teza mos dragos virgil

7/16/2019 Teza Mos Dragos Virgil

1/244

UNIVERSITATEA DIN ORADEACOALA DOCTORAL

DOMENIUL DE DOCTORAT: MEDICIN

RADICALII LIBERI DE OXIGEN LA BOLNAVIICU ACCIDENTE VASCULARE CEREBRALE I

CONTUZIE CEREBRAL

CONUCTOR TIINIFIC:Profesor Universitar Doctor

Szegedi Ladislau

DOCTORANDMo Drago Virgil

2008


2/244


3/244

2

Aduc mulumiri,

Coordonatorului tiintific, Domnului Profesor Universitar

DoctorLadislau Szegedi, pentru permanenta ndrumare i

influena decisiv n formarea mea tiinific i profesional;

Conducerii Facultii de Medicin i Farmacie iUniversitii din Oradea, pentru punerea la dispoziie a bazei

materiale i suportului informaional necesare;

Domnului Biolog PrincipalSever Covaciu-Marcovpentru

sfaturile i sprijinul continuu acordate pentru determinrile

biochimice;

Cu dragoste, prinilor, soiei Dana i fiicei Bianca pentru

ncurajri, nelegere i ajutorul de toate felurile.


4/244


5/244

3

CUPRIS

1. RADICALII LIBERI DE OXIGEN.5

1.1. Definirea radicalilor liberi........51.2. Tipuri de radicali liberi.....5

1.3. Mecanisme biochimice de aciune a radicalilor liberi ai oxigenului....6

1.4. Procese fiziologice cu implicare a radicalilor liberi de oxigen.....9

1.5. Procese patologice cu implicare a radicalilor liberi de oxigen..11

1.6. Sistemele de neutralizare a radicalilor liberi de oxigen..14

1.6.1.Sistemele enzimatice....15

1.6.2.Sistemele neenzimatice i compui farmacologici cu roluri dovedite n

metabolismul radicalilor liberi de oxigen..16

2. ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE......22

2.1.Date generale...22

2.2. Accidentele vasculare hemoragice.26

2.3. Accidentele vasculare ischemice....32

2.4. Studii privind accidentele vasculare cerebrale37

3. CONTUZIILE CEREBRALE...42

3.1. Date generale..42

3.2. Studii privind contuziile cerebrale..46

4. MATERIAL I METOD GENERALE..58

4.1. Scopul cercetrii.........................................................................................................58

4.2. Determinri biochimice..594.2. 1. Determinarea activitii enzimatice a superoxid dismutazei..59

4.2.2. Determinarea activitii enzimatice a glutation reductazei.61

4.2.3. Determinarea malondialdehidei serice.....63

4.3. Determinarea valorilor scorului fiziologic acut simplificat II expandat.....65

4.4. Metode statistice utilizate...68


6/244


7/244

4

5. LOTUL MARTOR....70

5.1. DETERMINAREA MARKERILOR STRESULUI OXIDATIV

LA VOLUNTARI SNTOI..70

6. STUDIUL 1 : MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA

PACIENII CU ACCIDENTE VASCULARE ISCHEMICE..................76

6.1. Introducere.76

6.2. Material i metod..78

6.3. Ipoteze de lucru......80

6.4. Tehnica de lucru.....81

6.5. Rezultate i discuii....826.6. Concluzii..102

7. STUDIUL 2: MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA

PACIENII CU ACCIDENTE VASCULARE HEMORAGICE...105

7.1 Introducere.....105

7.2.Material i metod..107

7.3. Ipoteze de lucru.1097.4. Tehnica de lucru....110

7.5. Rezultate i discuii...111

7.6.Concluzii....135

8. STUDIUL 3: MODIFICRILE RADICALILOR LIBERI DE OXIGEN LA

PACIENII CU CONTUZII CEREBRALE...138

8.1. Introducere138

8.2. Material i metod.139

8.3. Ipoteze de lucru.141

8.4. Tehnica de lucru...142

8.5. Rezultate i discuii...143

8.6. Concluzii...165


8/244


9/244

5

9. DISCUII FINALE.168

9.1. Analiza comparativ a valorilor SAPS II e obinute la loturile studiate..168

9.2.Analiza comparativ a valorilor markerilor stresului oxidativ la loturile studiate174

9.3. Discuii legate de avantajele i dezavantajele specifice scorurilor prognostice...181

9.4. Discuii referitoare la alegerea metodelor de determinarea

radicalilor liberi de oxigen....185

9.5. Discuii privind corelaii fiziopatologice sugerate de rezulatatele studiului.....188

10. CONCLUZII FINALE...190

11. IMPORTANA PRACTIC I CARACTERUL ORIGINAL AL CERCETRII.194

12. BIBLIOGRAFIE195

13. ANEXE......................................................................................................................239


10/244


11/244

6

1. RADICALII LIBERI DE OXIGE1.1. DEFIIREA RADICALILOR LIBERI

Radicalii liberi se definesc ca fiind molecule sau fragmente moleculare ce

conin cel puin un electron impar. Acetia pot fi ncrcai electric pozitiv, negativ sau pot

fi neutri i dein o reactivitate chimic deosebit de mare1.

1.2. TIPURI DE RADICALI LIBERI

Varietatea radicalilor liberi existeni sau formai n natur ca urmare a multor

procese (radiaii ultraviolete, gamma, aciunea unor particule specifice, etc.) face

clasificarea acestora destul de complex.

Radicalii liberi ai oxigenului, denumii i specii reactive ale oxigenului, sunt

produi secundari ai metabolismului normal al oxigenului, avnd un rol important n

procese fiziologice, cum ar fi cel de semnalizare celular, putnd fi asociai i cu

importante distrucii celulare.

Oxigenul singlet (1O2) - se produce prin reacii de oxido-reducere, descompunere

sau radioliz. 1O2 are un caracter electrofil, reacionnd cu muli compui organici cum

sunt acizii grai polinesaturai, colesterolul, oleinele formnd hidroperoxizi sau cu

compui organici coninnd atomi de sulf sau azot producnd oxizi. Dintre antioxidani,

-tocoferolul, carotenii i bilirubina posed capacitatea de a stinge oxigenul in stare de

singlet 2.

Superoxidul (O2._) - acest radical constituie prima etapa a activrii O2 pe calea

reducerii univalente i deci se formeaz prin captarea unui electron care se plaseaz pe

unul din orbitalii n. de antilegatur.Peroxidul de hidrogen(H2O2) - adiia unui al doilea

electron la O2._produce ionul peroxid O22_, care nu are electroni impari i nici caracter de

radical liber. H2O2 se formeaz rapid prin reaciile de dismutare ale O2._. La fel ca i O2,

H2O2 este un agent oxidant slab, acionnd mai ales asupra compuilor nesaturai (eteri) i

triptofan. Principalele reacii ale H2O2 au loc cu ionii metalici.


12/244


13/244

7

Radicalul hidroxil (OH.) - alturi de 1O2, radicalul OH. este cea mai puternic

specie a O2. Radicalul OH. reactioneaz la viteze mari cu potenial orice molecul

organic (RH).

Peroxizii- dintre toate speciile active ale oxigenului, peroxizii i produii lor de

descompunere sunt cei mai stabili i universal rspndii. Peroxizii sunt veriga final a

activrii O2. Peroxizii apar nu numai n organisme, dar i n masele plastice, cauciuc,

vopsele, carburani.

Ozonul (O3) - este un radical liber al oxigenului, care la plante produce alterri

caracteristice reaciei de hipersensibilitate.

Alte tipuri de radicali liberi includ radicalii liberi ai azotului (oxidul nitric

(NO) , -S-NO (S nitrozotiol), Fe-NO (nitrozil feric), NO2 (nitrogen dioxid), peroxinitrit

(ONOO-), NO-2 (nitrat) si NO-3 (nitrit) 3, compui de tip chinonic i semichinonic 4 ,compui aromatici - radicali fenoxi (R-O.) , radicalii acizilor nucleici, radicalul thiil 5 etc.

1.3. MECAISME BIOCHIMICE DE ACIUE A RADICALILOR

LIBERI AI OXIGEULUI

Radicalii liberi ai oxigenului au fost descrii prima oar, din punct de vedere

chimic la nceputul secolului XX, descrierea radicalilor organici efectundu-se de ctreGomberg n 19006. n 1966, Slater propune un model bazat pe radicalii liberi care s

explice efectele toxice hepatice ale tetraclorurii de carbon7, deschiznd calea teoriilor

patogenetice cu implicare a radicalilor liberi.

Din punct de vedere chimic, activarea iniial a oxigenului are loc fie prin

formarea anionului de superoxid, fie prin formarea oxigenului singlet. Pentru ca oxigenul

s poat reaciona cu astfel de substane organice, va trebui inversat spinul unuia dintre

cei doi electroni.

Formarea anionului de superoxid are loc prin reducerea sa parial, adic prin

adiia unui singur electron, cnd rezult anionul radical de superoxid:

O2 + e- O2

- Reacia nr. 1

Electronii necesari reducerii monovalente a oxigenului sunt luai din lanul

transportor de electroni, mai ales prin intermediul ubichinonei. Procesul are loc la


14/244


15/244

8

interfaa dintre ubichinon (coenzima Q10) i complexul III, dar i n complexul I,

ambele aflate n interiorul membranei mitocondriale.

Cercetrile efectuate pe mitocondrii "in vitro" (la presiunea atmosferic), au artat

c doar 1-2% din oxigenul atmosferic este convertit n anionul de superoxid. n etapa a 2-

a anionul de superoxid poate reaciona cu multe specii moleculare. Acest anion poate fi

generat de diverse oxidaze (precum xantin-oxidaza), n ciclurile redox ale structurilor

xenobiotice, din lanul respirator mitocondrial, prin autooxidarea catecolaminelor, i n

sistemele de transfer electronic ale reticulului endoplasmic 8 .

Proporional concentraiilor crescute de superoxid dismutaz din mitocondrii,

concentraiile intramitocondriale ale O2 sunt meninute constant la nivele sczute.

Potenialul radicalilor liberi de oxigen din mitocondrii intervine n fenomenele de

semnalizare celular. S-a sugerat ca mitocondriile funcioneaz ca senzor de O2.9Cu apa, oxigenul singlet formeaz radicalul de hidroxil (HO) sau hidroperoxid

(HOO), sau, n prezena superoxid dismutazei extrage protonii din mediul celular, spre a

forma apa oxigenat.

O2 - + H2O HOO

- + HO-- Reacia nr. 2

2 O2 - + 2H+ O2 + H2O2

- Reacia nr. 3

Deasemenea, 02- poate reaciona cu ionii metalici aparinnd unor enzime.

Astfel, prin cedarea electronului su ctre ionul de Fe

3+

rezult Fe

2+

i oxigen molecular.Ambii atomi de fier pot reaciona cu apa oxigenat regenernd O2

-, sau formnd ioni i

radicali de hidroxil:

Fe3+ + H2O2 Fe2+ + O2

- + 2H+ Reacia nr. 4

Fe2+ + H2O2 Fe3+ +HO-+ HO Reacia nr. 5

Reducerea oxigenului n prezena unor donori de hidrogen (adic donori de

protoni i electroni) cum sunt glucoza, acidul uric, acidul ascorbic, compui cu grupe -SH

(tioli), .a., poate avea loc i bivalent, adic cu doi electroni, n prezena unor enzime

denumite oxidaze sau dehidrogenaze.

Dehidrogenazele substanelor amintite se numesc glucozo-, urat- sau ascorbin-

oxidaze. Rezult c producerea superoxidului constituie prima etap n procesul de

formare a speciilor activate i a radicalilor oxigenului. n etapa a doua are loc

transformarea ionului de peroxid cu producerea simultan a radicalilor de hidroxil i a


16/244


17/244

9

peroxidului de hidrogen. Dintre acestea radicalul de superoxid (O2-) dar mai ales

radicalul hidroxil (HO) sunt foarte reactivi i instabili, n timp ce apa oxigenat are o

via mai lung i exist ca atare. Ea poate difuza prin membranele celulare sub forma

soluiilor apoase.

n etapa a treia aciunea distructiv a speciilor reactive ale oxigenului se manifest

asupra lipidelor, proteinelor i acizilor nucleici.

Acionnd asupra acizilor grai nesaturai, care sunt componente ale fosfolipidelor

din membranele celulare, ei formeaz peroxizi lipidici nestabili conform reaciilor:

Lipid-H + HO Lipid" + H2O Reacia nr. 6

Lipid + O2 Lipid-O-O Reacia nr. 7

Lipid-O-O + LipidH Lipid-O-OH + Lipid Reacia nr. 8

Reacia de peroxidare debuteaz prin extragerea unui atom de hidrogen din acidulgras, locul preferenial al peroxidrii fiind la atomul de carbon nvecinat cu dubla

legtur. Radicalul rezultat reacioneaz n continuare cu oxigenul molecular, conducnd

la un radical peroxi, care poate reaciona cu o nou molecul de substrat, formnd un

hidroperoxid i un nou radical, care reia lanul de propagare, paralel cu distrugerea local

a lipidelor.

Hidroperoxizii lipidelor oxideaz i cationii metalelor aflai n stare de oxidare

inferioar, sau reduc cationii metalici aflai ntr-o stare de oxidare superioar, cum suntionii de Fe2+ respectiv Fe3+ atunci cnd ei nu sunt puternic fixai de ctre proteine,

genernd aceiai, sau ali radicali, prin reacii asemntoare cu reaciile:

Fe3+ + R-O-O-H Fe2+ + H+ + R-O-O Reacia nr.9

Fe2+ + R-O-O-H Fe3+ + HO- + R-O Reacia nr.10

Prin descompunerea (complex din punct de vedere chimic) a peroxizilor formai

n reacie, rezult compui carbonilici foarte reactivi, capabili s interacioneze cu

proteinele, spre a da natere altor substane toxice, dintre care unele sunt greu eliminabile.

Autooxidarea catecolaminelor i quinonelor precum i tiolii, hidropterinele,

flavinele i hemoglobina sunt alte surse de radicali liberi. Metaboliii toxici ai oxigenului

pot iniia peroxidarea lipidic, urmat de liza membranei celulare, activeaz cascadele

complementului i coagularii, produc scderea ATP celular, denatureaz enzime i


18/244


19/244

10

proteine, activeaz fraciuni proteice - enzime, blocheaz antiproteaze, altereaz ADN i

constituie substrat pentru ali compui toxici.

Conform unor studii recente, lipsa enzimelor antioxidante endogene are un efect

franc de reducere a duratei de via, pe cnd existena acestora n cantiti excedentare,

suplimentate, nu pare a avea rezultate contrarii, de cretere semnificativ a speranei de

via. 10, 11

Radicalii liberi au efecte biochimice diverse asupra structurilor moleculare intra-

i extra-celulare. La nivel de studii ultramicroscopice sunt evideniate distrugeri ale

mitocondriilor, precum i ale endoteliilor. 12

1.4. PROCESE FIZIOLOGICE CU IMPLICARE A RADICALILOR

LIBERI DE OXIGE

Radicalii liberi de oxigen sunt necesari pentru exercitarea multor funcii:

asigurarea unui mediu celular steril, oxidarea i labilizarea unor substane organice

necesare metabolismului, dezintoxicarea organismului de compuii toxici, controlul

activitii muchilor netezi ai tuturor organelor i arterelor (necesare curgerii normale a

sngelui), combaterea infeciilor prin generarea speciilor reactive ale oxigenului, de ctre

celulele fagocitare i implicarea n mecanismul de proliferare celular, prin lansarea unorci specifice de semnalare.

Procese fiziologice cu implicare a radicalilor liberi ai oxigenului sunt multiple,

att la nivelul regnului animal, ct i n cel vegetal. Speciile reactive de oxigen rezult n

procese biochimice care au loc n mod normal n organism, fiind produse fiziologic,

continuu. 13

Semnalizrile intercelulare sunt n parte bazate pe mediatorii lipidici generai de

procesele oxidative joac roluri eseniale n homeostazia vascular prin activarea cilor

de transducie a semnalelor e controleaz o serie de funcii celulare, precum tonusul

vascular, expresia genelor, activarea leucocitar i plachetar.14 O serie de familie de

enzime cu expresie i tropism endotelial genereaz lipide oxidate, precum prostaglandin

H sintetazele, lipooxigenazele etc. Mediatorii generai de aceste enzime sunt derivai ai

acidului arahidonic i includ hidroxizi lipidici, epoxizi, hidroperoxizi i prostanoizi.15


20/244


21/244

11

Prin aceste tipuri de mecanisme de comunicare se iniiaz aglomerrile plachetare la

locurile de agresiune sau recrutrile leucocitare din cadrul rspunsului imun. Efectele

radicalilor liberi ai oxigenului asupra metabolismului celular au fost intens studiate,

acestea incluznd i fenomenele de apoptoz, precum i o serie de efecte precum i

inducia genetic defensiv i mobilizarea sistemelor de transport ionic. 16

Fagocitoza reprezint distrucia intracelular a elementelor strine de ctre

fagocitele activate, prin reducerea rapid a oxigenului molecular la radicali superoxizi.

Consumul de oxigen crete brusc la cteva secunde dup ingerarea materialului fagocitat,

fenomen denumit "explozia respiratorie". 17

Biotransformarea i metabolizarea medicamentelor se produce prin diverse

procese biochimice. Cele mai importante sunt catalizate de sistemul monooxigenazelor,

cunoscut i ca sistemul oxidazelor cu funcie mixt. Acest sistem se localizeaz nreticulul endoplasmic (n special n cel neted, mai puin n cel rugos), la nivelul tuturor

organelor. Cea mai mare cantitate este ntlnita n ficat, principalul organ cu funcie de

metabolizare. Sistemul este format din trei componente: citocrom P-450, citocrom C

reductaza i o fosfatid. Citocrom C reductaza catalizeaz transferul iniial al unui

electron de la NADPH. Enzima este activ exclusiv n prezena NADPH, ea necesit

prezena Mg++. Ea conine drept cofactori cte o molecula de FAD i

flavinmononucleotid (FMN). Reductaza poate dona doi electroni citocromului. Primulreduce fierul din hem la forma feroas, al doilea reduce oxigenul la anionul superoxid.

Citocromul P-450 este acceptorul final de electroni i locul de legare al medicamentelor.17 Citocromul P-450 este de fapt o familie de izoenzime (aproximativ 16 enzime din

aceast familie au fost identificate pn n prezent). Fosfatidilcolina, o fosfolipid

necesar pentru a permite schimbul de electroni de la reductaz la fierul citocromului. Al

doilea electron care determina apariia superoxidului poate proveni i de la citocromului

b5 i citocrom b5 reductaza, o reductaz NADH specific. Acest sistem nu poate dona

electronul necesar pentru reducerea fierului. Pentru fiecare molecul de oxigen

consumat, un atom se utilizeaz pentru oxidarea substratului, n timp ce cellalt atom

de oxigen particip la formarea apei.

mbtrnirea este un proces fiziologic, universal raspndit n lumea vie,

manifestat prin declinul funcional i structural, datorate deficitelor enzimatice i pierderii


22/244


23/244

12

capacitii de proliferare celular. 18 Apare o limitare a puterii mitotice a celulelor,

acumulare de metabolii-deeuri, o alterare a capacitii unor enzime de-a face fa

producerii de peroxizi i superoxizi n cadrul unor procese iniiate de radicalii liberi de

oxigen. 19

1.5. PROCESE PATOLOGICE CU IMPLICARE A RADICALILOR

LIBERI DE OXIGE

Dac speciile reactive ale oxigenului sunt produse n cantiti anormale sau dac

acioneaz asupra unor substane care n mod normal nu sunt influenate, ele pot cpta o

aciune nociv.

Depirea sistemelor de protecie antioxidante, ca urmare a excesului de radicali

liberi la nivel celular poate determina: schimbarea compoziiei calitative a fosfolipidelordin membrana celular, cu modificarea raportului acizi grai nesaturai / acizi grai totali,

alterarea i dezorganizarea structural a membranelor i deteriorarea

microcanalelor care traverseaz straturile duble fosfolipidice, prin care se efectueaz

transportul metabolic nspre sau dinspre interiorul celulei, alterarea transportului nutritiv

prin membrane, acumularea efectelor destructive, care conduc la modificarea

concentraiei substanelor nutritive (nutrienilor) i antineoplastonilor, afectarea

proteinelor i acizilor nucleici celulari i implicit a metabolismului celular i subcelular;deversarea treptat a coninutului celular n mediul extracelular i apariia unor compui

n snge, afectarea difuz a esuturilor, organelor.

Radicalii liberi ai oxigenului sunt implicai n numeroase procese patologice,

printre care: teratogenitatea, ateroscleroza, diabetul, inflamaiile, ischemia tisular, boli

ale tubului digestiv, hepatice i pancreatice, afeciuni pulmonare i renale, boala de

iradiere. Exist o abunden de studii experimentale care dovedesc c aceste specii

reactive sunt implicate n procesele patologice: poliartrita reumatoid 20, astmul bronic21, 22, ateroscleroz 23,24, ulcere gastrice i gastrite 25 ,ciroza hepatic 26, colitele ulcerante27, diabetul zaharat 28 , emfizemul pulmonar29, fibroza chistic 30, fibrozele pulmonare 31,

hemocromatoza idiopatic 32, infecia cu HIV 33., boala Alzheimer 34 , boala Crohn35 ,

boala Parkinson36, scleroza lateral amiotrofic37 , sindromul Down38 , sindromul de

detres respiratorie a noului nscut 39 i al adultului 40 , plmnul de oc 41, boala


24/244


25/244

13

varicoas 42 , cataracte 43. De asemenea, s-a prezentat implicarea n destrucii cohleare

induse de zgomot44, ototoxicitatea unor compui precum cisplatina45, surditate

congenital 46.

Boala de iradiere este procesul patologic n care se pare c participarea

radicalilor liberi de oxigen este cel mai bine documentat. Se admite c n urma

procesului de radioliz se formeaza specii reactive care atac structurile celulare, n

principal acizii nucleici 47

Inflamaia, acut sau cronic, este, probabil, cea mai rspndit stare

patologic, fiind un proces extrem de complex, constnd ntr-o serie de reacii

biochimice, biofizice i hematologice doar partial cunoscute. Primele etape ale

inflamaiei acute sunt aceleai, indiferent de cauzele declanatoare, ulterior aprnd

diferenierile specifice naturii fiecrui agent etiologic n parte. n cadrul inflamaiei acute,se produce o reacie puternic de activare i de stimulare a anumitor secreii: mastocitele

vor secreta mediatori precum histamina, activarea chininogenazelor plasmatice n chinine

puternic reactive, stimularea biosintezelor de prostaglandine, tromboxan i leucotriene,

apariia infiltratului leucocitar, cu elemente celuare ce vor iniia un proces intens de

fagocitoz, cu eliberare de specii reactive de oxigen i de enzime hidrolitice 48.

Implicarea radicalilor liberi este direct sau indirect, acionnd asupra membranelor

celulare, aciunea factorilor flogistici sau opsonizani asupra celulelor fagocitante duce laactivarea cii fosfolipidelor, care vor produce eliberarea de acid arahidonic, substrat al

biosintezei de prostaglandine i leucotriene. 49

Ateroscleroza, prin procesele specifice inflamatorii cronice, este dezvoltat prin

aciunea radicalilor de oxigen prin mai multe mecanisme:

Lipoproteinele cu densitate mic LDL sufer procese de oxidare induse de

aciunea radicalilor liberi de oxigen, ducnd la modificarea caracteristicilor lor biologice.

LDL oxidat, spre deosebire de LDL intact, prin interaciune cu receptori specifici de la

suprafaa macrofagelor i celulelor fibrelor musculare netede induc formarea celulelor

spumoase (foam cells) suprancrcate cu lipide, factor esenial n ngustarea lumenului

arterial. LDL oxidat are proprieti citotoxice, chemoatractante i de stimulare a creterii

celulare. 50 O dovad important pentru implicarea mecanismului stresului oxidativ n

progresia aterosclerozei este reprezentat de faptul c studii epidemiologice dovedesc o


26/244

51


27/244

14

corelaie invers ntre o alimentaie echilibrat i evoluia modificrilor LDL 51 Anomalii

ale proceselor redox de semnalizare intercelular sunt implicate n mecanismul apoptozei

i leziunilor ischemice accentuate datorat aterosclerozei, conducnd la evenimente

patologice precum accidente vasculare i evenimente coronariene. 52

Ischemia tisular de durat insuficient pentru a produce necroza esuturilor,

urmat de reperfuzarea organul cu snge la o presiune parial normal a oxigenului,

poate conduce la efecte dunatoare care, n unele cazuri, pot depai efectele ischemiei.,

produse, cel puin n parte, de generarea n exces a radicalilor liberi de oxigen, datorate

hiperoxiei relative de dup perioada de ischemie 53. Exist multiple dovezi potrivit carora

speciile reactive de oxigen au efecte adverse asupra structurii i funciei cardiace 54 .

Hipoxia acut a miocardului duce la scderea concentraiei substanelor antioxidante (Gs,

GsPx, SOD) 55. Deoarece n plasm aceste substane antioxidante au o concentraieextrem de mic sau chiar nul, s-a tras concluzia c mecanismul de aparare principal la

nivel extracelular este reprezentat de proteinele plasmatice (albumina, haptoglobina,

ceruloplasmina), ca i de eritrocitele circulante. Dup unii autori, eliberarea speciilor

reactive de oxigen se datoreaz acumulrii neutrofilelor n cordul ischemic i reperfuzat56. n acest mod se consider c actioneaz anumite medicamente precum ibuprofenul,

PGI2 i derivaii si, substanele perfluorate i adenozina.

Exist dou varieti clinice ale ulcerului de stres: ulcerul Curling, aprut n cazulpolitraumatizailor i al traumatismelor cranio-cerebrale, i ulcerul Cushing, care apare n

arsuri grave. Se consider ca un factor primar al patogeniei lor aciunea radicalilor liberi

ai oxigenului. 57 De asemenea, reperfuzarea intestinului subire ischemic induce leziuni

tisulare importante, mult mai accentuate dect cele determinate doar de ischemie 58.

Leziunea de reperfuzie are originea n dou fenomene ce apar n timpul

ischemiei. n timpul acesteia, stocurile de ATP se pierd, crete producia de AMP i ADP

cu creterea formrii de hipoxantin. Concomitent, ischemia transform

xantindehidrogenaza n oxidaz. Consecutiv, ischemia induce xantinoxidaza s formeze

radicali liberi de oxigen, dar singurul factor care va preveni formarea acestor radicali este

lipsa de oxigen. n timpul agresiunii, disponibilitatea crescut de oxigen permite

substratului purinic acumulat s se transforme n acid uric sub aciunea xantinoxidazei.

Produii secundari ai acestei reacii sunt anionul superoxid i apa oxigenat. n prezena


28/244

fierului din acetia se produc radicali hidroxil foarte toxici care iniiaz peroxidarea


29/244

15

fierului, din acetia se produc radicali hidroxil, foarte toxici care iniiaz peroxidarea

lipidic i denaturarea proteic. Inhibiia xantinoxidazei limiteaz producerea de anion

superoxid i de ap oxigenat n timpul reperfuziei. De asemenea, chelarea fierului face

dificil formarea radicalului hidroxil din ap oxigenat i anion superoxid. Transformarea

xantindehidrogenazei n xantinoxidaz are loc la viteze diferite, n funcie de esut. n

timpul ischemiei se reduc rezervele de ATP. n timpul reperfuziei apare o scdere

progresiv a ascorbatului, alfa-tocoferolului, ubiquinonelor i a nivelelor de glutation,

odat cu generarea radicalilor de oxigen. Nivelele acestor antioxidani nu scad n timpul

reperfuziei59. De asemenea, generarea de anion superoxid prin perfuzia xantinoxidazei i

hipoxantinei n creier crete permeabilitatea barierei hematoencefalice, producnd leziuni

cerebrale i edem. Hiperoxia provoac, la nceput, leziuni endoteliale urmate rapid de un

infiltrat masiv de macrofage i granulocite. Din cauz c n timpul activitii metabolicenormale, macrofagele i granulocitele produc radicali superoxid, se presupune c aceti

radicali amplific leziunile produse de hiperoxie.

Leziunile cerebrale secundare implic mecanisme complexe care se

intercondiioneaz. Principalii factori evidentiai n cadrul acestor procese sunt: eliberarea

neurotransmitorilor excitatori, suprancrcarea intracelular cu calciu, activarea

cascadei acidului arahidonic cu iniierea produciei de radicali liberi i peroxidarea

lipidelor, prezentate n cele ce urmeaz.

1.6. SISTEMELE DE EUTRALIZARE A RADICALILOR LIBERI DE OXIGE

Radicalii liberi de oxigen au efecte dunatoare asupra organismului cnd sunt

acumulai n cantiti excesive. Organismul posed sisteme care ndeprteaz i

neutralizeaz speciile reactive de oxigen, aa-numiii "free radicals scavengers",

"mturatori" de radicali liberi sau antioxidani. Exist multiple criterii de clasificare a

mecanismelor de neutralizare a radicalilor liberi, dintre care prezint o utilitate special

clasificarea n sisteme enzimatice i sisteme neenzimatice.


30/244

1.6.1.SISTEMELE EZIMATICE


31/244

16

Superoxid dismutaza este o enzim ubicuitar, fiind prezent n toat scara

filogenetic, de la bacterii pn la om. Superoxid dismutaza este reprezentat de-un grup

de enzime, cu surse, caractere structurale i distribuie difer : Cu-Zn SOD, dimeric, cu

o greutate molecular de 32.000 Da, localizat n citosol, ntlnit la toate eucariotele,

unele procariote; Cu-Zn SOD extracelular, tetrameric, greutate molecular de 150.000

Da, localizat n extracelular, legat de membran, ntlnit la toate organismele

eucariotele, unele procariote, Mn-SOD, dimeric (40000 Da) sau tetrameric (80000 Da),

localizat n citosol i matricea mitocondrial, specific tuturor speciilor aerobe i Fe-

SOD, dimeric (40000 Da) sau tetrameric (80000 Da), localizat n citosolul procariotelor,

precum i n mitocondriile organismelor vegetale. Superoxid dismutaza nativ are o seriede proprieti farmacokinetice nefavorabile, care explic durata scurt a aciunii sale i

lipsa efectelor terapeutice. n primul rnd, curba doz-rspuns nu este linear ci sub

forma de clopot. Se explic astfel faptul ca doze mai mici pot avea efecte mai puternice

dect cele mari.

Catalaza este o hemoprotein cu greutatea molecular de 248.000 Da i se

gsete n toate organele. n eritrocite, activitatea catalazei este foarte pronunat; n

schimb este absent n plasm. n celule este localizat n mitocondrii i n peroxisomi.Rolul catalazei n organism este multiplu. n primul rnd, asigur inactivarea H2O2, care,

n exces, ar fi una din cauzele atacului oxidativ. De menionat c n aplicaii terapeutice,

catalaza se administreaza de obicei n asociaie cu superoxid dismutaza, deoarece

coadministrarea acestor dou enzime asigur detoxificarea succesiv a superoxidului i

peroxidului de hidrogen care probabil acioneaza sinergic.

Peroxidazele sunt enzime hemoproteice cu o greutate molecular de 40.000 Da.

Dintre cele mai cunoscute peroxidaze menionam peroxidaza din hrean, mieloperoxidaza,

glutationperoxidaza, lactoperoxidaza. Nu se cunoate nc cu precizie natura i rolul

donatorului de hidrogen. O serie de compui aromatici (hidrochinona, rezorcinol,

pirogalol) pot servi drept donatori. Rolul peroxidazelor este multiplu. Astfel, peroxidaza

asigur o etap important a sintezei hormonilor tiroidieni, transformarea PGG2 i PGH2,

particip la biosinteza progesteronului, a melaninei, la degradarea oxidativ a bilirubinei,


32/244

oxidarea unor aminoacizi i amine. Sunt implicate i n peroxidarea acizilor grai.


33/244

17

Glutation-peroxidaza (GSPHx) este cea mai eficient enzim care protejeaz de

peroxidare, deoarece : combin proprietile tiolilor cu cele ale seleniului, produii de

reacie nu sunt radicali liberi ci substane hidrosolubile, este mult mai eficace n

descompunerea H2O2 dect catalaza, se poate gsi n toate celulele, este usor

regenerabil, acioneaz asupra tuturor peroxizilor. Glutationul (gama-glutamil-cistein-

glicina) se gsete sub dou forme, redus -Gs, respectiv oxidat i dimerizat -GSSG.

Aceste dou forme ale glutationului se interconvertesc sub aciunea catalitic a doua

enzime: glutation-peroxidaza i glutation-reductaza. Forma redus transform apa

oxigenat i alte specii reactive n compui reactivi. Aceasta se produce n urma

conversiei Gs n GSSG. Reacia are loc i spontan, dar glutation-peroxidaza o accelereaz

ntr-o msura important. Glutation-reductaza are drept cofactor NADP, care seoxigeneaz la NADP+. NADP se regenereaz sub aciunea untului pentozofosfatic care

este principalul generator al H+ n acest lan de reacii enzimatice. GSPx este prezent n

cea mai mare cantitate n eritrocite, suprarenale, ficat i splin. Cantiti moderate se

gasesc n inim, plmni, rinichi; avnd o activitate redus n intestin i sistemul nervos

central. Are un rol foarte important n meninerea integritii membranei celulare a

eritrocitelor. Deficitul congenital de GsPx provoac aa-numita anemie hemolitic la

primachin. Activitatea GsPx este crescut n ateroscleroz, scleroza multipl, distrofiemuscular progresiv, trisomia 21. n trombocitopenia Glanzmann i n boala

Kwasiorkhor, activitatea sa este sczut. Activitatea GsPx mai este stimulat de ozon,

poluani atmosferici, unele substane toxice ca nitrozaminele, metale, peroxizi,

tetraclorura de carbon. Aceste creteri trebuie privite ca o msur de protecie a

organismului n fata stresului oxidativ.

1.6.2.SISTEME EEZIMATICE I COMPUI FARMACOLOGICI CU

ROLURI DOVEDITE METABOLISMUL RADICALILOR LIBERI DE

OXIGE

Efectul benefic al utilizrii unor ageni de neutralizare, dac el exist, depinde de

msura n care fenomenele patologice sunt realmente determinate de radicalii liberi de


34/244oxigen, de compatibilitatea biologic a aciunilor de anihilare, de doza utilizat, precum

i d i d i i d i d i i


35/244

18

i de capacitatea de-a gsi sisteme adecvate care s permit aducerea i activarea

scavengerului n esut i celul, acolo unde radicalii liberi sunt activi n determinarea

leziunior

Alfatocoferolul (vitamina E) este cel mai important antioxidant neenzimatic

liposolubil. Mecanismul de aciune nu este deplin elucidat. Dup unele date, ar exista o

interaciune fizico-chimic specific ntre reziduul ftalil i reziduurile de acizi grai

polinesaturai din fosfatidele membranelor, mpiedicnd astfel dezorganizarea

fosfatidelor, care este primul pas n producerea leziunilor determinate de stresul oxidativ

mediate prin peroxizii lipidici. Descoperirea calitilor antioxidante ale vitaminei E a

facut ca utilizarea sa terapeutic s fie reconsiderat. Cercetri experimentale, pe animale

n vivo, precum i teste clinice au dovedit rolul protector al alfa-tocoferolului n diverseforme de stres oxidativ. Este un antioxidant biologic pentru o serie de elemente nutritive,

metabolii, vitamina A, hormoni i enzime. n acest sens, vitamina E menine

funcionarea organitelor intracelulare, cum sunt mitocondriile i lizozomii i asigur

stabilitatea i integritatea membranelor celulelor, inclusiv ale eritrocitelor. Vitamina E

acioneaz i ca factor suplimentar n unele sisteme enzimatice i este implicat cu un rol

funcional n sistemele muscular, nervos i glandular, precum i n procesul de

mbtrnire. Dup unele date, ar exista o interaciune fizico-chimic specific ntrereziduul ftalil i reziduurile de acizi grai polinesaturai din fosfatidele membranelor,

mpiedicnd astfel dezorganizarea fosfatidelor, care este primul pas n producerea

leziunilor determinate de stresul oxidativ mediate prin peroxizii lipidici.Ergotioneina, un

factor alimentar coninut n cereale (HS-imidazol-alfa-amino trimetil-propionat) ar putea

juca un rol similar.

Acidul ascorbic (Vitamina C) joac, la concentraii mai mari, un rol antioxidant.

Biochimic, explicaia const n aciunea sistemului redox format n organism de acidul

ascorbic i de cel dihidroascorbic. Rolul protector al acidului ascorbic este legat de

oxidarea Gs, reacie evideniat la plante dar nesigur n regnul animal. Exist, totui,

unele indicii n acest sens. Dei limfocitele i granulocitele au, fiziologic, aceleai

concentraii de acid ascorbic i Gs, limfocitele sunt mult mai radiosensibile

(radiosensibilitatea este tradus prin vulnerabilitatea la speciile reactive de oxigen


36/244generate n organism prin aciunea radiaiilor ionizante). Aceast proprietate se poate

explica prin activitatea insuficient a dehidroascorbat-reductazei enzima ce asigur


37/244

19

explica prin activitatea insuficient a dehidroascorbat reductazei, enzima ce asigur

transformarea acidului dehidroascorbic n acid ascorbic. Vitamina C are o aciune

farmacoterapeutic complex: factor vitaminic cu rol n biogeneza substanei

intercelulare, intervine n procesele metabolice de oxidoreducere, n metabolismul

glucidelor, proteinelor i grsimilor; acioneaz substitutiv n strile de deficit de acid

ascorbic, corectnd tulburrile specifice; grbete vindecarea plgilor, favorizeaz

depunerea calciului n oase i vindecarea fracturilor, crete rezistena capilarelor, mrete

rezistena la infecii.

Flavonoidele, cunoscute sub denumirea generic de vitamina P, sunt de asemenea

antioxidante cu rol deosebit numai n cazul plantelor. Flavonoidele au ca i surs

principal plantele ce conin ca precursori metabolici polifenoli. Aceste substane au un numeimpropriu de vitamin P a permeabilitii. Au un rol antioxidant dovedit n multe lucrri de

specialitate. i aici derivaii flavonoidici au rol stoichiometric de regenerare a vit C sau E

administrat concomitent n terapia antioxidant contra radicalilor liberi prezeni n

numeroase maladii din patologia umn. Pycnogenolul este un produs comercializat

alctuit dintr-un amestec de oligomeri ai catechinei n care 2, 3, 4 sau 5 molecule de

catechin se nlnuiesc reciproc. Cercetrile recente privind pycnogenolul au artat c

este format din 40 de compui flavonolici, fiind cel mai eficient antioxidant. Quercetina(5,7,3',4'-tetrahidroxiflavonol) este un flavonol foarte rspndit n fructe, legume, plante.

Quercetina posed majoritatea aciunilor descrise la aciunea general i antioxidant a

bioflavonoidelor. n plus ea are urmtoarele efecte: antianafilactice, anticarcinomice

(sn), antiencefalitice, antiestrogene, antigastrice, antigonadotropice, antiherpetice,

antilipoperoxidante, antimalarice, antimiocarditice, antiperiodontale, antipsoriatice,

antiprostanoidice, antispasmotice, bactericide, carcinogenice (n cantiti mai mari),

hipoglicemice, insulinogenice, spasmolitice, precum i aciuni de inhibare a unor enzime

ca: lipoxigenaza, omitin decarboxilaza, tirozino-kinaza, fosfodiesteraza, ciclooxigenaza,

proteinkinaza, xantinoxidaza. Izoflavonele, reprezentate de substane precum genisteina

i daigeina se gsesc n boabele de soia. Ele concureaz cu estrogenii fa de receptorii

celulari i de aceea sunt cunoscute sub denumirea de fitoestrogeni.


38/244

Carotenoizii sunt pigmeni naturali galbeni sau portocalii, universal rspndii. Ei

nsoesc clorofila frunzelor i ierburilor regnului vegetal i sunt prezeni n multe flori,


39/244

20

fructe, semine sau rdcini. Se cunosc 600 de carotenoizi, dintre care cel mai rspndit

este beta-carotenul, pigmentul de culoare portocalie al morcovilor (Daucus carota).

Foarte rspndii sunt i alfa- i gama-carotenul, criptoxantina, licopenul, zeaxantina i

mai ales luteina. Betacarotenul, precursor al retinolului (vitamina A), este un antioxidant

care acioneaz prin ndepartarea oxigenului singlet. Carotenoizii sunt oxidai cnd se afl

expui la radicali oxidani liberi, ceea ce indic c ei intercepteaz compuii activi ai

oxigenului.

Chinonele. Coenzima Q, n forma ei redus, inhib peroxidarea lipidelor. De

asemenea, poate interveni prin reducerea radicalului alfatocoferoxil la alfatocoferol. Pe

lng aceast funcie, coenzima Q redus poate interveni i n absoria alfatocoferolului,acionnd direct, fie asupra radicalului peroxid, fie pe alcoxil. Din punct de vedere chimic

CoQ10 este un derivat al 1,4-benzochinonei i anume substituit n poziiile 2 i 3 cu dou

grupe metoxi (H3C J), n poziia 6 cu o grup metil (-CH3), iar n poziia 5 cu o catena

lung izoprenoid (ce conine 5 atomi de carbon care se repet de 10 ori). Rezult c

lanul (catena) cuprinde 50 de atomi de carbon. Cifra 10 infic faptul c unitatea

izoprenoid (C5H8) se repet de 10 ori. Biosinteza nucleului chinonic al CoQ10 implic

un proces complex de transformri ale aminoacidului tirozin, iar catena poliizoprenicse sintetizeaz cu ajutorul CoA (coenzima acetilrii sau vitamina B5).

Seleniul are un rol antioxidant important, dar nu de sine stttor ci ca cofactor al

mai multtor sisteme antioxidative: este un sinergist al alfa-tocoferolului i este un

cofactor al glutation-peroxidazei. Activitatea acestei enzime este proporional cu

cantitatea de seleniu coninut n regimul alimentar; intervalele de toxicitate ale acestuia

sunt foarte nguste comparativ cu ceilali antioxidani sau cu vitaminele. Deficitul de

seleniu produce o scdere a concentraiei GsPx din eritrocite. O molecul de GsPx

conine patru atomi de seleniu.

Glutationul (gama-glutamil-cistein-glicina) are structur tripeptidic, coninnd o

legtur peptidic ntre gruparea amino a cisteinei i gruparea carboxil a glutamatului, se

gsete sub dou forme, redus -Gs, respectiv oxidat i dimerizat -GSSG. Aceste dou

forme ale glutationului se interconvertesc sub aciunea catalitic a doua enzime:


40/244

glutation-peroxidaza i glutation-reductaza, protejnd de agresiunea oxidativ. Alte

substane, coninnd grupri tiolice n structur, se transform sub actiunea speciilor


41/244

21

reactive ale oxigenului n compui disulfurici. Aa sunt: cisteina, N-acetil cisteina,

carbocisteina, dietiltiocarbamatul, mercaptoetansulfonatul de sodiu. N-acetil-L-cisteina

(NAC) este un derivat sintetic i precursor al cisteinei mai uor solubil n ap i mai stabil

dect cisteina, utilizat n locul acesteia, pentru mrirea concentraiei de glutation.

Substanele chelatoare sau anticatalitice cuprind captori de ioni metalici cum ar fi

EDTA, EDTA-Na2H2, EDTA-MgH2 sau EDTA-CaH2 care permit stoparea activitii i

peroxidante a multor sisteme enzimatice cu un metal n centrul su activ. Deferoxamina

cheleaz fierul, cum acest element joac un rol important n producerea unor specii

reactive ale oxigenului, chelarea fierului va diminua fenomenele de stres oxidativ, n

mare msur.Nicotinamida sau complexul vitaminic PP este important pentru c face parte din

structura NAD (nicotin adenin nucleotidului) cu rol central n procesele de oxidoreducere

celular, mai ales n miocard, dar i n metabolizarea i transformarea toxicelor

policiclice i heterociclice.

Se descriu o serie de "scavengeri" de radicali liberi testai pentru eficacitatea lor

n protectia contra leziunilor provocate de leziunile de ischemie-reperfuzie. Printre cei

mai cunoscui se numr allopurinolul, care este cunoscut c asigur o protecie cerebralprin inhibiia xantin-oxidazei putnd proteja creierul de distrugerile provocate de

ischemie-reperfuzie, prin aciunile sale ca un mturtor de radicali hidroxil. Dimetil-

sulfoxidul, un scavenger de radicali hidroxil, mbunteste evoluia (recuperarea)

neurologic i aspectul microscopic al creierului atunci cnd este administrat animalelor

chiar nainte de reperfuzare, dup o ischemie cerebral. ONO-3144 este un "mturtor"

de radicali de oxigen, care, de asemenea, are efecte inhibitorii asupra tromboxanului A2.

MCI-186 este un "mturtor" de radicali liberi care inhib att peroxidarea lipidic non-

enzimatic, ct i activitatea lipooxigenazei, dar are un efect sczut asupra activitii

ciclooxigenazei. 21-aminosteroizii sunt inhibitori in vitro ai peroxidrii lipidice. Studii

efectuate n ultimul deceniu au dovedit c tratamentul cu 21-aminosteroizi mbuntete

evoluia neurologic dup ischemia cerebral. Mecanismul de aciune este complex,

implicnd o scdere a produciei monocitare de radicali de oxigen, precum i un efect,


42/244

mai puin evident, de ndeprtare a radicalilor de oxigen formai. Aceste efecte scad

producia de radicali de oxigen a leucocitelor i, dei benefice pentru afectarea cerebral,

t t i l i li ii ti l i f iil d ti it t SOD


43/244

22

pot avea poteniale implicaii negative n cazul infeciilor, deoarece activitatea SOD

leucocitare este crucial n aciunile bactericide. Rezultatele de neuroprotecie ale

studiilor pe animale nu au fost confirmate de o serie de cercetri clinice ulterioare60.

O serie de substane endogene exercit in vivo roluri importante de neutralizare a

radicalilor liberi de oxigen : Bilirubina, considerat ca un produs de degradare a hemului,

poate n mod efectiv inhiba peroxidarea lipidelor, att n soluie omogen, ct i n

liposomi. n liposomi, bilirubina are eficacitate mai mare ca i antioxidant dect

alfatocoferolul. Acidul uric este un antioxidant slab. Mecanismul de aciune nu este

complet elucidat. Se admite c ar fi un compus care ndeparteaza oxigenul singlet i ar

mtura radicalii liberi. Proteinele plasmatice cum sunt albumina, haptoglobina, i maiales ceruloplasmina, au efect antioxidant. Mecanismul de aciune este incert,

ceruloplasmina conine cupru i favorizeaz transformarea fierului bivalent n fier

trivalent.

Exist multe alte medicamente cu efecte dovedite experimental de neutralizare a

radicalilor liberi, dar efectele antioxidante sunt secundare, deci nu se poate pune exclusiv

pe seama lor efectele terapeutice: acetilcisteina 61, tiosulfatul de sodiu 62, metionina 63 ,

pentoxifilina64

, acidul acetilsalicilic65

, indometacina66

, mepacrina67

, tiopentalulsodic, propofolul 68, prometazina 69 , 5-hidroxi triptamina 70 , diazepamul 71 , silimarina 72

, allopurinolul 73 , prednisolonul 74, tiroxina 75, estrogenii 76 , propranololul 77 ,

verapamilul 78 , dipiridamolul 79 , nitroglicerina 80 , probucololul 81 etc.

O serie de substane farmacologic active s-au dovedit a avea efecte secundare

contrarii, prooxidante, efecte de care este bine a se ine seama n administrarea acestora :

vitamina D2 i D382 , paracetamolul 83 , adrenalina 84 , izoprenalina 85 , fenobarbitalul 86 ,

clorpromazina 87 , doxorubicina 88 etc.


44/244

2. ACCIDETELE VASCULARE CEREBRALE

2 1 DATE GEERALE


45/244

23

2.1.DATE GEERALE

Definiia adoptat de OMS n anul 1978 definete accidentul vascular cerebral ca

deficit neurologic de cauz cerebrovascular care persist mai mult de 24 de ore sau este

ntrerupt de moarte n 24 de ore 89. Aceast definiie este criticat din cauza neinsistrii

pe caracterul rapid evolutiv, acut al accidentelor vasculare cerebrale, similar cu cel al

evenimentelor coronariene acute 90. Accidentele vasculare cerebrale sunt grevate de o

pierdere rapid a funciiolor cerebrale din cauza afectrii circulatorii cerebrale, fie

ischemie, fie hemoragie 91 . Accidentele vasculare cerebrale sunt urgene majore i pot

duce la disfuncii neurologice permanente, complicaii i deces n lipsa unui diagnostic i

tratament corespunztor. Accidentele vasculare se mpart n dou mari categorii:

ischemice (aproximativ 80%) i hemoragice, aproximativ 20%. Accidentele vasculare

ischemice se datoreaz ntreruperii aportului sangvin ntr-o zon a creierului, ducnd la

disfuncii sau necroze ale esutului cerebral din zona respectiv, prin multiple mecanisme:

tromboze, embolii, hipoperfuzie sistemic i tromboz venoas. Accidentele vasculare

cerebrale hemoragice se mpart n funcie de sediul hemoragiei n intraaxiale i

extraaxiale. Hemoragiile intraaxiale includ hemoragiile intraparenchimatoase respectivintraventriculare. Cele extraaxiale includ hematoamele epidurale, subdurale i hemoragia

subarahnoidian.

Accidentele vasculare cerebrale reprezint a treia cauz de mortalitate, dup boli

cardiace i cancere i a treia cauz de handicap la aduli att n Statele Unite ale Americii

ct i n Europa. Cauzeaz aproximativ 10% din numrul total de decese n toat lumea.

Se prevede c va deveni n viitorul apropiat cauz principal de mortalitate n toat

lumea.

92, 93

. Incidena accidentelor vasculare cerebrale crete exponenial dup vrstade 30 ani, etiologia este diferit n funcie de grupele de vrst afectate 94 . Factorii de risc

generali ai accidentelor includ vrsta naintat, hipertensiunea, antecedente de accidente

vasculare cerebrale sau atacuri ischemice tranzitorii, diabetul zaharat,

hipercolesterolemii, fumatul, fibrilaia atrial, hipercoagulabilitatea, antecedentele de

migren, stri cu hipercoagulabilitate, utilizarea anticoncepionalelor orale, valvulopatii,


46/244

endocardite, diselectrolitemii. Din punct de vedere al sublinierii importanei leziunilor

aterosclerotice ca leziuni precursoare ale accidentelor vasculare cerebrale, studii recente

privind decelerea markerilor biologici ai evolutivitii plcii de aterom, confirm


47/244

24

determinarea activitii fosfolipazei A2 asociat lipoproteinelor (Lp-PLA2) ca factor de

predicie a recurenei AVC la ase luni, avnd nivele semnificativ mai mici la femei i la

pacienii ce urmeaz tratament cu statine, i nivele mai mari asociate cu subtipul lacunar

de accidente vasculare ischemice. 95

Afeciunile cerebrovasculare ce pot provoca accidente vasculare cerebrale au o

mare diversitate de mecanisme i severitate. n funcie de grupele de vrst afectate 96, n

perioada prenatal se citeaz afeciuni cerebrovasculare precum porencefalia,

hidrocefalie, afectri hipoxic-ischemice, infarcte cerebrale unilaterale. n perioada

perinatal i postnatal, tulburrile circulatorii pot conduce la insuficienacardiorespiratorie cu ischemie generalizat tat marbre, infarcte periventriculare,

hemoragii matriceale sau focare ischemice la prematuri, boala hemoragic a nou-

nscutului. n copilrie se ntlnesc afectri vasculare asociate cu: infarctizri, maladii

congenitale cardiace cu embolii paradoxale, Moyamoya, endocardite bacteriene,

reumatismul articular acut, lupus eritematos, siclemii, sindromul MELAS,

homocistinuria, angiokeratoza Fabry97. La adolescent i adultul tnr se ntlnesc

tulburri ischemice sau hemoragice asociate cu: sarcina sau perioada puerperal,consumul de preparate estrogenice, migrenele, malformaii vasculare, ateroscleroz

precoce, arterite, valvulopatii, siclemie, arteriopatia antifosfolopidic, deficiena de

protein C palsmatic, alte coagulopatii, bolile Moyamoya, Takayasu, disecii arteriale,

angiopatia amiloid. La vrste adult sunt ntlnite fenomene embolice sau trombotice

asociate cu ateroscleroza, embolii cardiogenice, hemoragie cerebral hipertensiv,

anevrisme saculare rupte, anevrisme disecate, displazie fibromuscular. La vrste

naintate sunt ntlnite afectri trombotice aterosclerotice, boala ocluziv embolic,

satusul lacunar, hemoragii cerebrale de cauze diverse, demene datorate infarctizrilor

multiple, boala Binswanger.

Mijloacele imagistice de explorare precum tomografia computerizat i rezonana

magnetic nuclear sunt de maxim importan pentru diagnosticul i conduita

terapeutic de urgen. Determin diagnosticul diferenial ntre leziunile ischemice i cele


48/244

hemoragice, pot determina leziunea vascular cauzal, ofer o serie de detalii

suplimentare despre extindere, reversibilitatea leziunilor, eseniale pentru evitarea

evoluiei nefavorabile ulterioare. Diagnosticul diferenial al accidentelor vasculare


49/244

25

cerebrale cuprinde categorii nosologice precum convulsii, sincop cardiogen, migrena

complicat, demene, leziuni spinale, amnezie temporar, neuropatii periferice, tumori

cerebrale etc.

Metodele imagistice disponibile n evaluarea accidentelor vasculare cerebrale sunt

multiple. Tomografia computerizat (CT) poate localiza hemoragii mici, arii de

infarctizri hemoragice, colecii subarahnoidiene, anevrisme, infarctizri, necroze,

posibile malformaii aretriovenoase subiacente. Rezonana magnetic nuclear (RMN)

paote vizualiza toate aceste leziuni, n plus decelnd anomaliile de circulaie

intravascular, posibilele depozite de hemosiderin i de pigmeni hemici, modificrile denecroz ischemic i glioz, anomalii structurale congenitale ale elementelor vasculare

sau nervoase, leziuni lacunare localizate n profunzimea hemisferelor, precum i anomalii

ale zonelor inaccesibile explorrii CT din cauza proximitii osului. Tehnica imagistic

de determinare a difuzibilitii, Diffusion Weighted Imaging (DWI), este rapid, fiind

cea mai eficient tehnic pentru decelarea leziunilor precoce 98. n intervale de ordinul

minutelor, pn n dou ore, evideniaz cu precizie zonele ischemice, inaccesibile n

acest interval altor explorri. Este deasemenea foarte eficient n a distinge ntre leziuniledin metastaze cerebrale i cele din abcesele cerebrale. Tehnica de determinare imagistic

a perfuziei Perfusion Weighted Imaging (PWI), prezint zonele n care apare difuzia

insuficient a apei ca zone strlucitoare, fiind deosebit de eficient n decelarea cu

exactitate a zonelor de ischemie cerebral, precum i a zonelor de "penumbr ischemic",

n care leziunile sunt potenial reversibile. Spectroscopia de rezonan magnetic

detecteaz anomaliilor funcionale cerebrale prin cuantificarea legturilor electrochimice

interneuronale, specifice colinei, n membranele mielinice axonale i respectiv n-acetil

aspartatului (NAA) n neuroni. Poate distinge dintre leziunile produse de infarctizri,

tumori, demielinizare. Tehnica RMN funcional (fMRI) vizualizeaz n timp real

activitatea cerebral, metabolismul neuronal99. Tomografia cu emisie de pozitroni,

Positron Emission Tomography (PET), msoar concentraia regional cerebral a

markerilor cuplai cu izotopi radioactivi administrai sistemic (11C, 18F, 13N, 15O), aceti


50/244

izotopi sunt produi n ciclotroane sau acceleratoare lineare de particule. Determinarea

imagistic, realizat printr-o metod tehnic similar RMN cuantific fluxul sangvin

local, consumul tisular de oxigen precum i rata de utilizarea glucozei. Adresabilitatea

sczut i costurile inerente mari o fac inaccesibil ca i metod de rutin


51/244

26

sczut i costurile inerente mari o fac inaccesibil ca i metod de rutin.

Exploarea ultrasonografic Doppler vascular deceleaz plcile ateromatoase din

vasele mari (carotide, artere vertebrobazilare), cuantificnd cu precizie sediul i gradul

eventualelor stenoze. Explorarea Doppler transcranian, s-a perfecionat mult n ultimul

deceniu, fiind actualmente vizualizabile ocluzii i spasm ale ramurilor din poligonul

Willis. Arteriografia, n prezent completat cu tehnica de procesare digital a imaginii,

evideniaz stenoze, ocluzii ale vaselor intracraniene, fiind capabil s diagnosticheze

anevrisme, malformaii vasculare, arterite intracerebrale. Datorit morbiditii citate la

adminitrarea intravascular de substan de contrast (2,5%, din cauza leziunilor vascularepreexistente sau ale complicaiilor locale datorate punciilor arteriale), tinde s fie

nlocuit de tehnici mai puin invazive, precum angiografia de rezonan magnetic

Magnetic Resonance Angiography - MRA, respectiv venografie de rezonan magnetic

MRV. n ciuda siguranei oferite, acestea ofer precizie totui mai mic a datelor, n

special cnd se cuantific gradul stenozelor vaselor mici. Tehnicile de angiografie CT

spiral produc imagini cu aceeai precizie ca i angiografiile clasice, dar necesit

injectarea pe cateter a substanei de contrast. Avantajul major al metodei const ncapacitatea de analiz cu precizie a elementelor anatomice din proximitatea vasului

studiat.

Electroencefalograma (EEG) poate oferi informaii valoroase privind instalarea

ischemiei ntr-o regiune cortical, modificrile fiind imediat decelabile, permind

distincia dintre oocluzie a unui vas mare, mic sau profund (infarctizri lacunare).

Din punct de vedere al evoluiei lor n timp, accidentele vasculare cerebrale

prezint o serie de particulariti. Accidentele vasculare cerebrale embolice au evolie

foarte rapid, cu deficit neurologic aproape instantaneu. Cele trombotice pot avea un

debut fulminant, dar evolueaz mai lent o perioad ce poate dura de la minute la zile,cu o

agravare ce survine n etape. n hemoragia hipertensiv intracerebral, care are un debut

brusc, deficitul poate fi practic static sau lent progresiv timp de minute sau ore;

hemoragia subarahnoidian este fulminant de obicei.


52/244

2.2. ACCIDETELE VASCULARE HEMORAGICE

Accidentele vasculare hemoragice reprezint o cauz principal de deces, fiind

echivalate cu 12,5-15% din mortalitatea general, constituind i o cauz principal de


53/244

27

, g , p p

invaliditate. n cadrul bolilor neurologice reprezint 5% din mbolnviri, 20% din totalul

accidentelor vasculare cerebrale i respectiv 66% din totalul sngerrilor intracraniene

(33% fiind hemoragii subarahnoidiene). Mortalitatea este mult mai mare dect cea

datorat accidentelor vasculare cerebrale ischemice, variind ntre 31% i 58%.

Supravieuitorii necesit ngrijiri foarte costisitoare, de lung durat, care se suprapun

unor suferine fizice i psihice importante. Sub aspect etio-patogenic este de menionat

faptul c afeciunea nu are ntotdeauna o cauz decelabil. Accidentele vasculare

hemoragice au o mortalitate de 30-40% la 30 zile. Afecteaz n special persoane vrstmijlocie, cu vrst medie 61 ani100 . Accidentele vasculare hemoragice cuprind dou

entiti nosologice distincte, hemoragia intracerebral i hemoragia subarahnoidian, care

vor fi tratate separat n cele ce urmeaz.

Cauzele sunt extrem de variate: malformaii arteriovenoase, tumori, tulburri

hematologice, inflamaii, etc. Malformaiile arteriovenoase, cum sunt hemangioamele

reprezentate de o comunicare patologic arteriovenoas sub forma unui ghem vascular cu

fragilitate crescut pe o structur vascular aberant. Localizarea este divers, n creierpot exista hemoragii cu un volum mare la nivelul emisferelor posterioare, de asemenea

sunt ntlnite i n trunchiul cerebral, mduva spinrii. Sunt mai frecvente la brbai, au o

agregare familial, devin de obicei simptomatice ntre 10-30 ani, uneori ctre 50 ani, pot

declana manifestri de epilepsie, prin ruptur produc episoade acute de accidente

vasculare ischemice sau hemoragice, pentru diagnosticarea lor rezonana magnetic

nuclear are o ensibilitate mai bun dect CT. Tratamentul const n excizia lor,

embolizare arterial sau radioterapia cu fascicule protonice. Anevrismele cuprind mai

multe varieti. Anevrismele gigante, cu dimensiune peste 2 cm, sunt n mod tipic

localizate n carotida intracranian, bifurcaia arterei silviene, terminaia trunchiului

bazilar. Anevrismele micotice i emboliile septice se localizeaz deasupra primei

bifurcaii a arterelor poligonului Willis, n caz de suspiciune se efectuaz pentru

diagnosticare hemoculturi repetate. Rareori provoac hemoragii importante n cisterne


54/244

bazale, de asemenea de obicei nu provoac vasospasm sever. Au o tendin la

resngerare. Se trateaz prin antibioterapie sau cliparea chirurgical.

Anevrismele saculare au localizri la nivelul bifurcaiilor arterelor mari ale bazei

craniului. Au un aspect de colet cu sac. Anevrismele saculare rupte au dimensiuni ce


55/244

28

variaz ntre 2 mm i 2-3 cm, citndu-se o dimensiune medie de 7,5 mm 101 . Mai

predispuse la ruptur sunt de obicei cele cu dimensiuni peste 10 mm. Sunt localizate n

90-95% din cazuri n regiunea anterioar a poligonului Willis, cele mai frecvente

localizri fiind: poriunea proximal a arterei comunicante anterioare, originea arterei

comunicante posterioare din trunchiul carotidian, prima bifurcaie mare a arterei

cerebrale medii, bifurcaia carotidei interne n artera cerebral mijlocie i cerebral

anterioar. Alte localizri mai cuprind artera carotid intern n interiorul sinusului

cavernos la originea arterei oftalmice, jonciunea dintre artera comunicant posterioar iartera cerebral posterioar, bifurcaia arterei bazilare, la originile arterelor cerebeloase.

Ca abordare terapeutic, se practic clampaj microchirurgical preventiv. Sunt frecvent

asociate cu rinichiul polichistic, dispalzia fibromuscular a arterelor extracraniene,

coarctaia de aort. Prezint o agregare familial, avnd un caracter mixt att de

anomalie congenital ct i de afectare arterial dobndit n timp101.

Tumorile cerebrale ce pot provoca hemoragii spontane sunt metastazele cerebrale

(melanosarcom, coriocarcinom, tumori renale, bronice) sau tumori intracranieneprimitive: glioblastom polimorf la aduli sau meduloblastom la copii. Tulburri

hematologice pot provoca hemoragii n orice parte a creierului, acestea pot fi multiple.

ntre cauzele cele mai importante se numr: purpur trombocitopenic, hemofiliile,

anemie aplazic, leucemii, boala Christmas, scorbut, tulburrile hematologice asociate

hepatopatiilor. Tratamentul anticoagulant poate declana hemoragii spontane

intracraniene, cu o evoluie lent n 24-48 ore, de obicei sunt lobare, dar pot avea i orice

alt localizare. antecedente traumatice cerebrale pot declana hematoame intracerebrale

(frontal inferior, temporale), hemoragii meningee, hematoame subdurale cronice,

hematoame epidurale acute ce debuteaz cu tulburri neurologice acute: confuzie,

hemiparez, stupoare. Hemoragiile primitive sunt rare, ncep de obicei n parenchim i

au o tendin la difuzare n sistemul ventricular. Septicemiile pot declana mici

hemoragii peteiale n substana alb dar fr snge n LCR. Alte cauze de hemoragii


56/244

spontane intracerebrale mai includ: vasculite (poliarterita nodoas, lupusul eritematos,

arterita temporal), leucoencefalita hemoragic Hurst (manifestat prin procese

inflamatorii i hemoragii n substana alb, fiind probabil o form supraacut de scleroz

n plci), boala Moya Moya (cu afectare trombotic provocnd ischemie sau anevrisme

l i l i i d h ii) li hi li fib i hi li il id


57/244

29

multiple mici provocnd hemoragii), lipohialinoza, fibrinohialinoza, amiloidoza,

encefalita cu Herpes Simplex, tularemia, antrax, disecia de arter vertebral, secundar

utilizrii de medicaie vasopresoare sau consumului de cocain. n procesul patogenic

sunt implicai i ali factori de risc: ereditatea (predispoziie mai mare la arterioscleroz i

hipertensiune arterial), vrsta (mai frecvent ntre 50-70 ani), sexul (mai frecvent la

brbai), eforturile fizice mari, variaiile meteorologice i instabilitatea neuro-vegetativ.

Hipertensiunea arterial are un rol important n producerea hemoragiilor spontane

cerebrale, se ntlnete la aproximativ 50% din cazuri. Encefalopatia hipertensiv includemultiple elemente: HTA sever (cu hemoragii i exudate retiniene, edem papilar -

retinopatie hipertensiv stadiul IV, nefropatie sau cardiopatie hipertensiv), cefalee,

greuri, vrsturi, convulsii, confuzie, stupoare pn la com dar cu semne de focar rare.

Morfopatologic se constat edem cerebral, multiple hemoragii voluminoase peteiale,

grupri de celule microgliale, microinfarctizri, necroz arteriolar, microanevrisme cu

localizri variate (putamen i capsula intern, talamus, protuberan, cerebel, rar n

substana alb), cu originea n artere perforante din trunchiul arterei cerbrale medii,trunchiul bazilar sau poligonul Willis. Presiunea LCR i proteinorahia pot fi crescute.

Debutul poate avea aspecte diferite: este brutal cu simptomatologie deplin

instituit iniial n 64-90% din cazuri, este progresiv cu deficit neurologic instituit n timp

(25-30% din cazuri), fluctuant, cu perioade de ameliorare alternnd cu agravarea

statusului neurologic n 2-15% din cazuri. Se citeaz un model de debut atipic, cu

antecedente de AIT, n 5-7% din cazuri. Manifestrile clinice cuprind: creterea tensiunii

arteriale, n aproximativ 90% din HIC, cefaleea intens, localizat sau generalizat, n

40% din cazuri, alterarea strii de contien n 40% din cazuri, redoarea cefei, crize

comiiale, care sunt citate n 5-15% din cazuri, tulburri de ritm cardiac, febr sau

subfebriliti.


58/244

Examenul clinic neurologic ridic suspiciunea diagnosticului, localizeaz leziunea

i precizeaz deficitul neurologic asociat. Examinrile paraclinice completeaz aceste

date cu elemente vitale pentru tratament. Tomografia computerizat detecteaz leziuni cu

dimensiuni de peste 1 cm, hidrocefalia, eventualele tumori cauzatoare, edemul cerebral,

posibile hernieri RMN ofer date suplimentare atunci cnd sursa hemoragiei este


59/244

30

posibile hernieri. RMN ofer date suplimentare atunci cnd sursa hemoragiei este

necunoscut, cnd se suspecteaz malformaii arteriovenoase, tumori, hemoragii

parenchimatoase sau hemoragii reziuduale dup 4-5 sptmni. PET, tomografia cu

emisie de pozitroni i SPECT, scintigrafia cerebral, ofer detalii suplimentare despre

modificrile hemodinamice i metabolismul cerebral, dar, aa cum am artat, au costuri

ridicate i o accesibilitate sczut. Puncia lombar este considerat o manoper riscant,

deoarece poate agrava hernieri, produce compresiuni suplimentare. Se mai asociaz o

leucocitoz tranzitorie, un VSH uneori crescut, nu trebuie neglijat faptul c examinrileparaclinice sangvine pot preciza diagnosticul etiologic n coagulopatii, infecii, tulburri

hidroelectrolitice.

Tratamentul medicamentos are valoare terapeutic major n hemoragiile

intraparenchimatoase. La un GCS sub 8 se indic intubaie, inducerea se realizeaz cu

etomidat sau propofol, anestezice care nu cresc presiunea intracranian. Ventilaia

controlat trebuie s asigure o hiperventilaie pn la un PCO2 de 25-30 mmHg. Se

asociaz monitorizarea presiunii intracraniene, controlul osmolaritii cu manitol icontrolul riguros al perfuziilor saline (cu o valoare int a osmolaritii de 295-305

mosm/l asociat cu o natremie de 145-150 mEq/l), corectarea eventualelor coagulopatii

subiacente. Scderea presiunii intracraniene este de maxim importan 102 . O reacie

hipertensiv poate apare i dura cteva zile, urmare a unei hiperactiviti simpatice.

Hipertensiunea arterial nu trebuie corectat brutal, sczut brusc poate duce la

compromiterea circulaiei cerebrale. Valori de peste 110mmHg medie sistolo-diastolic,

pe de alt parte, exagereaz edem cerebral i provoac extinderea hemoragiei, aceasta se

corecteaz prin tratament cu betablocante, inhibitori ai enzimei d econversie, blocanti

calcici (care pot avea efecte nedorite de cretere PIC n tumorile cerebrale), diuretice. n

cazul apariiei convulsiilor este necesar administrarea de antiepileptice. Alte complicaii

posibile care trebuie prevenite sunt: ulcerul gastric, infecii (febra crete PIC,

compromind perfuzia cerebral).


60/244

Tratamentul chirurgical poate n unele situaii preveni evoluia spre exitus dar are

o influen mai mic asupra evoluiei neurologic, o serie de studii atribuindu-i rezultate

terapeutice mai slabe dect abordrii medicale. 103 , 104, 105, 106. Indicaiile sunt limitate la

hemoragii mai mari de 3 cm, hemoragii lobare, hemoragii putaminale de dimensiuni

medii, asociate cu o stare clinic n deteriorare, cu stupor, com, respiraie aritmic.


61/244

31

Abordarea chirurgical este utilizat i pentru realizarea de ventriculostomii,

monitorizarea invaziv a PIC.

Complicaiile hemoragiilor intracerebrale spontane sunt multiple i grave.

Recidiva hemoragiei, cu o inciden de 10-30% n primele 3 sptmni, are un prognostic

sumbru, prezentnd un risc important de deces. Accidentele ischemice, provocate prin

vasospasm indus de prezena sngelui n cisternele bazale, apare la 12-48 ore, fiind grevat

de un risc mare. Hidrocefalia acut, manifestat prin stupoare, pn la com, necesitdrenaj de urgen. Forma subacut, instalat n interval de n zile-sptmni de la

accidentul vascular hemoragic, prezint cea mai mare frecven, fiind manifestat prin

somnolen progresiv , abulie cu incontinen. Poate prezenta evoluie spre resorbie

spontan sau poate necesita drenaj ventricular temporar. Hidrocefalia cronic este forma

cu presiune normal, apare la sptmni sau luni de evenimentul cerebrovascular, se

manifest prin tulburri de mers, incontinen urinar, abulie. Necesit tratament

neurochirurgical, prin derivaie ventricular. Vasospasmul simptomatic reprezintprincipala cauz de morbiditate i mortalitate, prezentnd o inciden de aproximativ

30% din cazurile de accidente vasculare cerebrale hemoragice. Prezint un debut la 4-14

zile de la hemoragia meningean, cu un vrf de inciden n ziua a aptea. Poate fi

prezis de prezena sngelui la scanare CT, RMN n cisternele bazale, n cheaguri mai

mari de 5x3 mm, respectiv de hiperdensiti mai mari de 1 mm la nivelul scizurilor

cerebrale, n teritoriile irigate de arterele cerebrale medii i anterioare. Colecii localizate

n ariile tributare arterelor vertebrale, trunchiului bazilar i arterelor cerebrale posterioare

au incidene probabile de apariie a vasospasmului greu de prezis. Vasospasmul este

datorat unor mecanisme complexe metabolice, implicnd depleia ATP, cile de

semnalizare intercelular, mecanisme dependente de stresul oxidativ.

Prognosticul imediat al hemoragiilor intracerebrale este grav, 30-35% din pacieni

mor n 1-30 zile. O serie de cercetri afirm c riscul este cuantificabil n corelaie cu


62/244

volumele hemoragiilor putaminale sau talamice, volume hemoragice sub 30 mL prezic o

evoluie bun, volume peste 60 mL, asociate cu un scor Glasgow iniial 8 sau mai mic i

hidrocefalie 107prevd o mortalitate la 30 zile de aproximativ 90% 108.

Hemoragia subarahnoidian spontan, cauzat de anevrismele saculare rupte, este

a patra cauz de accidente vasculare cerebrale ca inciden, dup aterotromboz,


63/244

32

embolism, hemoragie intracerebral primar. Prezint cea mai sever evoluie, avnd o

inciden maxim ntre 35 i 65 ani, cu o medie de 49 de ani 109 .

Clinic, se poate manifesta printr-o cefalee extrem, brusc aprut, la un pacient

relativ lucid, situaia cea mai ntlnit. Cefaleea poate fi extrem de intens, asociat cu

vom i apoi de pierderea aproape imediat a strii de contien, o alt posibil evoluie,

sau cu o pierdere rapid a strii de contien fr alte acuze, cu rigiditate de decerebrare,

posibile contracii clonice ale membrelor. Coma se nsoete de respiraie neregulat,rigiditate i frecvent este urmat de stop cardiorespirator. Semnele de focar sunt de obicei

absente sau reduse, dar se pot instala tardiv, datorate ischemiei secundare din teritoriile

cerebrale subiacente. n situaiile cnd survine revenirea spontan, n minute sau ore,

pacientul prezint ameeal, confuzie, redoare a cefei. Pacienii prezint frecvent n

primele zile semnul Babinski bilateral, frecvent asociat cu hidrocefalia. Convulsii

generalizate, de scurt durat, sunt citate n 10-25% din cazuri 110 , acestea nu

influeneaz prognosticul. Un mecanism asociat cu un prognostic sever este asociat cucreterea presiunii intracraniene, pn la valori apropiate de tensiunea arterial,

conducnd la hipoperfuzie cerebral. Hidrocefalia n form subacut poate surveni la 2-

4 sptmni. Reacia sistemic este complex: o reacie hipertensiv poate dura cteva

zile, prin hiperstimulare simpatic, ECG prezint unde T nalte, ascuite sau aspecte de

ischemie subendocardic, poate apare o leucocitoz de 15000-18000 /mm3, cu

albuminurie, glicozurie, posibil hiponatremie prin stimularea hormonului natriuretic

atrial 111 .

Tomografia computerizat fr substan de contrast poate evidenia coleciile

sangvine, fiind considerat ca abordare diagnostic de elecie, mai poate decela

anevrismele intacte sau rupte, hidrocefalia. RMN evidenieaz coleciile direct, sau prin

tehnica FLAIR evideniaz sngele dup primele 24 de ore. Angiografia carotidian sau

vertebral deceleaz anevrismele n proporie de 90%. La puncie lombar se poate


64/244

decela lichidul cefalorahidian intens hemoragic, care devine xantocrom ore mai trziu. Se

mai asociaz creterea numrului de leucocite la 48 ore, proteinorahia crescut.

Prezentm ataat, n Anexele 1 i 3, algoritmi de evaluare i tratament pentru

accidentele vasculare hemoragice, n conformitate cu bibliografia citat.

Vasospasmul poate provoca fenomene neurologice tardive, la 3-12 zile, prin

i l d t t i l iil i 112 lt t


65/244

33

mecanisme complexe datorate prezenei coleciilor sangvine112, ce au ca rezultat

modificri structurale arteriale: necroza muscularei i mediei, apariia unui infiltrat

adventiceal cu polimorfonucleare, mastocite, cu rezultat clinic n apariia unei hemipareze

fluctuante, asociat cu afazie i confuzie. Reruptura anevrismal poate surveni n

intervale de cteva minute pn la 2-3 sptmni. Coleciile sangvine pot difuza,

producnd hematoame subdurale, evacuabile chirurgical cu rezultate bune. Tratamentul

incude repausul la pat al pacienilor, terapie cu fluide parenterale, antihipertensive: betablocante, blocante calcice (nimodipina 60mg, la 4 ore PO 113) , cu obiectiv meninerea

TAS sub 150mmHg; antiepileptice, combaterea cefaleei cu analgezice, prevenia

trombozelor venoase sistemice, tratamentul chirurgical, tratamentul endovascular.

Un studiu efectuat pe 3521 pacieni, din care 83% au beneficiat de tratament

chirurgical, la o evaluare la 6 luni a artat o mortalitate de 26 % i o rat de recuperare de

58% 114 . Resngerarea a fost observat la 20% din pacieni n 2 sptmni, avnd o

inciden maxim la 24 de ore

115

.

2.3. ACCIDETELE VASCULARE ISCHEMICE

Accidentele vasculare ischemice reprezint un procent de aproximativ 80% din

totalitatea accidentelor vasculare cerbrale. Dintre accidentele vasculare ischemice,

aproximativ 20 - 30% sunt datorate fenomenelor trombotice sau embolice cu origine

vasculara extracranian sau intreacranian, fiind susceptibile la terapie prin

revascularizaie carotidian sau antitrombotic. Infarctele lacunare reprezint alte 20 -

25%, tratamentul lor orientndu-se n special spre managenmentul factorilor de risc 116 .

Sursele cardiace de embolie produc aproximativ 15- 20% din acciddentele vasculare

ischemice, aproape jumtate din acestea fiind legate de fibrilaia atrial 117 . n cel puin


66/244

30% din accidentele vasculare ischemice cauza este mai puin evident, fiind luate n

cosiderare asociaii de factori patogenetici cu pondere diferit, tratai n cele ce urmeaz.

Etiologia accidentelor ischemice cuprinde trei mari categorii118 : complicaiile

aterosclerozei, vasoconstricie i embolie. Manifestrile aterosclerotice includ arterite

(temporal, granulomatoas, poliarterita granulomatoas Wegener, arterita

granulomatoas a marilor vase: Takayasu, sifilis). Cauzele legate de vasoconstricie


67/244

34

granulomatoas a marilor vase: Takayasu, sifilis). Cauzele legate de vasoconstricie

includ spasmul cerebral, dup hemoragii subarahnoidiene, vasoconstricia cerebral

reversibil (de etiologie necunoscut, postmigrenoas, posttraumatic sau consecutiv

enclampsiei). Cauzele embolice includ ateroemboliile de origine arterial (din bifurcaia

arterei carotide primitive, sifonul caotidian, artera vertebral distal, crosa aortic), sursele

cardiace reperzentate de cardiopatii congenitale (prolaps de valv mitral, persistena de

foramen ovale) sau dobndite (vegetaii marastice, infarct miocardic), tulburrile de ritmcardiac precum fibrilaia atrial, endocardite. Cauze necunoscute de embolii se citeaz la

copii sau la persoane sntoase. O serie de asociaii patogenetice se citeaz:

hipercoagulabilitate secundar unei maladii sistemice, carcinoame pancreatice,

enclampsie, consum de contraceptive orale, lupus sistemic, deficit de factori C sau S.

Fiziopatologic, accidentul vascular ischemic este datorat inadecvrii aportului de

snge ntr-o anumit regiune a creierului (valori ale debitului inferioare 18-20

ml/100g/min), aceasta iniiind cascada ischemic. Funcia cerebral nceteaz dacneuronii sunt deprivai de oxigen acut pe un interval depind 60 pn la 90 secunde,

dup cteva ore de ischemie, acetia vor suferi destrucii ireversibile, ducnd la moartea

tisular. Circulaia colateral reuete ntr-o oarecare msur s compenseze acest

fenomen, ducnd la fenomenul de penumbr ischemic, referindu-se la arii de esut

cerebral cu potenial de refacere.

Lezarea ischemic cerebral urmeaz o succesiune de evenimente bine stabilite,

care cuprind trei faze: depolarizarea, cascada biochimic i leziunile de reperfuzie. n

prima etap, imediat dup apariia ischemiei cerebrale, se poate detecta creterea

numrului de leucocite n vasele cerebrale (iniial neutrofile) i apariia edemului

cerebral. Adeziunea leucocitelor la peretele vascular i infiltrarea lor n esutul cerebral

ischemic declaneaz o reacie inflamatorie condus de citokine; aceast reacie


68/244

exacerbeaz gradul de lezare cerebral i duce la eliberarea de enzime citotoxice n

circulaie la nivelel interfaei cu esutul cerebral normal perfuzat. 119

Oprirea complet a circulaiei cerebrale duce la stoparea activitii electrice

neuronale, la pierderea statusului energetic i a homeostaziei ionice n cteva minute.

Imediat apare depleia de fosfai macroergici, insuficiena pompelor membranare de ioni,

efluxul potasiului din celul, influxul de sodiu, clor i ap i depolarizarea membranar.


69/244

35

Dac ntreruperea fluxului cerebral dureaz mai mult de 5 10 minute n condiii de

normotermie, apar leziuni celulare ireversibile. Depolarizarea duce la insuficiena

transportului de neurotransmitori, care iniiaz o cascad catastrofal de fenomene

biochimice. 120

Depolarizarea duce la imposibilitatea de a menine gradientele ionice i

potenialul normal de membran. Membrana presinaptic se depolarizeaz i elibereazun flux de neuritransmitori, cum ar fi glutamatul. Aceast depolarizare este mediat de

canalele de Na+ voltaj dependente care transmit mesajul electric la sinaps. Ca rezultat al

depolarizrii apare un influx de prin canalele voltaj dependente i o secreie

concomitent de glutamat. Dei intele principale ale acestor neurotransmitori sunt

situate pe membrana postsinaptic, exist receptori presinaptici ai aminoacizilor

excitatori (EAAR) i transportori de glutamat care primesc semnalul chimic i rspund n

feluri diferite pentru a regla aciunea acestor mesageri.Acumularea excesiv de glutamat, precum i activarea excesiv a receptorilor de

glutamat mediaz lezarea neuronal i moartea celular. Cum glutamatul este foarte

toxic n spaiul extracelular, el este epurat continuu, fiind reciclat de neuroni prin

depozitare n vezicule i apoi fiind reeliberat. Celulele gliale au un transportor similar, cu

afinitate mare, care asigur scoaterea eficient a glutamatului din sinapse. Ischemia

reduce aceast proprietate a celulelor de a prelua glutamatul. Eliberarea masiv de

glutamat i activarea receptorilor glutamatergici duce la un influx de Ca++, care

declaneaz numeroase procese secundare care accelereaz lezarea ischemic neuronal.

Aceste mecanisme include activarea proteazelor, fosfolipazei A2 (PLA2), sintetazelor de

oxid nitric (cu rol att de neuromodulator ct i de neurotoxic, i care poate forma anionul

peroxinitrit toxic asupra neuronului), sinteza de specii reactive de oxigen i calpaine,

care sunt capabile s distrug, direct sau indirect structurile celulare.


70/244

Msurile generale de tratament cuprind controlul funciei respiratorii cu

monitorizarea pulsoximetric, asigurarea permeabilitii cilor respiratorii, eliminarea

secreiilor bronice, oxigenoterapia i, cnd sunt necesare, intubaia i ventilaia

mecanic; controlul tensiunii arteriale prin monitorizare continu, tensiunea arterial se

menine la valori sub 220 / 120 mmHg (180/100 mmHg n cazul trombolizei), valorile

mai mari necesit o reducere blnd. Alte msuri includ monitorizarea ECG (tratamentul


71/244

36

prompt al aritmiilor cardiace, managementul evenimentelor coronariene asociate),

monitorizarea temperaturii corporale, tratarea febrei cu antipiretice, combaterea

infeciilor survenite prin antibioterapie n strategie de deescaladare, controlul glicemiei

(peste 180 mg/dl se administreaz insulin, sub 50 mg/dl se corecteaz prin aport de

glucoz), meninerea echilibrului hidroelectrolitic i supravegherea funciilor sfincteriene

(sondaj vezical, tranzit intestinal).

Tromboliza intravenoas se efectueaz dup efectuarea CT, pentru excluderea

contraindicaiilor, precum infarctizarea hemoragic. Protocolul terapeutic al administrrii

rt-PA const n administrarea de 0,9 mg/kg, maxim 90 mg, 10% din doz n bolus, restul

n perfuzie i.v. timp de 60 minute sub supravegherea strict a strii neurologice i a TA.

Criteriile de includere cuprind: vrsta mai mare asu egal cu 18 ani, diagnostic de AVC

ischemic n urma examenului clinic deficit neurologic major i persistent, CT cerebral

exclude prezena coleciilor sanguine intracraniene, posibilitatea iniierii tratamentului nprimele 3 ore de la debut. Criteriile de excludere sunt: tratament iniiat la peste 3 ore de la

debutul simptomatologiei deficit neurologic rapid regresiv conform observaiei clinice

sau anamnezei, CT cerebral care evideniaz semne precoce de infarct masiv (edem

masiv, efect de mas, deplasarea structurilor mediane), pacient pe tratament anticoagulant

oral cu INR > 1,7; administrarea de heparin n precedentele 48 ore, numr de

trombocite < 100.000/mm3, TA > 185 mmHg sistolic sau > 110 mmHg diastolic,

rezistent la tratament antihipertensiv accidente vasculare cerebrale sau traumatisme

craniocerebrale majore n precedentele 3 luni, intervenii chirurgicale majore n

precedentele 21 zile, antecedente de hemoragie intra cerebral, hemoragii gastro-

intestinale sau ale tractului urinar n precedentele 14 zile, convulsii la debutul AVC,

simptome sugestive de hemoragie subarahnoidian, puncie arterial efectuat n zone

necompresibile n precedentele 7 zile. Protocolul terapeutic al administrrii rt-PA const


72/244

n administrarea de 0,9 mg/kg, maxim 90 mg, 10% din doz n bolus timp de un minut,

restul n perfuzie i.v. timp de 60 minute sub supravegherea strict a strii neurologice i a

tensiunii arteriale. Examinarea neurologic se efectueaz la 15 minute dup iniiere, la

fiecare 30 minute urmtoarele 6 ore, la fiecare 60 minute pentru urmtoarele 16 ore;

monitorizarea tensiunii aretriale se efectueaz la 15 minute primele 2 ore, la 30 minute

urmtoarele 6 ore, la 60 minute nc 16 ore. Dac TAS are valori peste 180mmHg sau

TAD prezint valori peste 105 mmHg se impune corectarea tensiunii arteriale prin


73/244

37

TAD prezint valori peste 105 mmHg se impune corectarea tensiunii arteriale prin

administrare de antihipertensive.

Prezentm ataat, n Anexele 1 i 2, algoritmi de evaluare i tratament pentru

evaluare iniial i iniierea terapiei, precum i pentru terapia posttromboliz n

accidentele vasculare ischemice, n conformitate cu bibliografia citat.

Studiul NINDS compar eficiena trombolizei prin protocolul descris vs placebo,121, dovedind o refacere complet de 31-50% (vs 20-38% placebo) la 3 luni dar i o

inciden a hemoragiei intracerebrale simptomatice de 6,4% (vs 0,6% placebo), cu

mortaliti similare la 3 luni i un an. Tromboliza intraarterial se realizeaz prin cateter

plasat la locul ocluziei, conferind o rat de repermeabilizare total de 40% i parial de

35% 122 , cu beneficii n special n teritoriul arterei cerebrale medii.

Ca alternativ, la Conferina Internaional de Stroke 2003 123 s-au comunicat

rezultatele preliminare ale studiului AbESTT - Abciximab in Emergent Stroke Treatment

Trial n care se administreaz inhibitorul receptorului GPIIb/IIIa la 3 - 6 ore de la debutul

AVC sau n cazul reocluziei vasului permeabilizat dup administrare de rt-PA. Acest

complex de glicoproteine GPIIb/IIIa este situsul de legare plachetar a fibrinogenului i

intervine n formarea trombului. S-a constatat ameliorarea cu 10% a evoluiei pacienilor

dar cu creterea incidenei hemoragiilor intracerebrale simptomatice. Actualmente se

lucreaz la redefinirea protocolului terapeutic. Substanele defibrinogenatoare extrase din

veninurile de arpe au proprieti proteolitice asupra fibrinogenului circulant i reducastfel extinderea trombului n lipsa activrii plachetare dar intervin i n creterea fluxului

sanguin la nivelul zonei de penumbr prin scderea vscozitii sngelui. Cele mai multe

studii s-au desfurat cu Ancrod 124 iar rezultatele par promitoare. Fereastra terapeutic

pentru Ancrod este tot de 3 ore de la debutul AVC i se administreaz timp de 5 zile. Nu


74/244

este aprobat pentru uz uman n SUA i nu s-a stud

teza mos dragos virgil

Documents

material i metod generale584

aciune a radicalilor

implicare a radicalilor

material i metod786

material i metod1077