni epatiche

Pazienti con altre ADR

Fluvastatina (a) 69 (b) 125

Altri farmaci (c) 1242 (d) 30170

Proportional Reporting Ratio = a/(a+b) c/(c+d)

69/194 PRR =

1242/31412= 8,99

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

atorvastatina

fluvastatina

pravastatina

rosuvastatina

simvastatina

Confronto tra i PRR ( IC 95%) di reazioni epatiche associate alle diverse

statine

Principali reazioni epatiche da statine nel database del GIF

Atorv Fluva Prava Rosu Simva

Bilirubinemia: alte. 1 - 1 - -

Danno epatocell 1 1 - - -

↑ Enzimi epatici 25 32 8 3 31

Epatite 4 26 2 4 10

Epatite colestatica 2 5 2 - 4

Epatomegalia 1 1 - - -

Funzione epatica alterata

1 4 2 - 1

↑ Gamma –GT 4 4 2 - 4

Ittero - 1 - - 1

Fluvastatina e reazioni epatiche La scheda tecnica

La scheda tecnica fluvastatina:reazioni gravi a carico del fegato molto rare, con un’incidenza <0,01%;aumento transaminasi, oltre 3 volte i limiti superiori della norma, nell’1-2% dei pazienti.

Tutto ciò non si discosta molto da quanto riportato nelle schede tecniche delle altre statine.

Fluvastatina e reazioni epatiche La letteratura (continua)

Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5):548-91

Un trattamento con statine, a dosi basse o moderate non è associato ad un aumento significativo della quota di pazienti in cui si manifestano anormalità nei test di funzionalità epatica. La fluvastatina, invece, è associata ad un aumento significativo di tale quota (p=0,04) rispetto al placebo.

Perché solo la fluvastatina?

Probabilmente perché è l’unica ad essere metabolizzata dall’isoforma CYP2C9 del citocromo P450. Recenti dati suggeriscono che i polimorfismi di questa isoforma potrebbero influenzare la farmacocinetica della fluvastatina nei volontari sani.

VERIFICA

INFORMAZIONEDECISIONI

IPOTESI

?

SEGNALE Fluvastatina e reazioni epatiche!

Fluvastatina ha un rischio di epatotossicità superiore a quello delle altre statine?

Studi comparativi ad hoc, rivalutazione del profilo complessivo rischio/beneficio

Segnalazione spontanea e farmacoepidemiologia

Evidenza statisticaInformazioni

cliniche e farmacologiche

Ricerca del segnale

epidemiologiacase reports

Consolidamento del segnale

Verifica del segnale

Centro di Riferimento Regionale sul Farmaco – Unità di Farmacovigilanza

Metodiche di Farmacoepidemiologia

Approccio analitico

oStudi clinici randomizzati

oStudi di coorte

oStudi caso-controllo

Ulteriori metodologie

oPrescription Event Monitoring

oRecord-Linkage

oMetanalisi

Quale metodica utilizzare Quale metodica utilizzare per la verifica del segnale?per la verifica del segnale?

Gerarchia Gerarchia dell’evidenzadell’evidenza

Segnalazione spontanea di ADRsSegnalazione spontanea di ADRs

Studi epidemiologici osservazionaliStudi epidemiologici osservazionali

Studi clinici randomizzati Studi clinici randomizzati

Meta-analisiMeta-analisi

++

--

La ‘prova statistica’ epidemiologica è sempre necessaria?

•Punti su cui meditare:

– Costo

– Tempo necessario

– Tipo di studio

– Serve un dato di incidenza preciso?

– La necessità di studi particolari aggiuntivi dipende dal tipo di problema

Tutti i segnali hanno bisogno di una conferma?

Segnalazioni di rabdomiolisi da statine nella banca-dati dell’OMS negli ultimi 3 anni

(Uppsala Monitoring Centre)

0

50

100

150

200

250

300

350

Atorva- Ceriva- Fluva- Lova- Prava- Simva-

1998 1999 2000

N. reports

*Nel 57% dei casi la cerivastatina era associata al gemfibrozil

*

Brodimoprim: adverse drug reactions from spontaneous reporting

(Br J Clin Pharmacol 1997; 44:411-12)

0

10

20

30

40

50

60

70

Azitromicina Amoxicillina Cotrimissaz. Rufloxacina Brodimoprim

N. d

i AD

R /1

00.0

00 p

ezzi

ven

dut

i

Tasso di segnalazione ADR in relazione alle vendite (anni 93-95)

LO STUDIO CASO - CONTROLLO

FREQUENZA DI ESPOSIZIONE AL FARMACO

2003

2002

2001

2000

Gruppo ACASI

Gruppo BCONTROLLI

Dal segnale alla relazione causaleDal segnale alla relazione causaleIl caso della fenilpropanolamina (PPA) - 1Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 1

I dati della segnalazione spontanea USA dal 1977 al 1990 (donne 10-59 anni):

Stroke Altri eventi

PPA-come anoressizzante 20 (41%) 29 (59%)

PPA-per il raffreddore 4 (6%) 66 (94%)

Tutti gli altri farmaci 78 (0.5%) 14.168 (99.5%)

N. eventi segnalati (%)

PRR =24/(119)

78/(14.246)= 36.8

Dal segnale alla relazione causaleDal segnale alla relazione causaleIl caso della fenilpropanolamina (PPA) - 2Il caso della fenilpropanolamina (PPA) - 2

Studio caso-controllo (5 anni)

Dimostra un significativo aumento del rischio di stroke emorragico in particolare nelle donne,

nei primi utilizzatori, a dosi >75 mg, come anoressizzante

Nel novembre 2000 la FDA raccomanda di ritirare dal commercio

i preparati contenenti fenilpropanolamina

G. Traversa, 13-14 maggio 2005

Esempio di segnalazione spontaneaEsempio di segnalazione spontanea

Bambina di 12 mesi, che viene ricoverata tramite

pronto soccorso per sintomi extrapiramidali

Farmaci assunti (prima dell’arrivo in PS):

metoclopramide; ceftibutene; algedrato+magnesio

Indicazioni: epigastralgia; faringite

Durata uso farmaci: 1 g (metoclopramide;

1.1mg/kg/die); 6 gg (cefti.); 2 gg (alg+magnesio)

Esito: nessuna sequela

G. Traversa, 13-14 maggio 2005

DomandaDomanda

L’uso di metoclopramide aumenta il rischio di L’uso di metoclopramide aumenta il rischio di ricoveri per sintomi extrapiramidali nei bambini? ricoveri per sintomi extrapiramidali nei bambini?

Rischio di insorgenza di sintomi extrapiramidali fra Rischio di insorgenza di sintomi extrapiramidali fra gli assuntori di metoclopramidegli assuntori di metoclopramide

(F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press)(F. Menniti-Ippolito et al., Ital J Pediatr 2004, in press)

Uso metoclopramide

Sì NoOdds Ratio

(IC 95%)

Casi (n=407)

S. extrapiramidali 9 4390 (61-

2807)

Controlli (n=523) 3 520 1

Rischio di sviluppare sintomi Rischio di sviluppare sintomi extrapiramidali o altri problemi extrapiramidali o altri problemi neurologici tra gli utilizzatori di neurologici tra gli utilizzatori di

metoclopramidemetoclopramide

Altre cond. neurol.

2 392 0,9 (0.1-7.8)

LO STUDIO DI COORTEINCIDENZA DELLA PATOLOGIA

2002

2001

2000

1999

Gruppo A trattatocon il farmaco

Gruppo Bcontrollo

Farmaci ritirati dal commercio in Spagna in seguito a conferma, con studi di coorte,

di una segnalazione spontaneaAnno delritiro

Farmaco Reazione avversa Tipo direazione

1992 Glafenina Reazioni di ipersensibilità B1994-95 Droxicam Tossicità epatica B1997 Fenfluramina/

DexfenfluraminaIpertensione polmonare edanno alle valvolecardiache*

A

* = identificati anche da trial clinici

Amaiz et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, 2001

School-based hepatitis B vaccination School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple programme and adolescent multiple

sclerosissclerosis(Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000)

Incidenza di sclerosi multipla, prima e dopo l’inizio del programma di vaccinazione negli adolescenti

Coorte di vaccinati: 289.651 adolescenti seguiti in media per 3,3 anni (periodo ott. 92 – set. 98)

Popolazione di confronto: 288.657 adolescenti seguiti in media per 3,9 anni (periodo gen. 86 – set. 92)

School-based hepatitis B vaccination School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosisprogramme and adolescent multiple sclerosis

(Sadovnick & Scheifele, Lancet, 2000)

Incidenza non vaccinati =

Incidenza vaccinati = 9 / 288.657 =

3,1/100.000

5 / 289.651 = 1,7/100.000

Post

Vaccinazione

Pre

Vaccinazione

Adolescenti con SM 5 9

Totale adolescenti 289.651 288.657

MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA MORTALITÀ DA FARMACI: I DATI DELLA SEGNALAZIONE ITALIANA (Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006)(Studio su database AIFA gennaio 2001- luglio 2006)

In 149 casi la ADRcausa la morte

35.184 schede ADR

584 con esito fatale

166 escluse 418 incluse

In 269 casi la ADRcontribuisce alla morte

Valutazione

Valutazione

RNFV

In 149 casi la ADRcausa la morte

35.184 schede ADR

584 con esito fatale

166 escluse 418 incluse

In 269 casi la ADRcontribuisce alla morte

Valutazione

Valutazione

RNFV


0

0,5

1

1,5

2001 2002 2003 2004 2005 2006

%

0

0,5

1

1,5

2001 2002 2003 2004 2005 2006

%

Percentuale annuale di casi fataliPercentuale annuale di casi fatali


2 (0,7%)8 (5,4%)10 (2,4%)ALLOPURI NOLO

8 (3,0%)3 (2,0%)11 (2,6%)WARFARIN

12 (4,5%)012 (2,9%)SI MVASTATINA

9 (3,3%)3 (2,0%)12 (2,9%)AMI ODARONE

11 (4,1%)4 (2,7%)15 (3,6%)NI MESULIDE

14 (5,2%)6 (4,0%)20 (4,8%)TI CLOPIDINA

6 (2,2%)15 (10,1%)21 (5,0%)CEFTRIAXONE

N. segn. di ADR che hanno

contribuito alla morte


causato la morte

N. segn. con ADR fatali

Farmaco

2 (0,7%)8 (5,4%)10 (2,4%)ALLOPURI NOLO

8 (3,0%)3 (2,0%)11 (2,6%)WARFARIN

12 (4,5%)012 (2,9%)SI MVASTATINA

9 (3,3%)3 (2,0%)12 (2,9%)AMI ODARONE

11 (4,1%)4 (2,7%)15 (3,6%)NI MESULIDE

14 (5,2%)6 (4,0%)20 (4,8%)TI CLOPIDINA

6 (2,2%)15 (10,1%)21 (5,0%)CEFTRIAXONE


contribuito alla morte


causato la morte

N. segn. con ADR fatali

Farmaco

Farmaci con almeno 10 segnalazioni di ADR con esito fataleFarmaci con almeno 10 segnalazioni di ADR con esito fatale


Principali tipi di ADR per i farmaci con almeno 10 segnalazioni fatali Principali tipi di ADR per i farmaci con almeno 10 segnalazioni fatali

CutaneeSindrome di Lyell (5), dermatite esfoliativa (2), sindrome di Stevens-J ohnson (1),

epatite colestatica (1)ALLOPURINOLO

Disordini della coagulazioneEmorragie cerebrali (4), alterazioni coagulazione (2), epatite (1)WARFARIN

MuscolariMiopatia/rabdomiolisi (10)SIMVASTATINA

PolmonariFibrosi polmonare (6), shock anafilattico (2)AMIODARONE

Epatiche, gastrointestinali e renali

Epatite (8), emorragia gastrointestinale (5), insufficienza renale (3)NIMESULIDE

Ematologiche, epatichePorpora trombotica trombocitopenica (5), trombocitopenia (5), agranulocitosi (4), leucopenia (4), aplasia midollare (2), anemia (2), ittero col. (3), insuff. renale (2)

TICLOPIDINA

Anafilassi, reazioni cutaneeShock anafilattico (13), sindrome di Lyell (4), epatiti (2), necrosi cutanea (1),

colite pseudomembranosa (1)CEFTRIAXONE

Problematiche principaliTipi di ADRFarmaco

CutaneeSindrome di Lyell (5), dermatite esfoliativa (2), sindrome di Stevens-J ohnson (1),

epatite colestatica (1)ALLOPURINOLO

Disordini della coagulazioneEmorragie cerebrali (4), alterazioni coagulazione (2), epatite (1)WARFARIN

MuscolariMiopatia/rabdomiolisi (10)SIMVASTATINA

PolmonariFibrosi polmonare (6), shock anafilattico (2)AMIODARONE

Epatiche, gastrointestinali e renali

Epatite (8), emorragia gastrointestinale (5), insufficienza renale (3)NIMESULIDE

Ematologiche, epatichePorpora trombotica trombocitopenica (5), trombocitopenia (5), agranulocitosi (4), leucopenia (4), aplasia midollare (2), anemia (2), ittero col. (3), insuff. renale (2)

TICLOPIDINA

Anafilassi, reazioni cutaneeShock anafilattico (13), sindrome di Lyell (4), epatiti (2), necrosi cutanea (1),

colite pseudomembranosa (1)CEFTRIAXONE

Problematiche principaliTipi di ADRFarmaco

Dalla FarmacovigilanzaDalla Farmacovigilanzaalla Farmacogeneticaalla Farmacogenetica

La risposta ad un farmaco presenta una variabilità interindividuale

Efficacia Tossicità e

Reazioni avverse

La predisposizione genetica costituisce un La predisposizione genetica costituisce un fattore fattore

di rischio per le reazioni avversedi rischio per le reazioni avverse

FarmacogeneticaFarmacogenetica

Evans et al., NEJM 2003; 348 (6):

538-549

Effetto dei polimorfismi:

-Farmacocinetica

Metabolismo

-Farmacodinamica

Efficacia/Tossicità

Obiettivo generale della farmacogeneticaMcLeod and Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 2001: 41,101-121

Terapia personalizzata

• Il 59% dei 27 farmaci che sono più frequentemente riportati come causa di ADR sono metabolizzati da almeno 1 enzima con una variante allelica che conferisce un rallentamento del metabolismo

Potential role of Pharmacogenomics in reducing adverse drug Potential role of Pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions. A sistematic review. Phillips KA reactions. A sistematic review. Phillips KA & al. & al.

JAMA 2001; 286; 2270-2279JAMA 2001; 286; 2270-2279

Farmacovigilanza e farmacogeneticaFarmacovigilanza e farmacogenetica

Linking Pharmacovigilance with Pharmacogenetics

• Svezia: convulsioni e mioclono da antidepressivi attraverso la segnalazione spontaneaActa Psychiatr. Scan 1997

• Inghilterra: cardiotossicità da terodilina attraverso la yellow cardBr J Clin Pharmacol 2000

• Germania: Agranulocitosi da clozapina attraverso la segnalazione spontaneaPharmacopsychiatry 2000

• Nuova Zelanda: reazioni psichiatriche e anomalie dalla vista da COX-2 attraverso il programma di monitoraggio intensivo IMPP (sistemi meno invasivi)Drug Safety 2004

Lo studio Eudragene

• Collaborazione multicentrica Europea • Coordinatore: Paul McKeigue, Professore di

Epidemiologia e genetica e del metabolismo, Conway Institute of Biomolecular & Biomedical Research, University of Dublin, Belfield 4, Dublin, Ireland

• Paesi partecipanti:Austria, Belgio, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Spagna, Svezia, Inghilterra.

Caratteristiche di Eudragene

• Metodologia caso-controllo, in cui i casi sono identificati attraverso le segnalazioni di reazioni avverse inviate dai medici ai centri nazionali o regionali di farmacovigilanza, integrate se necessario con accertamenti clinici.

• I controlli saranno scelti tra la popolazione generale di ogni paese partecipante. Dove esistenti saranno utilizzate raccolte di campioni di DNA di popolazione.

Le ADR in studio

Miopatia/rabdomiolisi (statine, fibrati)

Agranulocitosi (tutti i farmaci)

Rottura dei tendini (fluorochinoloni)

Danno epatico (tutti I farmaci)

Reazioni psichiatriche da meflochina

Sindrome del Q-T lungo /Torsade de Pointes (numerose classi di farmaci)

Perché sono state scelte queste ADR?

• Sono reazioni gravi, rilevanti dal punto di vista sanitario e economico

• La relazione di causalità con il farmaco è spesso alta

• Ci sono preliminari evidenze di una possibile associazione con polimorfismi genetici

Studio Eudragene in Italia:selezione casi e raccolta DNA

Miopatia/rabdom.

Agranul. EpatopatieRotture tendine

Reazioni psichiatr.

QT lungo

Casi selezionati

75 61 31 10 18 6

Casi inclusi

34 23 15 8 10 2

Considerazione finale

La ricerca in farmacovigilanza è possibile soltanto se i medici inviano segnalazioni di sospette reazioni avverse da farmaci.Quindi i medici devono essere consapevoli che il loro contributo è fondamentale per la acquisizione delle nuove conoscenze sul profilo di tollerabilità dei farmaci.

Grazie per la Vostra attenzione!

roberto leone u.o. di farmacologia medica, università di verona centro di riferimento regionale sul...

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