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RW-4628_COLOCADO NO SITE – SUZANA GONTIJO
ORIGINAL EM PORTUGUÊS_PREPRINT-JULIANA
Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a agentes
antiangiogênicos
Risk profile for antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws
Título curto: Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a agentes
antiangiogênicos
Raquel D’Aquino Garcia Caminha1, Gabriela Moura Chicrala1, Luiz Alberto Valente
Soares Júnior2, Paulo Sérgio da Silva Santos1
1 Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo, Bauru, SP, Brasil.
2 Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São
Paulo, SP, Brasil.
DOI: **********************
Como citar este artigo:
Caminha RD, Chicrala GM, Soares Júnior LA, da Silva Santos PS. Perfil de risco
para osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos. einstein
(São Paulo0. 2019;x(x):eRW4628.
http://dx.doi.org/10.31744/einstein_journal/2019RW4628
Autor correspondente:
Paulo Sérgio da Silva Santos
Rua Dr. Octavio Pinheiro Brisolla, 9-75 – Vila Universitária
CEP: 17012-901 – Bauru, SP, Brasil
Tel.: (14) 3235-8000
E-mail: [email protected]
Data de submissão:
8/6/2018
Data de aceite:
10/2/2019
RESUMO
Traçar o perfil dos pacientes que desenvolveram osteonecrose dos maxilares
associada a agentes antiangiogênicos e identificar os tratamentos realizados
atualmente no manejo odontológico. Foi realizada busca nas bases de dados
PubMed® e Scopus por meio dos descritores “osteonecrosis AND antiangiogenic
therapy”, sendo utilizados os critérios de inclusão: artigos publicados em inglês,
relato de caso, disponíveis on-line e por período ilimitado. Após análise dos 209
artigos encontrados, foram selecionados 18 artigos para este estudo, resultando em
19 relatos de caso, visto que um dos artigos apresentou dois casos que se
enquadravam nos critérios de inclusão. A osteonecrose dos maxilares associada a
medicamentos é caracterizada pela exposição de osso necrótico na cavidade oral
que não cicatriza em um período de 8 semanas em pacientes que não foram
submetidos à radioterapia. Os medicamentos antiangiogênicos são indicados no
tratamento de alguns tumores, pois impedem o crescimento de novos vasos
sanguíneos, controlando o crescimento do tumor e a chance de metastização.
Torna-se imprescindível a realização de prevenção odontológica do paciente a ser
submetido a uso de antiangiogênicos visando a minimizar as chances de
desenvolvimento da osteonecrose.
Descritores: Osteonecrose; Assistência odontológica; Metástase neoplásica;
Inibidores da angiogênese; Antineoplásicos
ABSTRACT
To establish the profile of patients who developed antiangiogenic agent-related
osteonecrosis of the jaws, and identify the treatments currently used in dental
management. We searched the PubMed® and Scopus databases using the words
"osteonecrosis AND antiangiogenic therapy", with the following inclusion criteria:
articles published in English, case reports, available online, and for an unlimited
period. Of the 209 articles retrieved, 18 were selected, for a total of 19 case reports,
since one article included two cases that met the inclusion criteria for this study.
Medication-related osteonecrosis of the jaws is characterized by exposure of necrotic
bone in the oral cavity that does not heal over a period of 8 weeks in patients with no
previous history of radiation therapy. Antiangiogenic drugs are indicated in the
treatment of certain tumors, since they stop the formation of new blood vessels,
controlling tumor growth and the chance of metastasis. Dental prevention is essential
in patients who will be put on antiangiogenic agents, to minimize the risk for
osteonecrosis.
Keywords: Osteonecrosis; Dental care; Metastatic neoplasm; Angiogenesis
inhibitors; Antineoplastic agents
INTRODUÇÃO
A osteonecrose dos maxilares associada a medicamentos (OMAM) é caracterizada
pela exposição de osso necrótico na cavidade oral que não cicatriza em um período
de 8 semanas em pacientes que não foram submetidos à radioterapia. Segundo a
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), para ser
diagnosticado com OMAM, o paciente deve apresentar características como
tratamento prévio/atual com bisfosfonatos, antirreabsortivos ou agentes
antiangiogênicos.(1-7)
A angiogênese é responsável pela formação de vasos sanguíneos, o que possibilita
o crescimento e a invasão tumoral nos vasos, favorecendo as metástases tumorais.
(7) Os agentes antiangiogênicos são indicados nos tratamentos de doenças que
dependem da neoformação vascular para seu crescimento e metastização. (7) A
OMAM ocorre pela interferência na angiogênese do processo de reparo ósseo,
levando à diminuição do fluxo sanguíneo nos ossos maxilares e resultando em
contaminação bacteriana do osso exposto.(1,2,4,5,7,8)
A OMAM é uma complicação relativamente atual, visto que esses medicamentos
estão sendo usados em larga escala.(7) Desta forma, ainda não foram realizados
estudos longitudinais para verificar os principais fatores de risco odontológicos
específicos dessa classe de medicamentos.
OBJETIVO
Traçar o perfil dos pacientes acometidos por osteonecrose dos maxilares associada
a medicamentos e identificar os principais fatores de risco por meio de uma revisão
integrativa.
MÉTODOS
Foi realizada uma busca nas bases de dados PubMed®/MEDLINE® e SCOPUS
com os descritores “osteonecrosis AND antiangiogenic therapy”. Os critérios de
inclusão foram artigos publicados em inglês, de relato e/ou série de casos,
disponíveis on-line e período ilimitado. Os critérios de exclusão foram pacientes
tratados com bisfosfonatos e/ou antirreabsortivos, pacientes irradiados na região
acometida pela osteonecrose, osteonecrose não envolvendo os ossos maxilares e
estudos realizados em animais.
RESULTADOS
Foram encontrados 209 artigos nas bases de dados, sendo selecionados 18 artigos
para a amostra final, em um total de 19 casos relatados, visto que um dos artigos
apresentou dois casos que se enquadravam nos critérios de inclusão.
Na figura 1, observa-se o fluxograma com o resultado dos artigos encontrados. Os
dados obtidos nos artigos selecionados foram registrados nas Tabelas 1 e 2, tendo
sido relacionados em ordem cronológica.
Figura 1. Fluxograma dos artigos encontrados nas bases de dados PubMed® e
Scopus. BF: xxxx; AR: xxxx.
Tabela 1. Características de diagnóstico da osteonecrose dos maxilares associada a antiangiogênicos, tipos de agentes
antiangiogênicos e seu mecanismo de ação nos artigos selecionados
Artigo (país)Sexo,
idadeLocalização
Sinais e
sintomas
Manifestação
imaginológica
Características
histológicasDroga/dose
Estilo et al.(1)
(Estados
Unidos)
Caso 1
Feminino,
51
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE (1×1 mm), TM
normal, sem
evidência de
infecção,
desconforto
NR
Osso
desvitalizado,
bactérias
(Actinomyces) e
células
inflamatórias
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
15 mg/kg, 3
semanas,
total de 8
doses
Dişel et al.(2)
(Turquia)
Masculino,
51
Mandíbula
direita
OE (3×3 mm), TM
ulcerado e
necrótico, sem
evidência de
infecção, fístula e
RP e TC: lesão óssea
esclerótica
Osteonecrose,
bactérias
(Actinomyces)
Bevacizumab
e (anti-VEGF)
5 mg/kg,
6 ciclos/
abcesso, dor,
dificuldade para
mastigar
2 semanas
Brunamoti
Binello et al.
(3) (Itália)
Masculino,
47
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE, edema com
moderado
exsudato na
mucosa, trismo,
dor, parestesia do
lábio inferior lado
esquerdo
RP: imagem
insignificante; TC:
perda óssea; CT:
hipercaptação
NR
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
15 mg/kg/ 6
meses/8
doses
Erovigni et
al.(4) (Itália)
Caso 1
Masculino,
79
Mandíbula
esquerda
(linha milo-
hióidea)
OE (3×1 mm), TM
ulcerado e
necrótico, fístula,
assintomática
TCFC: lesão óssea
esclerótica na cortical e
resíduo do alvéolo sem
imagens de sequestro
ósseo
NR
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
dose NR
Erovigni et.(4) Masculino, Mandíbula OE (1 cm), dor e RP: sem sinais de NR Bevacizumab
(Itália)
Caso 260
esquerda
(lingual)lesão gengival
osteólise, apenas o
perfil do alvéolo; TC:
lesão cortical óssea de
7mm×4 mm
e (anti-VEGF),
5 mg/kg/dia/
14 dias (8
ciclos/ 4
meses)
Ponzetti et
al.(5) (Itália)
Feminino,
64
Mandíbula
direita
Avulsão não
traumática de dois
dentes com
secreção
purulenta,
sintomas NR
RP e TC: múltiplos
focos de osteonecrose
na mandíbula
NR
Aflibercepte
(anti-VEGF),
dose NR
Jung(6)
(Coreia)
Feminino,
62
Mandíbula
direita e
esquerda
OE ao redor dos
implantes nos
lados direito e
esquerdo, com
drenagem de pus,
RP e TC: linhas de
fratura/sequestro ósseo
ambas regiões; CT:
captação bilateral
compatível com
Osteomielite
aguda
Pazopanibe
(ITQ), 6
meses
sangramento
gengival e edema,
dor
osteomielite
Pakosch et
al.(8)
(Alemanha)
Feminino,
53
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE (15×3 mm),
fístula por V e L,
TM inflamado e
ulcerado,
abcesso, dor e
edema
RP e TCFC: osteólise
com duas áreas
puntiformes de
radiodensidade,
composto de corpos
estranhos, enfisema
em TM, osso
esponjoso
fragmentado,
opacidade no seio
maxilar direito
Osteomielite
crônica com
fibrose da medula
óssea e osso
necrótico
Bevacizumab
e (anti-VEGF)
e sorafenibe
(IMK), dose
NR
Greuter et al.
(9) (Suíça)
Feminino,
63
Maxila
esquerda
Fístula, dor,
nevralgia do
RP e TC: sinusite e
osteonecrose
Osteonecrose Bevacizumab
e (anti-VEGF),
trigêmeo dose NR
Serra et al.(10)
(Itália)
Masculino,
64
Mandíbula
esquerda
OE na região
alveolar, dor
RP e TC: área de
necrose óssea
Osso necrótico,
bactérias e células
inflamatórias
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
7,5 mg/kg, 8 g
Koch et al.(11)
(Suécia)
Masculino,
59
Mandíbula
esquerda
OE (10 mm), TM
normal, dor
TDV: área de osso
hipodenso sem
sequestro
Osso necrótico,
bactérias
(Actinomyces)
sorafenibe
(ITQ),
sunitinibe
(ITQ)
50 mg/dia
Bettini et al.
(12) (Itália)
Feminino,
57
Mandíbula
esquerda
OE (6×3 cm) até
osso basal,
doença
periodontal grave,
abcesso
periodontal na
região posterior
CT: captação focal e
persistente sugestiva
de infecção óssea. TC:
sequestro ósseo
Osteonecrose,
infiltrado
inflamatório e
poucos vasos
sanguíneos
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
945 mg EV/21
dias
direita, dor e
halitose
Nicolatou-
Galitis et al.
(13) (Grécia)
Caso 2
Feminino,
64
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE, TM
inflamado,
incisivos centrais
superiores
presentes com
doença
periodontal, dor
RP: não mostrou
alterações radiológicas
óbvias ou patologia
óssea
NR
Sunitinibe
(ITQ),
50 mg/dia
Hopp et al.(14)
(Brasil)
Masculino,
58
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE (5×5 mm), TM
normal, dentes da
região sem
alteração
pulpar/periodontal
, dor
EX: ausência de
afecções
periapicais/periodontais
Osso necrótico e
bactérias
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
2,5 mg
(intravítreo)
Fleissig et al. Masculino, Mandíbula OE (área RP: incompleta Osso necrótico e Sunitinibe
(15) (Israel) 58 direita
pequena), TM
inflamado, pouca
drenagem de pus,
linfonodos
submandibulares
aumentados, dor
e abertura da
cavidade oral
limitada
remodelação óssea na
região do alvéolo; TC:
irregularidade da
margem cortical
alveolar do 38
bactérias
(ITQ), 50 mg,
1 vez/dia/4
semanas
seguidas de 2
semanas sem
drogas
Magremanne
et al.(16)
(Bélgica)
Masculino,
49
Mandíbula
esquerda
OE do ângulo da
mandíbula até
linha média,
edema
submandibular até
clavícula, necrose
de parte do nervo
RP: ausência de lesões
periapicais/periodontais
; TC: infiltração; TM,
sem evidência de
necrose
Tecidos
necróticos,
infiltrado
inflamatório,
necrose
hemorrágica e
trombose local
Bevacizumab
e (anti-VEGF),
10 mg/kg,
dose única
mentual e artéria
facial, dor
Santos-Silva
et al.(17)
(Brasil)
Masculino,
61
Mandíbula
esquerda
(lingual)
OE (1×1 cm), TM
normal, dor
RP: área de destruição
óssea com
descontinuidade da
linha oblíqua externa;
TC: perda de
integridade e erosão do
osso cortical
subjacente associado à
lesão
NR
Bevacizumab
e (anti-VEGF)
EV (10 mg/kg
a cada 2
semanas)
Marino et al.
(18) (Itália)
Feminino,
51
Mandíbula
esquerda
Inflamação,
infecção com
drenagem de pus,
assintomática
RP: remodelamento
ósseo incompleto; TC:
irregularidade cortical e
reação esclerótica
Necrose óssea
atípica
Cabozantinibe
(ITQ),
175 mg/dia
Garuti et al. Masculino, Mandíbula OE sem TCFC: área lítica do NR Sorafenibe
(19) (Itália) 74direita (região
do corpo)
infecção/sequestr
o ósseo, lesão
gengival
corpo mandibular
contralateral (direito),
no local de uma
extração dentária
prévia (outubro de
2014)
(ITQ),
400 mg/dia
OE: osso exposto; TM: tecido mole; NR: não relatado; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular; RP: radiografia panorâmica;
TC: tomografia computadorizada; CT: cintilografia; TCFC: tomografia computadorizada de feixe cônico; ITQ: inibidor de tirosina-
quinase; V: vestibular xxxx; L: lingual xxxx; IMK: não existe essa sigla na tabela xxxx; TDV: tomografia digital volumétrica; EV: via
endovenosa; EX: exame radiográfico não especificado.
Tabela 2. Fatores locais, sistêmicos e conduta da osteonecrose dos maxilares associada a antiangiogênicos
Artigo
(país)
Tempo de
aparecime
nto da
lesão
Doença de
base
Fator
desencadea
nte
TratamentoTratamentos
associados
Comorbidad
esDesfecho
Estilo et
al.(1)
(Estados
Unidos)
Caso 1
1 semana
Câncer de
mama,
metástase
TM
Espontâneo
Alisamento do
OE, BCLX
0,12%,
interrupção
bevacizumabe e
capecitabina
Doxorrubicina,
ciclofosfamida,
letrozol, paclitaxel,
RT tórax e
capecitabina
NRApós algumas
semanas: FC
Disel et
al.(2)
(Turquia)
2 semanas
Câncer de
cólon
sigmoide,
metástase
Espontâneo Curetagem e
curativo
Fluorouracil,
leucovorina e
oxaliplatina
NR NR
Brunamo
nti Binello
10 meses Câncer de
parótida,
Erupção Remoção OE,
antibiótico
Epirrubicina e
cisplatina
NR Óbito
et al.(3)
(Itália)
metástase
óssea
(amoxicilina +
clavulanato)
Erovigni
et al.(4)
(Itália)
Caso 1
3 anos
Câncer de
cólon,
metástase
pulmonar
Exodontia
LTBP,
antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato e
meropenem) e
BCLX 0,2%
Capecitabina,
oxaliplatina,
leucovorin,
oxaliplatina, RT
região pulmonar,
mitomicina e
bisfosfonatos
(depois da OMAB)
HAS e
hiperplasia
prostática
Após 6 meses:
FC
Erovigni
et al.(4)
(Itália)
Caso 2
8 meses
Câncer
renal,
metástase
pulmonar e
cerebral
Exodontia
Antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato e
meropenem) e
BCLX 0,12%
Leucovorin,
oxaliplatina e RT
pélvica
NR Óbito
Ponzetti Após 11° Câncer de Avulsão LTBP e Cetuximabe, HAS e Óbito
et al.(5)
(Itália)ciclo
cólon,
metástase
hepática
atraumática
de 2 dentes
interrupção da
QT
capecitabina,
oxaliplatina,
raltitrexede e
leucovorin
periodontite
crônica
Jung(6)
(Coreia)
7 semanas Câncer
renal
NR Remoção dos
implantes e
sequestros
ósseos,
instalação de
placa de fixação,
antibiótico
(cefalexina de
terceira
geração),
interrupção do
everolimus
Everolimus NR Acompanhame
nto
descontinuado
(terapia com
pazopanibe já
havia terminado)
Pakosch
et al.(8)
(Alemanh
a)
Durante o
tratamento
de 3 meses
Câncer de
pâncreasAbscesso
Remoção do
OE, drenagem
abcesso,
antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato),
interrupção da
QT, BCLX
0,12%. SNG
para evitar
trauma
Gemcitabina,
erlotinibe, ácido
folínico, 5-FU,
oxaliplatina e
paclitaxel
NRApós 2 meses:
FC
Greuter et
al.(9)
1 mês Câncer de
mama
Exodontia Remoção do
OE, drenagem
Doxorrubicina
lipossomal
NR Após 3
semanas: FC
(Suiça) do seio maxilar
Serra et
al.(10)
(Itália)
1 semana
Câncer de
pulmão,
metástase
óssea
Exodontia
Remoção do
OE, antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato),
BCLX 0,2%
Cisplatina e
gemcitabinaNR
Após 2
semanas:
iniciou terapia
com ácido
zoledrônico.
FP
Koch et
al.(11)
(Suécia)
1 ano e
meio
Câncer
renal,
metástase
TM
Exodontia Remoção do OE
Interferon,
viblastina, ramipril,
HCT, metoprolol e
hyroxin
HAS e
hipertireoidis
mo
Fechamento
Bettini et
al.(12) Itália
1 mês Câncer de
pulmão,
metástase
linfonodos
Avulsão
atraumática
de dois
dentes
Remoção
prótese,
Antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato,
Gemcitabina,
cisplatina e
corticoterapia
Sem
comorbidade
s
Após 2
semanas:
fechamento
lincomicina)
Nicolatou-
Galitis et
al.(13)
(Grécia)
Caso 2
4 anos
Câncer
renal,
metástase
pulmonar
Possível
trauma da
prótese
dentária
inferior
Antibiótico:
amoxicilina,
BCLX,
interrupção do
sunitinibe
Prednisolona
Hipotireoidis
mo e
vasculite
cutânea
Após 3 meses:
FC
Hopp et
al.(14)
(Brasil)
2 anos
Trombose
venosa na
retina
Espontâneo
Curetagem
óssea,
antibiótico
(clindamicina),
BCLX 0,12%
NR
HAS, gota e
trombose
vascular
retina
Após 3
semanas: FC
Fleissig et
al.(15)
(Israel)
6 meses Câncer
renal
Exodontia Antibiótico
(amoxicilina +
clavulanato),
interrupção
temporária do
NR Hipotireoidis
mo e
osteoporose
Após 6
semanas: FP
sunitinibe
Magrema
nne et al.
(16)
(Bélgica)
2 semanasGliobastom
aExodontia
Antibiótico
(clindamicina,
meropenem),
BCLX,
desbridamento
de TM, ligadura
de artéria facial;
curativo: gaze
com povidona.
Uso de SNE
para
alimentação
Temozolomida, RT
e corticoideNR
Após 4
semanas: FC
Santos-
Silva et al.
(17) (Brasil)
55
semanas
Câncer
renal,
metástase
Espontâneo Interrupção
temporária do
bevacizumabe e
Tensirolimus EV
(25 mg/semana)
HAS Após 3 meses:
FC
linfonodostensirolimus,
BCLX 0,12%
Marino et
al.(18)
(Itália)
3 meses
Câncer de
tireoide,
metástase
no fígado
Exodontia
Ostectomia
segmentar,
desbridamento,
antibiótico,
BCLX 0,2%.
5-FU, dacarbazina,
RT, levotiroxina,
calcitriol, vitamina
D3, duloxetina,
propranolol,
lansoprazol e
loperamida
NRControle de 4
anos: FC
Garuti et
al.(19)
(Itália)
1 mês Câncer de
fígado,
recidiva
Exodontia Interrupção do
sorafenibe
Furosemida,
canrenoato de
potássio, bisoprolol,
alopurinol,
tansulosina,
hidroxicloroquina,
vitamina D e
Hepatite C e
estenose
artéria aorta
Óbito
sertralina
TM: tecido molde; OE: osso exposto; BCLX: bochecho com clorexidina; RT: radioterapia; NR: rão relatado; FC: fechamento
completo; LTBP: laserterapia de baixa potência; OMAB: osteonecrose dos maxilares associada a bisfosfonatos; HAS: hipertensão
arterial sistêmica; QT: quimioterapia; SNG: sonda nasográstrica; 5-FU: irinotecano; HCT: hidroclorotiazida; FP: fechamento parcial;
EV: via endovenosa; SNE: sonda nasoenteral.
DISCUSSÃO
A OMAM é uma doença incomum que pode resultar em redução significativa da qualidade de vida, caracterizada quando todas as
seguintes características estão presentes: tratamento atual ou prévio com agentes antirreabsortivos ou antiangiogênicos; osso
exposto ou osso que pode ser sondado por fístula intra- ou extraoral na região maxilofacial que persiste por mais de 8 semanas;
ausência de histórico de radioterapia nos ossos afetados ou doença metastática evidente na região. (7)
Historicamente, os primeiros medicamentos associados foram os bisfosfonatos, resultando no termo “osteonecrose dos maxilares
associada a bisfosfonatos” (OMAB). No entanto, observou-se a necessidade de incluir outros medicamentos na etiopatogenia da
osteonecrose, como outros antirreabsortivos e antiangiogênicos. Os casos relatados de osteonecrose associada ao uso de
agentes antiangiogênicos têm se acumulado ao longo dos anos e, dessa forma, o termo mais adequado para essa doença é a
OMAM.(2,7,,20)
A OMAM foi relatada pela primeira vez por Marx, em 2003, (21) e, apesar de ser estudada há quase duas décadas, a fisiopatologia
da doença ainda não foi totalmente esclarecida. Os processos de inibição da reabsorção e remodelação óssea osteoclástica,
inflamação e infecção, e a inibição da angiogênese são as hipóteses mais aceitas. (7,20,22)
O processo de angiogênese permite o crescimento e a formação de novos vasos sanguíneos, sendo essas características
essenciais para a progressão de doenças, principalmente as oncológicas. Essa etapa é mediada por sinais químicos do
organismo, sendo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) o mais relevante neste processo. Este sinal liga-se a
receptores de células endoteliais, que revestem a parede interna dos vasos sanguíneos, estimulando a angiogênese e alterando o
equilíbrio de neoformação vascular.(7,23,24)
O mecanismo de ação dos antiangiogênicos resume-se em bloquear a ação direta ou indireta do VEFG. Algumas drogas atuam
impedindo a ligação entre o VEGF e as células endoteliais, como o bevacizumabe, considerado um anticorpo monoclonal. Já o
sunitinibe, outro agente antiangiogênico, atua de forma endógena, impedindo que receptores de VEGF enviem sinalização para as
células endoteliais, sendo considerados inibidores da tirosina-quinase.(24,25)
Nesta revisão, pudemos constatar que os antiangiogênicos foram prescritos nos casos de câncer metastático em 63,2% (n=12),(1-
5,10-13,17,18) sendo o câncer renal o diagnóstico mais prevalente (n=6; 31,6%), (4,6,11,13,15,17) seguido do câncer de cólon, com 15,8%
(n=3).(2,4,5) A OMAA também foi descrita em um caso não oncológico de trombose venosa de retina.(14)
O antiangiogênico mais encontrado foi o bevacizumabe, com 58% dos relatos (n=11), (1-4,9,10,12,14,16,17) seguido do sunitinibe, com 11%
(n=2),(13,15) e os demais 31% representados por aflibercepte (n=1),(5) sorafenibe (n=1),(20) cabozantinibe (n=1),(18) pazopanibe (n=1),(6)
sorafenibe + sunitinibe (n=1)(11) e bevacizumabe + sorafenibe (n=1).(8)
Nos artigos selecionados, a Itália(3-6,10,12,18,19) foi o país de origem do maior número de artigos com 39% (n=7), seguida do Brasil, (14,17)
com 11% (n=2), e Estados Unidos(1) (n=1), Suécia(11) (n=1), Turquia(2) (n=1), Grécia(13) (n=1), Israel(15) (n=1), Bélgica(16) (n=1),
Alemanha(8) (n=1), Coreia(6) (n=1), Suíça(9) (n=1), representando, juntos, 50% (n=9) dos artigos. Por meio dessa evidência, sugere-
se que não há influência geográfica e econômica em pacientes acometidos por OMAA.
A média de idade dos pacientes acometidos pela OMAA foi de 59,70 anos e a mediana foi de 60 anos, com idade mínima de 47
anos(3) e máxima de 79 anos.(4) Em relação ao sexo dos pacientes, pudemos observar o envolvimento de 11 homens (58%) (2-4,10,14,15-
17,19) e 8 mulheres (42%);(1,5,6,8,9,12,13,16,18) dados discrepantes ao relatado pela AAOMS em 2014. (7) A raça dos pacientes estudados
não foi nos artigos, sendo, por esse motivo, excluída a referida coluna da tabela final.
A região mais acometida foi a mandíbula em 95% dos casos, sendo o lado esquerdo envolvido em 69% dos casos (n=13), (1,3,4,8,10-
14,16-18) o direito em 21% (n=4)(2,5,15,19) e os dois lados simultaneamente em 5%.(6) O seio maxilar esquerdo foi relatado em 5% dos
casos.(9) Essa predileção pela região de mandíbula é explicada pelo fato de a mesma ser formada por osso compacto, o que
significa menor aporte sanguíneo em sua estrutura quando comparada à maxila, (4,7,8) além de apresentar regiões com mucosa mais
delgada, recobrindo áreas de proeminências ósseas, como, por exemplo, a linha milo-hióidea. (4,8)
Os sinais clínicos mais frequentes foram exposição de tecido ósseo em 84,2% dos casos (n=16), (1-4,6,8,10-14,15-17,19) seguida de:
supuração (n=4)(5,6,15,18) e tecido mole inflamado (n=4)(8,13,15,18) (21% cada), fístula (n=3)(4,8,9) e úlcera (n=3),(2,4,8) (15,8% cada), necrose
do tecido mole (n=2),(2,4) abscesso (n=2),(8,12) doença periodontal (n=2)(12,13) (10,5% cada) e avulsão atraumática (n=1),(5) trismo
(n=1),(10) e linfadenopatia (n=1)(11) e necrose de nervo (n=1)(16) (5,3% cada). Os principais sintomas encontrados foram a dor em
73,7% dos casos (n=14),(2-4,6,8-14,15-17) seguida de edema (n=4),(3,6,8,16) em 21%, lesão gengival (n=2)(4,19) e paciente assintomático
(n=2)(4,18) (10,5% cada). Além desses, também foram citados desconforto (n=1), (1) dificuldade de mastigação (n=1),(2) halitose (n=1),
(1) parestesia de lábio inferior (n=1),(3) limitação de abertura da cavidade oral (n=1), (15) sangramento gengival (n=1),(6) drenagem de
pus (n=1)(6) e nevralgia (n=1)(9) − cada um representando 5,3% da amostra. Um dos artigos não relatou os sinais e sintomas
encontrados.(5)
Os exames mais frequentemente solicitados para diagnóstico complementar foram radiografia panorâmica, (2-6,9-18) tomografia
computadorizada(2-6,8-12,15-19) e cintilografia óssea.(3,6) Por meio da radiografia panorâmica e tomografia computadorizada, observou-
se que, nos casos inicias, não são encontradas alterações radiológicas óbvias; (13,14) entretanto, com a evolução do quadro, é
possível verificar áreas de rarefação/osso hipodenso, presença de sequestro ósseo e ruptura da cortical óssea, (2-6,8-12,15-19) e, nas
imagens obtidas na cintilografia, observamos, nas regiões de osteonecrose, hipercaptação do contraste. (3,6) Um dos artigos não
relatou o tipo de imagem realizada.(1)
O tempo de aparecimento da lesão varia de acordo com o tipo, a dose e a duração do uso dos antiangiogênicos - e quanto maior a
duração da terapia e mais idoso for o paciente, maior é a chance de desenvolvimento da OMAA. (4,7,12,16) O tempo mínimo
encontrado foi de 1 semana(1) e o máximo de 4 anos.(13)
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da OMAA foram procedimentos odontológicos invasivos com manipulação
de tecido ósseo, como extração dentária e cirurgia periapical/periodontal, além de trauma local, doença periodontal, infecção
periapical, entre outros.(1-5,7,10-19) A OMAA também pode se desenvolver de forma espontânea. (7,10,16,17) Confirmando a descrição da
literatura, os principais fatores de risco/desencadeantes encontrados foram exodontias em 50% dos casos (n=9), (4,9-11,15,16,18,19)
Avulsão atraumática representou 11,1% dos casos (n=2); (5,12) trauma (n=1),(13) erupção (n=1)(3) e abcesso (n=1)(8) representaram
15,8% do total. Houve o desenvolvimento de OMAA de forma espontânea em 22,2% dos relatos de casos (n=4). (1,2,14,17) Em um dos
artigos, o fator desencadeante não foi relatado.(6)
Os casos de OMAA devem ser tratados de acordo o proposto pela AAOMS, (7) ou seja, considerando seu estadiamento. Nesta
revisão, observamos que os tratamentos mais realizados foram antibioticoterapia em 63,2% dos casos (n=12), (3,4,6,8,10,12-16,18)
enxaguatório bucal antimicrobiano em 52,6% (n=10),(1,4,8,9,13,14,16-18) interrupção do antiangiogênico em 42,1% (n=8),(1,5,6,8,13,15,19)
remoção do osso exposto em 42,1% (n=8),(1,3,8-11,14,18) seguido de desbridamento de tecido mole (n=2),(16,18) curativo (n=2),(2,16)
laserterapia (n=2),(4,5) sonda nasogástrica para interrupção da alimentação oral (n=2),(8,16) que representaram 10,5% cada.
Curetagem (n=1),(2) remoção de prótese total (n=1),(12) drenagem de abcesso (n=1),(8) drenagem seio maxilar (n=1)(9) e remoção de
implante (n=1)(6) representaram 26,3% dos casos restantes. Nos estágios iniciais, o tratamento pode ser realizado de forma mais
conservadora, entretanto nos casos mais graves, é necessária a intervenção cirúrgica, almejando a estabilidade do OMAA. (7,15,17)
Alguns autores acreditam que fatores predisponentes podem aumentar o risco de desenvolvimento da OMAA, como tabagismo e
diabetes,(5,7,11,12) etilismo,(5) anemia, entre outros. De acordo com a AAOMS, estudos padronizados e com evidências concretas
devem ser realizados para comprovar a influência de outras comorbidades e/ou fatores predisponentes no desenvolvimento da
OMAA.(7)
Em dois relatos de casos,(1,18) os pacientes foram submetidos à radioterapia, porém em região diferente da afetada pela OMAA
sendo, portanto, incluídos nesta revisão. Em um relato de caso,(10) o paciente estava na vigência do tratamento da OMAA e iniciou
terapia com ácido zoledrônico. Pelo fato de a OMAA ter sido diagnosticada antes do uso do bisfosfonato, o relato de caso foi
incluído para análise.
Os desfechos dos casos relatados nesta revisão demonstram que, após os tratamentos realizados, a OMAA pode permanecer
estável, ou seja, sem infecção, sem sintomatologia e sem progressão; entretanto seu desaparecimento completo não é alcançado.
(7) O tempo para que se atinja a estabilidade da OMAA varia de acordo com a idade do paciente, o estágio de evolução e o tempo
de uso do medicamento antiangiogênico.(7,12)
CONCLUSÃO
É de extrema importância que os pacientes que iniciarão tratamento com agentes antiangiogênicos realizem avaliação
odontológica criteriosa previamente à terapia visando à adequação da cavidade oral, prevenindo infecções e a necessidade de
procedimentos invasivos, e evitando, assim, a osteonecrose dos maxilares.
INFORMAÇÃO DOS AUTORES
Caminha RD: http://orcid.org/0000-0002-8361-3894
Chicrala GM: http://orcid.org/0000-0001-6628-3048
Soares Junior LA: http://orcid.org/0000-0003-0717-7354
da Silva Santos PS: http://orcid.org/0000-0002-0674-3759
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RW-4628_TRADUÇÃO PARA INGLÊS – SUZANA GONTIJO
PREPRINT-JULIANA
Risk profile for antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws
Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos
Short title: Risk profile for antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws
Raquel D’Aquino Garcia Caminha1, Gabriela Moura Chicrala1, Luiz Alberto Valente Soares Júnior2, Paulo Sérgio da Silva Santos1
1 Faculdade de Odontologia de Bauru, Universidade de São Paulo, Bauru, SP, Brazil.
2 Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brazil.
DOI: **********************
How to cite this article:
Caminha RD, Chicrala GM, Soares Júnior LA, da Silva Santos PS. Perfil de risco para osteonecrose dos maxilares associada a
agentes antiangiogênicos. einstein (São Paulo0. 2019;x(x):eRW4628. http://dx.doi.org/10.31744/einstein_journal/2019RW4628
Corresponding author:
Paulo Sérgio da Silva Santos
Rua Dr. Octavio Pinheiro Brisolla, 9-75 – Vila Universitária
Zip code: 17012-901 – Bauru, SP, Brazil
Phone.: (14) 3235-8000
E-mail: [email protected]
Submitted on:
Jun 8, 2018
Accepted on:
Feb 10, 2019
Senhores,
Agradecemos a tradução do nosso artigo e abaixo seguem algumas alterações a serem realizadas. Inserimos no corpo do
texto o fluxograma em inglês para que fique de acordo com o original.
Estamos à disposição para qualquer esclarecimento.
Atenciosamente,
Autores.
RESUMO
Traçar o perfil dos pacientes que desenvolveram osteonecrose dos maxilares associada a agentes antiangiogênicos e identificar os
tratamentos realizados atualmente no manejo odontológico. Foi realizada busca nas bases de dados PubMed® e Scopus por meio
dos descritores “osteonecrosis AND antiangiogenic therapy”, sendo utilizados os critérios de inclusão: artigos publicados em inglês,
relato de caso, disponíveis on-line e por período ilimitado. Após análise dos 209 artigos encontrados, foram selecionados 18
artigos para este estudo, resultando em 19 relatos de caso, visto que um dos artigos apresentou dois casos que se enquadravam
nos critérios de inclusão. A osteonecrose dos maxilares associada a medicamentos é caracterizada pela exposição de osso
necrótico na cavidade oral que não cicatriza em um período de 8 semanas em pacientes que não foram submetidos à radioterapia.
Os medicamentos antiangiogênicos são indicados no tratamento de alguns tumores, pois impedem o crescimento de novos vasos
sanguíneos, controlando o crescimento do tumor e a chance de metastização. Torna-se imprescindível a realização de prevenção
odontológica do paciente a ser submetido a uso de antiangiogênicos visando a minimizar as chances de desenvolvimento da
osteonecrose.
Descritores: Osteonecrose; Assistência odontológica; Metástase neoplásica; Inibidores da angiogênese; Antineoplásicos
ABSTRACT
To establish the profile of patients who developed antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws, and identify the
treatments currently used in dental management. We searched the PubMed® and Scopus databases using the words
"osteonecrosis AND antiangiogenic therapy", with the following inclusion criteria: articles published in English, case reports,
available online, and for an unlimited period. Of the 209 articles retrieved, 18 were selected, for a total of 19 case reports, since one
article included two cases that met the inclusion criteria for this study. Medication-related osteonecrosis of the jaws is characterized
by exposure of necrotic bone in the oral cavity that does not heal over a period of 8 weeks in patients with no previous history of
radiation therapy. Antiangiogenic drugs are indicated in the treatment of certain tumors, since they stop the formation of new blood
vessels, controlling tumor growth and the chance of metastasis. Dental prevention is essential in patients who will be put on
antiangiogenic agents, to minimize the risk for osteonecrosis.
Keywords: Osteonecrosis; Dental care; Metastatic neoplasm; Angiogenesis inhibitors; Antineoplastic agents
INTRODUCTION
Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) is characterized by exposure of necrotic bone in the oral cavity that does not
heal over a period of 8 weeks, in patients with no previous history of radiotherapy radiation therapy. According to the American
Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), to be diagnosed with MRONJ, patients must meet some criteria, such as
previous/current treatment with bisphosphonates, antiresorptive or antiangiogenic agents.(1-7)
Angiogenesis is the formation of blood vessels, allowing for tumor growth and invasion of these vessels, which facilitates
metastases.(7) Antiangiogenic agents are indicated in the treatment of diseases that depend on vascular neoformation to grow and
metastasize.(7) MRONJ The antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws (AARONJ) occurs due to an interference in the
natural angiogenesis inherent to bone repair, leading to reduced blood supply to the jaws, and bacterial contamination of the
exposed bone.(1,2,4,5,7,8)
MRONJ AARONJ is a relatively new complication, since these drugs are only now being used on a large scale. (7) Therefore, we are
still waiting for longitudinal studies aiming to investigate the main dental risk factors specific to this class of drugs.
OBJECTIVE
To establish the profile of patients with medication-related osteonecrosis antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws,
and identify the main risk factors through an integrative review.
METHODS
We searched the PubMed®/MEDLINE® and SCOPUS databases using the words “osteonecrosis AND antiangiogenic therapy”.
The inclusion criteria were articles published in English, case reports and/or case series, available online, and for an unlimited
period. The exclusion criteria were patients treated with bisphosphonates and/or antiresorptive agents, patients irradiated in the
region affected by osteonecrosis, osteonecrosis not involving the jaws, and animal studies.
RESULTS
We found 209 articles in the databases, and selected 18 for our final sample, with a total of 19 case reports, since one of the papers
included two cases that met our inclusion criteria.
Figure 1 shows a flow chart with results from the articles found. Data obtained from the selected publications are presented in
Tables 1 and 2, organized by chronological order.
Figure1. Flow chart of articles found in PubMed® and Scopus databases. BF: xxxx; AR: xxxx.
TRADUÇÃO DA FIGURA:
209 records from databases:PubMed: 107Scopus: 102
IDENTIFICATION
39 duplicate records removed
118 records excluded SELECTION
52 records assessed52 full-text records assessed as to
34 full-text records excluded due to:
ELIGIBILITY
eligibility Language: 6Reviews: 18Letter to the Editor: 2Topic: 12Clinical research: 3Position paper: 3BF: 10AR: 3NT: não há legenda original para estas abreviações/siglas
18 studies included INCLUSION19 case repors included
Table 1. Diagnostic features of antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaws, types of antiangiogenic agents, and their
mechanism of action in the articles selected
Article
(country)
Sex,
ageLocation
Signs and
symptomsImaging findings
Histological
featuresDrug/dose
Estilo et al.(1)
(United
States)
Female, 51 Left mandible
(lingual)
EB (1x1 mm),
normal ST, no
evidence of
infection,
NR Devitalized bone,
bacteria
(Actinomyces) and
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF), 15
mg/kg, 3
Case 1 discomfort inflammatory cellsweeks, total of
8 doses
Dişel et al.(2)
(Turkey)Male, 51
Right
mandible
EB (3x3mm),
ulcerated and
necrotic ST, no
evidence of
infection, fistula
and abscess,
pain, difficulty
masticating
PR and CT: sclerotic
bone lesion
Osteonecrosis,
bacteria
(Actinomyces)
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF)
5 mg/kg,
6 cycles/
2 weeks
Brunamoti
Binello et al.
(3) (Italy)
Male, 47Left mandible
(lingual)
EB, edema with
moderate mucosal
exudate, trismus,
pain, left-sided
lower lip
paresthesia
PR: no significant
findings; CT: bone loss;
BS: increased uptake
NR
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF),15 mg/
kg/ 6
months/8
doses
Erovigni et
al.(4) (Italy)
Case 1
Male, 79
Left mandible
(mylohyoid
line)
EB (3x1 m),
ulcerated and
necrotic ST,
fistula,
asymptomatic
CBCT: sclerotic lesion
in the cortical bone,
and alveolar residue
with no sequestration
images
NR
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF), dose
NR
Erovigni et
al.(4) (Italy)
Case 2
Male, 60Left mandible
(lingual)
EB (1 cm), pain
and gingival lesion
PR: no signs of
osteolysis, only the
alveolar profile; CT:
7 mmx4 mm cortical
bone lesion
NR
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF),
5 mg/kg/day/
14 days (8
cycles/ 4
months)
Ponzetti et
al.(5) (Italy)
Female, 64 Right
mandible
Non-traumatic
avulsion of two
teeth with purulent
secretion,
PR and CT: multiple
foci of osteonecrosis of
the jaws
NR Aflibercept
(anti inhibitor -
VEGF), dose
NR
symptoms NR
Jung(6)
(Korea)Female, 62
Right and left
mandible
EB around
implants on the
right and left
sides, with pus
drainage, gingival
bleeding and
edema, pain
PR and CT: fracture
lines/bone
sequestration in both
regions; BS: bilateral
uptake compatible with
osteomyelitis
Acute
osteomyelitis
Pazopanib
(TKi), 6
months
Pakosch et
al.(8)
(Germany)
Female, 53 Left mandible
(lingual)
EB (15×3 mm),
fistula due to VB
and L, [NT: não
há legenda
original para estas
abreviações]
inflamed and
ulcerated ST,
PR and CBCT:
osteolysis with two
punctiform radiodense
areas, due to foreign
bodies, ST
emphysema,
fragmented cancellous
bone, opacity of the
Chronic
osteomyelitis with
bone marrow
fibrosis and
necrotic bone
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF) and
sorafenib
(MKi), dose
NR
abscess, pain and
edemaright maxillary sinus
Greuter et al.
(9)
(Switzerland)
Female, 63 Left maxilla
Fistula, pain,
trigeminal
neuralgia
PR and CT: sinusitis
and osteonecrosisOsteonecrosis
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF), dose
NR
Serra et al.(10)
(Italy)Male, 64 Left mandible
EB in the alveolar
region, pain
PR and CT: area of
bone necrosis
Necrotic bone,
bacteria and
inflammatory cells
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF),
7.5 mg/kg, 8 g
Koch et al.(11)
(Sweden)Male, 59 Left mandible
EB (10 mm),
normal ST, pain
DVT: area of
hypodense bone with
no sequestration
Necrotic bone,
bacteria
(Actinomyces)
Sorafenib
(TKi), sunitinib
(TKi)
50 mg/day
Bettini et al.
(12) (Italy)
Female, 57 Left mandible EB (6x3 cm)
reaching basal
BS: focal and persistent
uptake suggestive of
Osteonecrosis,
inflammatory
Bevacizumab
(anti inhibitor -
bone; severe
periodontal
disease,
periodontal
abscess in the
right posterior
region, pain and
halitosis
bone infection. CT:
bone sequestration
infiltrate and few
blood vessels
VEGF),
945 mg IV/21
days
Nicolatou-
Galitis et al.
(13) (Greece)
Case 2
Female, 64Left mandible
(lingual)
EB, inflamed ST,
superior central
incisors present
with periodontal
disease, pain
PR: no obvious
radiological changes or
bone disease
NR
Sunitinib
(TKi),
50 mg/day
Hopp et al.(14)
(Brazil)
Male, 58 Left mandible
(lingual)
EB (5x5 mm),
normal ST,
regional teeth with
EX: absence of
periapical/periodontal
problems
Necrotic bone and
bacteria
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF), 2.5
no
pulp/periodontal
abnormalities,
pain
mg
(intravitreal)
Fleissig et al.
(15) (Israel)Male, 58
Right
mandible
EB (small area),
inflamed ST,
limited pus
drainage,
enlarged
submandibular
lymph nodes; pain
and limited mouth
opening
PR: incomplete bone
remodeling in the
alveolar region; CT:
irregular alveolar
cortical margin at 38
Necrotic bone and
bacteria
Sunitinib
(TKi), 50 mg,
once a day/4
consecutive
weeks
followed by 2
weeks off
drugs
Magremanne
et al.(16)
(Belgium)
Male, 49 Left mandible EB from the angle
to the midline of
the mandible,
PR: absence of
periapical/periodontal
lesions; CT: infiltration;
Necrotic tissues,
inflammatory
infiltrate,
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF), 10
submandibular
edema reaching
the clavicle, partial
necrosis of the
mental nerve and
facial artery, pain
ST, no evidence of
necrosis
hemorrhagic
necrosis and local
thrombosis
mg/kg, single
dose
Santos-Silva
et al.(17)
(Brazil)
Male, 61Left mandible
(lingual)
EB (1x1 cm),
normal ST, pain
PR: area of destroyed
bone with discontinuity
of the external oblique
line; CT: lesion-
associated loss of
integrity and erosion of
the underlying cortical
bone
NR
Bevacizumab
(anti inhibitor -
VEGF) IV (10
mg/kg every
other week)
Marino et al.
(18) (Italy)
Female, 51 Left mandible Inflammation,
infection with pus
PR: incomplete bone
remodeling; CT: cortical
Atypical bone
necrosis
Cabozantinib
(TKi),
drainage,
asymptomatic
irregularity and sclerotic
reaction175 mg/day
Garuti et al.
(19) (Italy)Male, 74
Right
mandible
(body region)
EB with no
infection/
sequestration,
gingival lesion
CBTC: lytic area in the
contralateral
mandibular body (right
side), at the site of prior
tooth extraction
(October 2014)
NR
Sorafenib
(TKi),
400 mg/day
EB: exposed bone; ST: soft tissue; NR: not reported; VEGF: vascular endothelial growth factor; PR: panoramic radiograph; CT:
computed tomography; BS: bone scintigraphy; CBCT: cone beam CT scan; TKi: tyrosine kinase inhibitor ; VB:buccal xxxx; L:lingual
xxxx; MKi: xxxx; DVT: digital volume tomography; IV: intravenous; EX: unspecified radiographic examination.
Table 2. Local and systemic factors, and management of antiangiogenic agent-related osteonecrosis of the jaw
Article
(country)
Time to
lesion
Underlying
disease
Triggering
factor
Treatment Associated
treatments
Comorbiditi
es
Outcome
onset
Estilo et
al.(1)
(United
States)
Case 1
1 week
Breast
cancer, ST
metastasis
Spontaneous
EB smoothing,
0.12% CLXMW,
discontinuation
of bevacizumab
and capecitabine
Doxorubicin,
cyclophosphamide,
letrozole, paclitaxel,
chest X-ray and
capecitabine
NRA few weeks
later: CH
Disel et
al.(2)
(Turkey)
2 weeks
Sigmoid
colon
cancer,
metastasis
Spontaneous Curettage and
dressing
Fluorouracil,
leucovorin and
oxaliplatin
NR NR
Brunamo
nti Binello
et al.(3)
(Italy)
10 months
Cancer of
the parotid
gland, bone
metastasis
Eruption
EB removal,
antibiotic therapy
(amoxicillin +
clavulanate)
Epirubicin, cisplatin NR Death
Erovigni
et al.(4)
3 years Colon
cancer, lung
Tooth
extraction
LPLT, antibiotic
therapy
Capecitabine,
oxaliplatin,
HTN and
prostatic
6 months later:
CH
(Italy)
Case 1metastasis
(amoxicillin +
clavulanate and
meropenem) and
0.2% CLXMW
leucovorin,
oxaliplatin, RT in the
lung region,
mitomycin and
bisphosphonates
(after BRONJ)
hyperplasia
Erovigni
et al.(4)
(Italy)
Case 2
8 months
Renal
cancer, lung
and brain
metastases
Tooth
extraction
Antibiotic
therapy
(amoxicillin +
clavulanate and
meropenem) and
0.12% CLXMW
Leucovorin,
oxaliplatin and
pelvic RT
NR Death
Ponzetti
et al.(5)
(Italy)
After cycle
11
Colon
cancer, liver
metastasis
Atraumatic
avulsion of 2
teeth
LPLT and
discontinuation
of chemotherapy
Cetuximab,
capecitabine,
oxaliplatin,
raltitrexed and
HTN and
chronic
periodontitis
Death
leucovorin
Jung(6)
(Korea)7 weeks
Kidney
cancerNR
Removal of
implants and
bone
sequestration,
placement of a
fixation plate,
antibiotic therapy
(3rd generation
cefalexin),
discontinuation
of everolimus
(treatment with
pazopanib had
already finished)
Everolimus NRInterrupted
follow-up
Pakosch During the Pancreatic Abscess Removal of EB, Gemcitabine, NR 2 months later:
et al.(8)
(Germany
)
3-month
treatmentcancer
abscess
drainage,
antibiotic therapy
(amoxicillin +
clavulanate),
chemotherapy
discontinuation,
0.12% CLXMW.
NGT to prevent
trauma
erlotinib, folinic acid,
5-FU, oxaliplatin
and paclitaxel
CH
Greuter et
al.(9)
(Switzerla
nd)
1 monthBreast
cancer
Tooth
extraction
Removal of EB,
maxillary sinus
drainage
Liposomal
doxorubicinNR
3 weeks later:
CH
Serra et
al.(10)
1 week Lung
cancer,
Tooth
extraction
Removal of EB,
antibiotic therapy
Cisplatin and
gemcitabine
NR 2 weeks later:
initiated
(Italy)bone
metastasis
(amoxicillin +
clavulanate),
0.2% CLXMW
treatment with
zoledronic
acid. PH
Koch et
al.(11)
(Sweden)
1.5 year
Kidney
cancer, ST
metastasis
Tooth
extractionRemoval of EB
Interferon, viblastin,
ramipril, HCT,
metoprolol and
hyroxin
HTN and
hyperthyroidi
sm
Healing
Bettini et
al.(12) Italy1 month
Lung
cancer,
lymph node
metastasis
Atraumatic
avulsion of 2
teeth
Removal of
implants,
antibiotic therapy
(amoxicillin +
clavulanate,
lincomycin)
Gemcitabine,
cisplatin and
corticosteroids
No
comorbidities
2 weeks later:
healing
Nicolatou-
Galitis et
al.(13)
4 years Kidney
cancer, lung
metastasis
Potential
trauma of the
inferior
Antibiotic
therapy:
amoxicillin,
Prednisolone Hypothyroidi
sm and
cutaneous
3 months later:
CH
(Greece)
Case 2
dental
implant
CLXMW,
discontinuation
of sunitinib
vasculitis
Hopp et
al.(14)
(Brazil)
2 years Retinal vein
thrombosisSpontaneous
Bone curettage,
antibiotic therapy
(clindamycin),
0.12% CLXMW
NR
HTN, gout
and retinal
vein
thrombosis
3 weeks later:
CH
Fleissig
et al.(15)
(Israel)
6 monthsKidney
cancer
Tooth
extraction
Antibiotic
therapy:
(amoxicillin +
clavulanate)
temporary
discontinuation
of sunitinib
NR
Hypothyroidi
sm and
osteoporosis
6 weeks later:
PH
Magrema
nne et al.
2 weeks Glioblastom
a
Tooth
extraction
Antibiotic
therapy
Temozolomide, RT
and corticosteroids
NR 4 weeks later:
CH
(16)
(Belgium)
(clindamycin,
meropenem),
CLXMW, ST
debridement,
facial artery
ligation;
dressing: gauze
with povidone.
Use of NET for
feeding
Santos-
Silva et al.
(17) (Brazil)
55 weeks
Kidney
cancer,
lymph node
metastasis
Spontaneous
Temporary
discontinuation
of bevacizumab
and tensirolimus,
0.12% CLXMW
Tensirolimus IV
(25 mg/week)HTN
3 months later:
CH
Marino et 3 months Thyroid Tooth Segmental 5-FU, dacarbazine, NR 4-year control:
al.(18)
(Italy)
cancer, liver
metastasisextraction
ostectomy,
debridement,
antibiotic
therapy, 0.2%
CLXMW.
RT, levothyroxine,
calcitriol, vitamin
D3, duloxetine
propranolol,
lansoprazol and
loperamide
CH
Garuti et
al.(19)
(Italy)
1 month
Liver
cancer,
recurrence
Tooth
extraction
Discontinuation
of sorafenib
Furosemide,
potassium
canrenoate,
bisoprolol,
allopurinol,
tamsulosin,
hydroxychloroquine,
vitamin D and
sertraline
Hepatitis C
and aortic
artery
stenosis
Death
ST: soft tissue; EB: exposed bone; CLXMW: chlorhexidine mouthwash; RT: radiation therapy; NR: not reported; CH: complete
healing; LPLT: low-power laser therapy; BRONJ: biphosphonate-related osteonecrosis of the jaws; HTN: hypertension; NGT:
nasogastric tube; 5-FU: irinotecan; HCT: hydrochlorothiazide; PH: partial healing; IV: intravenously; NET: nasoenteral tube.
DISCUSSION
MRONJ is an uncommon disease that can result in significantly reduced quality of
life, and requires all of the following features: current or previous treatment with
antiresorptive or antiangiogenic agents; exposed bone or bone that can be probed
through an intra- or extraoral fistula in the maxillofacial region, persisting for more
than 8 weeks; no history of radiation therapy radiotherapy in the affected bones or
evidence of metastatic disease in the region.(7)
Historically, the first drugs associated with the condition were bisphosphonates,
which led to coining of the term “biphosphonate-related osteonecrosis of the jaws”
(BRONJ). However, there was a need to include other drugs in the etiopathogeny of
osteonecrosis, such as other antiresorptive and antiangiogenic agents. The cases
reported of antiangiogenic agent-related osteonecrosis have been accumulating over
the years and, therefore, the most appropriate term for the condition is MRONJ(2,7,,20)
MRONJ was first reported by Marx, in 2003,(21) and, although it has been studied for
nearly two decades now, the pathophysiology of the condition has not been fully
clarified. The processes of inhibition of bone resorption and osteoclastic remodeling,
inflammation and infection, and inhibition of angiogenesis are the most widely
accepted hypotheses.(7,20,22)
Angiogenesis allows for growth and formation of new blood vessels, which are critical
to disease progression, particularly in cancer. This step is mediated by chemical
signallings in the body, and the vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most
relevant in this process. This signalling binds to receptors on endothelial cells that
line the internal wall of blood vessels, stimulating angiogenesis and affecting the
balance of bone neoformation.(7,23,24)
The mechanism of action of antiangiogenic agents is, in simple terms, blocking the
direct or indirect action of VEGF. Some drugs act by preventing VEGF from binding
onto endothelial cells, such as bevacizumab, which is considered a monoclonal
antibody. Sunitinib, another antiangiogenic agent, acts endogenously, preventing
VEGF receptors from sending signallings to endothelial cells, and therefore is known
as a tyrosine-kinase inhibitor.(24,25)
In this review, we observed that antiangiogenic agents were prescribed for metastatic
cancer in 63.2% (n=12) of cases,(1-5,10-13,17,18) whereas kidney cancer was the most
prevalent diagnosis (n=6; 31.6%),(4,6,11,13,15,17) followed by colon cancer, with 15.8%
(n=3).(2,4,5) AARONJ was also described in a non-cancer case of retinal vein
thrombosis.(14)
The most commonly found antiangiogenic agent was bevacizumab, in 58% of cases
(n=11),(1-4,9,10,12,14,16,17) followed by sunitinib, in 11% (n=2),(13,15) and the other 31% used
aflibercept (n=1),(5) sorafenib (n=1),(20) cabozantinib (n=1),(18) pazopanib (n=1),(6)
sorafenib + sunitinib (n=1),(11) and bevacizumab + sorafenib (n=1).(8)
In the selected articles, most were published in Italy, (3-6,10,12,18,19) i.e, 39% (n=7),
followed by Brazil,(14,17) with 11% (n=2), and the United States(1) (n=1), Sweden(11)
(n=1), Turkey(2) (n=1), Greece(13) (n=1), Israel(15) (n=1), Belgium(16) (n=1), Germany(8)
(n=1), Korea(6) (n=1), and Switzerland(9) (n=1), accounting altogether for 50% (n=9) of
articles. Based on this evidence, there is no effect of geographies or economies on
patients affected by AARONJ.
The mean age of patients with AARONJ was 59.7 years, and the median, 60 years,
with minimum age of 47 years(3) and maximum age of 79 years.(4) In respect to sex,
11 patients were male (58%)(2-4,10,14,15-17,19) and 8 were female (42%);(1,5,6,8,9,12,13,16,18),
different from what the AAOMS reported in 2014.(7) The race of patients was not
described in the articles and, therefore, was excluded from the final result table.
The most affected region was the mandible (95% fo of cases), and the left side was
involved in 69% of individuals (n=13),(1,3,4,8,10-14,16-18) the right side in 21% (n=4)(2,5,15,19),
and both sides simultaneously in 5%.(6) The left maxillary sinus was reported in 5% of
cases.(9) This predilection for the mandibular region is explained by it being formed by
compacted bone, which means less blood supply within its structure when compared
with the maxilla,(4,7,8) and it also has portions of thinner mucosa lining bony
protuberances, such as the mylohyoid line.(4,8)
The most frequent clinical signs were bone exposure in 84.2% of cases (n=16), (1-
4,6,8,10-14,15-17,19) followed by: suppuration (n=4)(5,6,15,18) and inflamed soft tissue (n=4)
(8,13,15,18) (21% each), fistula (n=3)(4,8,9) and ulcer (n=3),(2,4,8) (15.8% each), soft tissue
necrosis (n=2),(2,4) abscess (n=2),(8,12) periodontal disease (n=2)(12,13) (10.5% each)
and atraumatic avulsion (n=1),(5) trismus (n=1),(10) and enlarged lymph nodes (n=1)(11)
and nerve necrosis (n=1)(16) (5.3% each). The most frequently found symptoms were
pain in 73.7% of cases (n=14),(2-4,6,8-14,15-17) followed by edema (n=4),(3,6,8,16) in 21%,
gingival lesion (n=2)(4,19) and asymptomatic patients (n=2)(4,18) (10.5% each). Other
symptoms reported included discomfort (n=1),(1) difficulty masticating (n=1),(2)
halitosis (n=1),(1) lower lip paresthesia (n=1),(3) limited mouth opening (n=1),(15)
gingival bleeding (n=1),(6) pus drainage (n=1)(6) and neuralgia (n=1)(9) − each
representing 5.3% of sample. One of the articles did not report the signs and
symptoms found.(5)
The most frequently requested supplemental diagnostic tests were panoramic
radiographs,(2-6,9-18) CT scans(2-6,8-12,15-19) and bone scintigraphy.(3,6) The panoramic
radiographs and CT scans showed that, in early cases, there were no obvious
changes on the images;(13,14) however, as the condition progresses, it is possible to
visualize areas of rarefaction/hypodense bone, bone sequestration, and cortical bone
rupture,(2-6,8-12,15-19) and, on scintigraphy images, in the regions of osteonecrosis,
increased contrast uptake can be seen.(3,6) One of the articles did not describe the
imaging modality used.(1)
The time to lesion onset varies with the type, dose and duration of antiangiogenic
agent use - and the longer the duration of the therapy and the older the patient, the
greater the chance of AARONJ.(4,7,12,16) The shortest time to lesion onset was 1
week(1) and the longest, 4 years.(13)
The major risk factors for onset of AARONJ were invasive dental procedures with
manipulation of bone tissue, such as tooth extractions and periapical/periodontal
surgery, in addition to local trauma, periodontal disease, and periapical infection,
among others.(1-5,7,10-19) AARONJ can also develop spontaneously.(7,10,16,17) In
consonance with what the literature describes, the main risk/triggering factors found
were tooth extractions, in 50% of cases (n=9),(4,9-11,15,16,18,19) atraumatic avulsion in
11.1% of cases (n=2);(5,12) and trauma (n=1),(13) eruption (n=1)(3) and abscess (n=1)(8)
in 15.8%. AARONJ developed spontaneously in 22.2% of cases (n=4). (1,2,14,17) In one
of the articles, the triggering factor was not reported.(6)
AARONJ cases must be managed according to the AAOMS recommendations,(7) i.e.,
taking staging into account. In this review, we found that the most commonly used
treatments were antibiotic therapy in 63.2% of cases (n=12), (3,4,6,8,10,12-16,18)
antimicrobial mouth wash in 52.6% (n=10),(1,4,8,9,13,14,16-18) discontinuation of
antiangiogenic therapy in 42.1% (n=8),(1,5,6,8,13,15,19) removal of exposed bone in 42.1%
(n=8),(1,3,8-11,14,18) followed by soft tissue debridement (n=2),(16,18) dressings (n=2),(2,16)
laser therapy (n=2),(4,5) and nasogastric tube to stop oral intake (n=2),(8,16) representing
10.5% each. Curettage (n=1),(2) removal of complete dentures (n=1),(12) abscess
drainage (n=1),(8) maxillary sinus drainage (n=1)(9) and removal of implants (n=1)(6)
accounted for 26.3% of the remaining cases. In earlier stages, treatment can be
more conservative, however for more severe cases, surgical intervention is required,
aiming to stabilize AARONJ.(7,15,17)
Some authors believe that predisposing factors can increase the risk of onset of
AARONJ, such as smoking and diabetes,(5,7,11,12) alcohol use,(5) and anemia, among
others. According to the AAOMS, standardized studies, with concrete evidence, must
be conducted to prove the influence of other comorbidities and/or predisposing
factors in the onset of AARONJ.(7)
In two case reports,(1,18) patients were subjected to radiation therapy, but in a region
other than that affected by AARONJ, and were, therefore, included in this review. In
one case report,(10) the patient was currently on treatment for AARONJ and initiated
therapy with zoledronic acid. Because AARONJ was diagnosed before treatment with
bisphosphonates, the case report was included for analysis.
The outcomes of the cases reported in this review show that, after the treatments
used, AARONJ may remain stable, i.e. with no infection, no symptoms and no
progression; however, it does not completely disappear. (7) The time to AARONJ
stability varies based on the patient's age, the stage of evolution, and duration of use
of antiangiogenic agent.(7,12)
CONCLUSION
It is extremely important that patients scheduled to initiate treatment with
antiangiogenic agents previously undergo a rigorous dental evaluation aiming to
clear the oral cavity, avoiding infections and the need for invasive procedures, and
thus preventing osteonecrosis of the jaws.
AUTHOR´S INFORMATION
Caminha RD: http://orcid.org/0000-0002-8361-3894
Chicrala GM: http://orcid.org/0000-0001-6628-3048
Soares Junior LA: http://orcid.org/0000-0003-0717-7354
da Silva Santos PS: http://orcid.org/0000-0002-0674-3759
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