iuss 2008 - dr. a. orlandi lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato

IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi

Lo sviluppo di un farmaco:dal laboratorio al mercato


Fasi dello sviluppo di un farmaco

Drug discovery

•Targets & receptors•Small molecules drugs

•Large molecules

Drug development

•Farmacodinamica•Farmacocinetica

•Tossicologia•Sviluppo chimico

•Sviluppo farmaceutico•Sviluppo analitico

cGLP compliance

Clinical TrialsStudi clinici

cGCP compliance

Produzione

cGMP compliance

Immissione incommercio

Requisiti regolatori


Good Manufacturing Practice

Secondo le GMP la qualità non può essere valutata in un prodotto solo alla fine del processo ma va disegnata ed implementata in tutti gli aspetti della sua produzione (impianti, strumenti, metodi e controlli). L’ osservanza delle GMP garantisce che il prodotto sia puro, di qualità riproducibile, sicuro ed efficace.


GMP

Introdotte in US nel 1963 dopo una serie di gravi avvenimenti: 1902, bambini muoiono a causa della

somministrazione di antitossina della difterite contaminata

1937, 107 persone muoiono per un errore nella formulazione della sulfanilide

1960s, numerosi bambini nascono malformi a causa del talidomide


Good Manufacturing Practice - US

‘ A federal regulation setting minimum quality requirements that drug, biologics and device manufacturing must meet. It describes in general terms known and accepted quality assurance principles for producing these products. Its components are scientific understanding, documentation, analysis and measurements and personnel matters. Its intended result is total quality assurance and product control’.

21 CFR part 210 – Manufacturing, processing, packaging, holding of drugs

21 CFR part 211 – Finished Pharmaceuticals21 CFR part 600 – Biological products – general21 CFR part 610 - Biological products Standards


Good Manufacturing Practice - Europe

I principi e le linee guida vennero sanciti nel 1991 (direttiva 91/356/EEC).

Quality management Personnel Premises and equipment Documentation Production Quality Control Contract Manufacture Complaint and product recall Self-inspection


Good Manufacturing PracticeQ7A ICH Q7A è uno dei Common Technical Documents redatti da ICH

Steering Committee. Ad esso hanno contribuito esperti dall’ Australia, India, Cina, rappresentanti dell’ industria farmaceutica.

US, Europa, Giappone hanno già implementato questa linea guida incentrata sulla produzione di principi attivi

Rispetto 21CFR ed EU GMP directive si sono aggiunti requisiti per: internal audit, contract manufacturers, brokers, distributors, repackers, relablers.

Fondamentale la sezione dedicata alla produzione di principi attivi per la sperimentazione clinica in cui vengono elencate le aspettative degli enti regolatori rispetto a quanto richiesto per i farmaci in commercio


ICH Q7A area di applicazione


Good Manufacturing PracticeICH Q7A principi fondamentaliArea di applicazioneProduzione di principi attivi (APIs) per l’ uso nell’ uomo

Quality SystemTutto il personale coinvolto nella produzione è responsabile della qualità del prodotto. La gestione avviene attraverso QA e QCProcessi e strumenti devono essere approvati e operati da personale qualificatoAttività correlate alla qualità devono essere tracciateDeviazioni dei processi o dei risultati devono essere segnalate, investigate e risolte.La qualità del prodotto è verificata se rientra entro limiti preventivamente fissati quando

misurata con metodi definiti in precedenza (specifiche)Internal auditProduct quality review


Quality systems

Si dividono in Quality Assurance (QAU) e Quality Control (QC). QAU stabilisce le procedure e linee guida per garantire la qualità in tutto il ciclo produttivo, l’ unità di QC invece ispeziona e monitora l’ ambiente, i reattivi, gli intermedi ed il prodotto finito

Ogni attività all’ interno di un sistema di qualità dee essere registrata per permetterne la tracciabilità; deviazioni ed anomalie di processo o risultanti da particolari condizioni devono essere riportate, investigate e risolte

Procedure approvate disciplinano le modalità di esecuzione delle attività all’ interno di un sistema di qualità


Quality systems

Internal audit: attività di regolare monitoraggio degli standard di qualità all’ interno del ciclo produttivo per garantire l’ eccellenza. L’ analisi statistica dei dati permette di evidenziare al più presto deviazioni sistematiche o il progressivo abbassamento del livello qualitativo

Product Quality review: meccanismo che controlla il livello di qualità del prodotto e, indirettamente, misura l’ adeguatezza del sistema di qualità


Impianti e strutture

Segregazione degli spazi per limitare la contaminazione Spesso aree dedicate per particolari produzioni

(cleanrooms) che sono distinte in base al numero di particelle per unità di volume e numero di microorganismi

Grado A: per le produzioni sterili (durante produzione non più di 3500 particelle di 0.5um/m3)

Grado B: ambiente immediatamente circostante la produzione sterile (durante produzione non più di 350000 particelle di 0.5um/m3)



Grado C: per le preparazione delle soluzioni per il riempimento (durante produzione non più di 3500000 particelle di 0.5um/m3)

Grado D: per le preparazione dei componenti ed il lavaggio



Per controllare il livello di contaminazione ambientale, il sistema HVAC (Heat Vacuum Air Conditioning) usa filtri HEPA (High Efficiency Particulate Air) per rimuovere il 99.97% delle particelle superiori a 0.3um

Il numero di ricambi d’ aria è controllato e non può essere inferiore a 20 per ora

Le aree sono pressurizzate in modo da impedire l’ ingresso di contaminanti: FDA prevede una differenza di pressione pari a 12.5 Pa

La temepratura e l’ umidità relativa sono controllate per il benessere degli operatori e per impedire il proliferare di microorganismi

Gli impianti devono essere calibrati e manutesi per assicurare il loro corretto funzionamento


Documentazione

Comprende procedure, istruzioni, metodi, batch records, che sono emessi come documenti ufficiali e gestiti in modo controllato.

La documentazione è preparata, rivista ed approvata da personale qualificato, copie approvate sono distribuite al personale interessato e le copie obsolete sono raccolte ed archiviate

I documenti riportano un numero progressivo, secondo una criterio interno, per garantire l’ identificazione univoca

Gli originali sono conservati in luoghi sicuri ad accesso controllato


Documentation control system 1. Documents must be version-controlled, with traceability on all

changes. You have to be able to demonstrate which version you were using on a particular date, and, essentially, ensure that everyone is using the correct version.

2. Review and approval cycles need to be well-managed. This is a hard-copy problem, almost always solved to some extent by using electronic workflow systems. It’s remarkably easy to ‘lose’ a document during an approval cycle, creating delays and increasing the risk of version control problems.

3. Information must be easy to retrieve. There’s no point recording everything you do if the information is not readily available at a later date. For example, one site found that it was reversing changes made a few years previously because there was no easy way of querying earlier change controls.

4. There should be few opportunities for human error. This is a more subtle requirement. You will never eliminate human error entirely, but you can reduce the chance of it happening, and increase the probability that errors are caught at an early stage.

5. Interactions with other systems must be well-managed. Systems rarely operate in isolation and points of interaction are prime points for error and inefficiencies


Documentation control system


Validazione

Validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes


Validazione

Design qualification (DQ) provides documented verification that the design of the facilities, equipment or systems meets the requirements of the user specifications and GMP

Installation Qualification (IQ) provides documented verification that the equipments or systems as installed or modified comply with the approved design and that all manufacturer’s recommendations have been duly considered

Operational Qualification (OQ) provides documented verification that the equipments or systems performs as intended throughout the anticipated operating ranges

Performance Qualifications (PQ) provides documented verification that the equipments or systems when connected together can perform effectively and reproducibly based on the approved process methods and specifications


Change control

Un sistema di qualità robusto comprende procedure che permettono di gestire, rivedere ed approvare cambiamenti nei reattivi, specifiche, metodi analitici, strumenti, impianti, computer software, packaging and labelling

Tutti i cambiamenti devono essere documentati, rivisti ed approvati prima di essere implementati

E’ previsto il monotoraggio a lungo termine dell’ effetto dei cambiamenti

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Documents

qualit slide

prodotto e

commercio slide

applicazione slide

talidomide slide

mercato slide

qualit riproducibile

orlandi gmp introdotte