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Posibilidades teraputicas delbulbodeajo (Alliumsativum)MConcepcinNavarro FIGURA1.Bulbodeajo.Ilustracin:JosepVanaclocha. Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia, UniversidaddeGranada.

Abstract In addition to its use as food, garlic bulbs (Allium sativum L., Liliaceae) have been used since long time,forseveraltherapeuticpurposes,e.g.:treatmentofhypertensionandinfectiousprocesses.At present, the scientific interest on garlic is mainly directed to validate its activity on relevant health issues, as cardiovascular disease (CVD) and cancer. The numerous studies so far performed have showntheactivityofsomeofthemarket-available products(garlicpowdertablets,steam-distilledoil, aqueous and hydroalcoholic extracts, aged garlic extract(AGE),etc)andoftheirmainconstituentson thefactorsinvolvedinCVDandcancerprocesses. Moreover,theantioxidantandantimicrobialeffects ofthesepreparationsandsomeoftheirmainconstituentshavebeendemonstrated. Keywords Alliumsativum,garlic,alliine,allicine,S-allylcisteyne, cardiovasculardisease,cancer,oxidativestress.

Resumen Elbulbodeajo(AlliumsativumL.,Liliaceae)esempleadodesdeantiguo,ademsdeenalimentacin, con distintos fines teraputicos, tales como el tratamiento de la hipertensin, procesos infecciosos,etc.Enlaactualidad,elinterscientficoporel bulbodeajoseencuentradirigidoavalidarsuactuacinenmbitosdelasaludtanrelevantescomo la enfermedad cardiovascular y los procesos cancerosos.Losnumerososestudiosrealizadoshasta elmomentohanpuestodemanifiestolaactuacin de algunos de los preparados disponibles en el mercado(tabletasdeajopulverizado,aceitedeajo obtenidomediantedestilacin,extractosacuo-sose hidroalcohlicos,extractodeajoenvejecido(AGE), etc.)ydesusprincipalescomponentes,tantoenel tratamientodelosdistintosfactoresimplicadosen laenfermedadcardiovascularcomoenalgunosde lospasosdelprocesocanceroso.Adems,sehan demostrado los efectos antioxidantes y antimicrobianos de dichos preparados y de algunos de los principalescomponentesdelosmismos. Palabrasclave Alliumsativum,ajo,alina,alicina,S-alilcistena,enfermedadcardiovascular,cncer,estrsoxidativo.

CITAPUBLICACIONES2007

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Introduccin ElgneroAlliumcomprendealrededorde500especies,delascualesA.sativumL.(ajo),juntocon A. cepa L. (cebolla), es una de las ms utilizadas (1) .ElorigendelajosesituaenlasregionesdeAsia Central,eneldesiertosiberianodeKirghiz,desde dondepas,graciasalospueblosnmadas,aArabia,Egipto,ChinayalMediterrneo,atravsdelas diferentesrutascomercialesylascampaasmilitaresdeconquistaquetuvieronlugaralolargodela historia(2).Setratadeunaespecieampliamentecultivadaendistintaspartesdelmundoysusbulbos, adems de ser objeto de un amplio consumo en alimentacin,eingredientehabitualdelacocinamediterrnea,sonempleadosdesdelaantigedaden medicinatradicionalparaeltratamientodediversas afecciones,siendoclsicosuusocomovermfugo, antisptico,antimicrobiano,antipirticoyanalgsico;ademsselehanatribuidoefectosbeneficiosos sobrelalongevidad,elvigorylafuerzafsica. Su uso milenario con intencionalidad teraputica seencuentrareflejadoenregistrosprocedentesde distintascivilizaciones;as,aparecedescritoenlas tablillassumerias,enelpapirodeEbers,enelque aparecereflejadalagranimportanciaqueatribuan al ajo, haciendo referencia a sus beneficios sobre lostrabajadoresdedicadosalastareasmsduras, comolaconstruccindelaspirmides.Igualmente, existenevidenciasdequeenlaGreciaclsica,durante los Juegos Olmpicos, se inclua el ajo en la alimentacindelosatletasconelfindeaumentar su vigor. En la antigua medicina china, el ajo era prescrito para favorecer la respiracin y la digestin,ascomoparacombatirladiarrea,ademsde recomendarse su uso por los ancianos para prevenireventostrombticos.EnelCharaka-Samhita, textomdicohind,serecomendabaelajoparael tratamientodeafeccionesdelcoraznydelaartritis;otrotextohind,elmanuscritoBower,recogeel empleodelajoencasodefatiga,parasitosis,trastornosdigestivosylepra.EnEuropa,elinterspor elajocomomedicamentoapareceenelsigloXVI, utilizandose prcticamente como una panacea, ya queestabarecomendadoendistintassituaciones, talescomodoloresdecabeza,partosdificultosos, parasitosis intestinales y alteraciones digestivas y renales,entreotras. Las acciones farmacolgicas de los diversos productosobtenidosapartirdebulbodeajo,enespeciallosextractosdeajoenvejecido(AGE),hansido

objeto de numerosos estudios en distintas reas, talescomolasrelativasasupapelenlaproteccin cardiovascular, cncer, metabolismo y actividad antioxidante,entreotras,quesehantraducidoen numerosaspublicaciones(FIGURA2). Composicin El bulbo de ajo (Allii sativi bulbus), contiene una elevadaproporcindeagua(65%).Presentacomo componentesmayoritarioscarbohidratoscaracterizados por la presencia de fructosa, seguidos por compuestos azufrados, protenas, aminocidos libres,derivadosfenlicosyfibra,ascomouncontenido apreciable en distintos minerales (fsforo, potasio,azufre,zinc)ysaponinas,juntoconniveles moderadosdeselenioyvitaminasAyC,pequeas cantidades de otros minerales (calcio, magnesio, sodio,hierro,manganeso)ydistintasvitaminasdel complejoB. De entre todos los grupos de compuestos presentesenelbulbodeajo,destacanlosderivados azufrados (FIGURA 3), la mayora de ellos solubles enagua,representadosmayoritariamenteenelajo frescoporlaalina(sulfxidodeS-alil-cistena),que constituyeelprincipalsustratoparalaenzimaaliinasa(activaapH4-5,8)que,unavezliberadadesu compartimentointracelularpordaoolisis(corteo molturacindelbulbodeajo),transformaalaalina en alicina (dialiltiosulfonato), compuesto inestable, incoloroypticamenteactivo,responsabledelolor caractersticodelajo,yprincipalcomponentedelos extractosacuososydeloshomogeneizadosdeajo. Laalicina,cuyavidamediaaTambienteesde2,4 das,sedescomponerpidamentedandolugarala formacin de mono- di- y trisulfuros, as como de

FIGURA2.EvolucindelaspublicacionessobreAlliumsativumL.(DatosobtenidosapartirdePubMed).

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H2N COOH

O S Alina

H2N COOH

S

S-alil-cistena Aliinasa

O S S Alicina

Espontnea Agua caliente

Sn Sulfuros de dialilo

n = 1-3

DAS DADS DATS

FIGURA3.Estructuradealgunodelosprincipalescomponentesdelbulbodeajo,ysusderivados.DAS:Sulfurodedialilo; DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo.

otrosderivadosazufradoscomoelajoeno(4,5,9-tritiododeca-1,6,11-trieno-9-xido)(3),formadoapartir detresmolculasdealicinaydotadosdemayorestabilidadquesuprecursor.Otrosderivadosazufradospresentesenloshomogeneizadosdeajosonel alilmetiltiosulfonato,1-propenil-aliltiosulfonatoyla -L-glutamil-S-alil-L-cistena. La conservacin a temperatura ambiente de estos homogeneizados da lugaraunnotableincrementoenlaconcentracin deadenosina. Sinembargo,nosepuedeperderdevistaelhecho dequelacomposicincualitativaycuantitativade los derivados azufrados se encuentra sujeta a importantesvariaciones (TABLA1)segnelprocesoal queseansometidoslosbulbosdeajo,locualincide a su vez en su actividad (4, 5), tal y como ha sido observadoenlostrabajosrealizadossobrebulbos deajofrescososometidosadistintostiemposde coccin,enlosextractosacuososobtenidosapartirdeellos,enelaceiteextradopordestilacinyen el extracto obtenido mediante el denominado procesodeenvejecimiento(AGE:agedgarlicextract), procesoesteltimoqueconsisteenmantenerlos bulbosdeajocortadosenfinascapasenunasolucinetanlicaal15-20%,atemperaturaambiente, durante20meses (6),traslocualseprocedeala filtracinyconcentracindelextractoapresinreducida y baja temperatura. Durante este proceso deobtencindelAGE,muchosdeloscomponentes liposolubles,voltileseinestables,comolaalicina, se transforman en compuestos hidrosolubles ms estables,deloscualeselmsrepresentativoesla S-alil-cistena (SAC), acompaado de S-alil-mercaptocistena(SAMC)yotros.Lanormalizacindelos

AGEserealizaenrelacinconelcomponentemayoritariodelosmismos,laS-alil-cistena(SAC)(7).La concentracindeSACenelAGEesde1000g/g, mientrasqueenlosbulbosdeajocrudosucontenidoesde20g/g(8). Lamonografadelextractofluidoobtenidoapartir delasolucinhidroalcohlicadelAGEseencuentra incluidaenlafarmacopeaestadounidense(USP25 NF20,2002)(9). Elbulbodeajoenlaenfermedad cardiovascular La proteccin cardiovascular acoge la actuacin sobremltiplesfactores,talescomolosimplicados enlaaparicinydesarrollodelaaterosclerosis,la hipertensinarterialyladiabetes.Laaterosclerosis constituye una compleja alteracin caracterizada por una excesiva respuesta inflamatoria y proliferativaaldaodelaparedarterialqueimplicaadiversostiposdeclulas,especialmentealasclulas delmsculolisovascular,monocitos,linfocitosTy plaquetas,ascomoporalteracionesdelperfillipdico.Porotraparte,laoxidacindelLDLcporsustanciasreactivasdeoxgeno(ROS)esconsiderada comounmecanismoimportanteeneldesarrollode la aterosclerosis y en la patognesis de la hipertensin.Igualmente,existenabundantesevidencias quesustentanlaimplicacindelaagregacinplaquetaria en el desarrollo de la aterosclerosis. En consecuencia,lanormalizacindelperfillipdicoy delosvaloresdelapresinarterial,lainhibicinde laagregacinplaquetariaylamejoradelestatusantioxidante,constituyenobjetivosprimordiales,junto con el control de la diabetes, en la prevencin y

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Procesado

Componente

Molturacin Decoccin Destilado(aceite) Extraccinacuosa Extraccinalcohlica Extraccinhidroalcohlicadeajoenvejecido (AGE)

Alicina Ajoeno Sulfurosdealilo DADSyDATS Alicina Ajoeno SACySAMC

distintasenzimaslipognicas,comoeselcasode lasintasadecidosgrasos(FAS).Porotraparte,la adicindeAGEal0,2%almediodecultivo,inhibe la acumulacin de lpidos en los macrfagos, a la vez que impide la proliferacin de las clulas del msculolisovascular(17). -Agregacinplaquetaria Losdatosdequesedisponesonindicativosdeque tantoelbulbodeajocomosusextractosacuosos soninhibidoresdelaagregacinplaquetariaatravsdemltiplesmecanismos (18).Enestesentido, se ha demostrado que un extracto acuoso de ajo presentactividadinhibitoriadelaagregacinplaquetariainducidapordistintosagentes(ADP,adrenalina, colgeno y cido araquidnico) de forma dosis-dependiente(19). DeacuerdoconlosensayosrealizadosporAllison etal. (20)elAGEactadeformasinrgicasobrela agregacin de las plaquetas a travs de distintas vas,talescomolasrelativasacambiosenlafluidez delasmembranas,inhibicindelafosfolipasaCy delamovilizacindelCa2+,aumentoenlaproduccin de xido ntrico y de AMPc, e inhibicin del tromboxano A2, todo lo cual conducira a la inhibicindelaagregacinplaquetaria. Elajoeno,unodelosprincipalescomponentesde losextractosalcohlicosdelbulbodeajo,inhibela activacindelasplaquetas,launindelasmismas alapareddelosvasosdaadosylaformacinde trombos.Ensuactividadantiagreganteseencuentraimplicadalainhibicindelavadelalipooxigenasaylatirosinafosfatasaplaquetarias (21).Elajoeno, adems de presentar por si mismo actividad antiagreganteplaquetaria,escapazdepotenciarla delaprostaciclina(22). -Coagulacinyfibrinolisis Losensayosrealizadossobreuncultivodeclulas endoteliales procedentes de cordn umbilical, al que se adicion un extracto acuoso de bulbo de ajoenelquepreviamentesehabaprocedidoala inactivacindelaaliinasa,mostraronquedichoextractopromovalaactivacindelplasmingeno (23), mediante la aceleracin de la activacin mediada porelt-PA(activadordelplasmingeno). -Glucosilacinproteica En los pacientes afectados de diabetes, las protenas ven incrementada su glucosilacin debido aquelaglucosareaccionaconsusgruposamino formando una base de Shiff dbil que, como con-

DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo; SAC:S-alil-cistena;SAMC:S-alil-mercapto-cistena.

TABLA1.Componentesmayoritariosdedistintospreparadosdelbulbodeajosegntipodeprocesado.

tratamientodelaenfermedadcardiovascular(TABLA 2)(10). El bulbo de ajo, empleado tradicionalmente en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, ha sidoobjetodemltiplesestudiospreclnicosinvitro e in vivo, as como de distintos ensayos clnicos, destinados tanto a validar su efecto en la prevencinytratamientodelaenfermedadcardiovascular, comoaestablecerlosmecanismosimplicadosen suactuacin. Ensayosinvitro Sonmuyabundanteslosestudiosinvitroenlosque sehaconfirmadolaactuacindelbulbodeajosobre distintos factores implicados en la aparicin y desarrollodelaenfermedadcardiovascular. -Perfillipdico Enexperienciasrealizadassobrecultivosprimarios dehepatocitos,YehyYeh(11)pusierondemanifiesto la actuacin como antihipercolesterolemiante del bulbo de ajo. En posteriores ensayos realizados igualmente sobre cultivo primario de hepatocitos, se demostr que los componentes azufrados del ajo, tanto liposolubles como hidrosolubles interferan en la sntesis de los triglicridos y en la del colesterol (12). Esta actividad antihipercolesterolemiantepareceserdebida,almenosenparte,ala inhibicin por distintos derivados azufrados (SAC, DADS,DATS)deenzimasimplicadasenelmetabolismo del colesterol, como la hidroxi metil glutaril CoAreductasa(HMGCoAreductasa)(13-16).Adems, elbulbodeajohamostradocapacidadinhibitoriade

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secuencia de posteriores reacciones, da lugar a la formacin de unos compuestos denominados productosfinalesdeglucosilacin.Laacumulacin de estos compuestos en los tejidos del paciente est directamente relacionada con la aparicin de muchas de las complicaciones de la diabetes, as comoconelenvejecimientodelorganismo.Losproductos finales de la glucosilacin pueden interactuarconreceptorescelularesqueactivanalfactor nuclearB(NF-B),elcualseencuentraimplicado en la generacin de molculas proinflamatorias y en el estrs oxidativo. Como consecuencia, cabe pensar que los compuestos que unan a su actividadantioxidanteladeantiglucosilacin,ofreceran unaaltaproteccinfrentealdaocelularinducido porlahiperglucemia.Enestesentido,losestudios realizadosconAGE(8)yconsuprincipalcomponente,laS-alil-cistena(SAC)hanpuestodemanifiesto quetantoAGEcomoSACinhibenlaformacinde los citados productos de glucosilacin final. Este efecto sobre la glucosilacin puede ser debido a lacapacidadquelantedelosmetalesdetransicin por el AGE y la SAC, ya que dichos metales son imprescindibles en la sntesis de estos productos finalesdeglucosilacin. Porotraparte,laSACinhibilasntesisdeunproductodeglucosilacinformadocomoconsecuencia delestrsoxidativo.Adems,hasidodemostrado quelaSACinhibelaactivacindelNF-Benforma dosis dependiente (24) as como la produccin de citocinas inflamatorias tales como la IL-6 (interleucina-6) por las clulas mononucleares sanguneas (25) . Adems, la actuacin del bulbo de ajo sobre lahipertensinpodraestarmediada,almenosen parte,porsuefectosobreloscanalesdeK+,laconcentracinintracelulardeCa2+ylainhibicindela enzimaconvertidoradelaangiotensina(ECA)(26,27). -Defensasantioxidantes Muchos de los efectos beneficiosos del bulbo de ajohansidoatribuidosasucapacidadparamejorar elestatusoxidativo(28).As,elaceitedebulbodeajo adicionadoauncultivodeclulasamniticashumanas,disminuylaproduccinderadicaleslibresde oxgenoinducidaporunagentepro-oxidante(29). Igualmente,hasidodemostradoqueelAGEtieneun efectoquelantesobrelosionesCu2+yqueprotege alasLDLdelaoxidacin (6),minimizandoelestrs oxidativointracelularascomoeldaocelular,segnsehapodidoconstatarencultivosdeclulas endotelialestratadasconLDLoxidada (24).Porotra

parte, el AGE incrementa la actividad de enzimas antioxidantescomolasuperxidodismutasa(SOD), catalasayglutationperoxidasa,lascualesdesempeanlafuncindeprotegeralorganismofrenteal dao que inducen los radicales libres (30). Adems tantoelAGEcomosucomponentemayoritario,laSalil-cistena,suprimenlaformacindelradicallibre hidroxilo(31-32). EncuantoalaproteccindeldaoinducidopordistintosagentesoxidantessobreelADN,losensayos realizadosconclulasHepG2pusierondemanifiestoelefectoprotectordedistintosderivadossulfuradosdelajo(DADS,SAC,etc.)(33). Enloqueserefierealaactuacindelbulbodeajo sobre los radicales libres de nitrgeno, como el radicalperoxinitrito,sehademostradoquelaSAC (S-alil-cistena)previenelahemlisisinducidapordichoradical (34).Laactividadantirradicalariadepreparados de ajo no sometidos a calentamiento se extiendeigualmentealosradicaleslibresdecloro (cidohipocloroso)(35). Estudiosinvivo -Diabetes Losresultadosobtenidosenlosprimerosestudios sobrelaposibleactividadantidiabticadelbulbode ajo y sus derivados, pusieron de manifiesto la actividadantihiperglucemiantededistintosproductos obtenidosapartirdebulbodeajo,enparticularde la alicina, proponindose que su efecto sobre los nivelesdeglucemiapodranserdebidosalaestimulacindelasecrecindeinsulinaporlosderivados azufradosdelajo(36-38).Posteriormente,enensayos realizadossobreratasalasquesehabainducido una diabetes experimental mediante la administracin de estreptozotocina, se demostr que en el grupoderatastratadasconextractoalcohlicode bulbodeajotenalugarunadisminucinsignificativa delosnivelessricosdeglucosa,conincremento delosnivelesplasmticosdeinsulina (39).Estaactuacinsobrelaconcentracindeglucosaensangreestuvoacompaadodeladisminucindeotros parmetrosquepuedenencontrarseafectadosen elestatusdiabtico,talescomosonlosrelativosa las concentraciones plasmticas tanto de colesterolyTG(triglicridos)comodeureaycreatinina,las cualesvenincrementadossusnivelesenelproceso diabticodebidoalaglucosilacindelasprotenas. Igualmente se observ la disminucin de las concentraciones plasmticas de AST y ALT, enzimas

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hepticasalteradasdebidoalefectonegativodela estreptozotocinasobrelaglndulaheptica(40). -Perfillipdico La actuacin del bulbo de ajo sobre los niveles plasmticos de TG ha sido constatado por diversosautores (39,41-42).Encuantoaladisminucinde nivelesdecolesterol,existenevidenciasdequeel tratamientoinvivoconextractodeajoproducela reduccin, en forma dosis dependiente (43) de los niveles plasmticos de colesterol anormalmente elevados(4,44),ascomoqueeltratamientoconAGE disminuyelaprogresindelprocesoaterosclertico enanimalesdeexperimentacin(45). Igualmente,hasidopuestodemanifiestoeldescenso del colesterol en el tejido artico, as como la disminucinenlaformacindelasbandasdegrasa yeneltamaodelaplacaaterosclerticainducida enlacartida,enunmodeloexperimentalenelque seemplearonratonesaterosclerticos(17). Porotraparte,laadicinaladietadebulbosdeajo, dalugaraladisminucindelaactividaddeenzimas lipognicasycolesterognicas,comolahidroximetilglutarilCoAreductasa(HMGCoAreductasa)(46). Encuantoalaposibleinfluenciadelprocesadoenel mantenimientodelaactividad,segnlosresultados obtenidosporGorinsteinetal. (43),elajosometido acoccindurante20minutosposeelamismaactividadqueelbulbofresco,tantoenloqueserefiere a la disminucin de los valores de colesterol total yLDLc,comosobreelestrsoxidativo,sibienun alargamientoeneltiempodecoccindalugaraun descensoenlaactividaddelbulbodeajo. -Trombognesis De acuerdo con los resultados obtenidos a partir deunensayoexvivo,tantoDADS(disulfurodedialilo)comoDATS(trisulfurodedialilo)protegenalas plaquetasfrentealaagregacininducidamediante adenosina-5-difosfato(ADP).Enensayosinvivose constatquelaadministracindeunaceitedeajo con alta riqueza en DATS, a dosis de 5 y 50 mg por kg de peso corporal, daba lugar a la prolongacintantodeltiempodesangradocomodelde trombina,aumentandolaactividaddefactoresanticoagulantes,comolaantitrombinaIIIylaprotena C,locualfavoreceralarespuestaanticoagulantey, portanto,podraprevenir,enmayoromenormedida,laformacindetrombos.Sinembargo,hayque sealarquelaadministracindeladosismasalta (50mg/kg)ocasionenlosanimalesdeexperimentacinunincrementodelfibringeno,locualconstituyeunfactorderiesgoenlatrombognesis;ysi

bienesteaumentoenfibringenonosetradujoen unaaceleracindelprocesodecoagulacinsangunea,esrecomendable,enopinindelosautores,el empleodeladosisinferiordeaceitedeajo,enevitacin de posibles alteraciones hematolgicas (47). Porotraparte,enunensayorealizadosobreconejos,elpretratamientoconextractoacuosodeajo, diolugaralainhibicindelasntesisdetromboxano B2alavezqueprotegifrentealatrombocitopenia inducidamediantecolgeno(48). Adems,traslaadministracinintragstricade50 mg/dadeaceitedeajoaratasenlasquesehabaprovocadounadiabetesexperimentalmediante estreptozotocina,seobservladisminucindefactoresdecoagulacintantointrnsecoscomoextrnsecos(49).Yenlosestudiosinvivollevadosacabo porFukaoetal.(23),sehapuestodemanifiestoque la administracin de un extracto acuoso obtenido apartirdebulbodeajoenelquepreviamentese habaprocedidoalainactivacindelaaliinasa,suprima la coagulacin mediante la regulacin a la bajadelaformacindetrombina. Enlaactuacindelosbulbosdeajosobrelaagregacinplaquetaria,sehademostradoque,adems de los derivados azufrados, como la alicina y los sulfuros de alilo, interviene la adenosina (50), cuyo contenidoseveincrementadoenlospreparadosde ajofrescoconservadosaTambiente. -Endotelioypresinarterial Unaspectoimportanteatenerencuentaenelprocesoaterosclerticoeselrelativoalaexpresinde lasmolculasdeadhesin(ICAM,VCAM),glucoprotenasexpresadaspordistintostiposdeclulas,talescomolasdelendoteliovascular.Laimportancia deestasmolculasdeadhesinradicaenquese encuentran implicadas adems de en la aparicin y desarrollo de enfermedades autoinmunes, en el proceso inflamatorio vascular (51). Los resultados obtenidosapartirdedistintosestudios,sonindicativosdequelosbulbosdeajoysuscomponentes inhibentantolaexpresindelasmolculasdeadhesincomolaadhesincelular(52,53).Enestesentido, sehademostradoquelaalicinainhibelamigracin celular mediante reduccin de la expresin de la molcula de adhesin vascular VCAM-1 (54). Igualmentesehapuestodemanifiestoqueestemismo derivadoorganosulfuradodisminuyelainduccinde la ICAM-1 en forma dosis-dependiente en ensayos sobreclulasendotelialesvascularesenlosquese estimullaexpresindeestamolculadeadhesin mediante radiaciones infrarrojas (51). Adems, se

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Parmetro Perfillipdico

Actividad

HMGCoA-reductasa FAS(sintasadecidosgrasos) OxidacinLDLc Nivelesplasmticosdecolesterol(10-12%)

acuosodeajofrescoprevieneelincrementoenla presinarterialinducidoporlainhibicincrnicade NO (59),locualsugierequeelposibleefectoantihipertensordelbulbodeajoseencuentramediado,al menosenparte,porsuactuacinsobrelasntesis deeNO(xidontricoendotelial)(60). -Estatusoxidativo En un ensayo realizado sobre animales de experimentacintratadosconunagenteinductordedao oxidativo,seobservqueenelgrupoalquesehabaadministradoaceitedebulbodeajo,losvalores correspondientesalasespeciesreactivasdeoxgeno(ROS)ascomolosrelativosalaproduccinde malondialdehidofueronsignificativamenteinferiores alosdelgrupocontrol.Deigualforma,elnmero de clulas con dao en el ADN y mitocondrial fue inferior en el grupo tratado con aceite de ajo (29). Por otra parte, ha sido demostrado que la administracin crnica a animales de experimentacin deunhomogeneizadodebulbosdeajo,protegiel corazndeldaooxidativoinducidomedianteisquemia-reperfusin(61). Losdialilosdesulfuroformadosaexpensasdela alicina, presentan la caracterstica de disminuir el estrsoxidativoydepreservareltejidorenalfrente aagentesnefrotxicos (62).Enestesentido,seha demostrado recientemente que el DATS (dialil trisulfuro)inhibeeldaorenalyloseventosdedao oxidativoenratasalasqueseadministrcadmio, metal nefrotxico que interfiere con los mecanismosdedefensaantioxidante(63).Enloreferenteala S-alil-cistena,principalcomponentedelAGE,losestudiosrealizadossobreratassondemostrativosde que este derivado azufrado produce una disminucindeldaohepticoinducidoporeltetracloruro decarbono,cuyoefectohepatotxicoseencuentra mediadoporlaformacinderadicaleslibres(64). Ensayosclnicos Los abundantes ensayos clnicos realizados hasta el momento (TABLA 3), han contemplado la actuacin de los distintos productos obtenidos a partir debulbodeajo(aceitedeajo,extractoacuosode ajo,extractoenvejecidodeajo,etc.)ascomode susprincipalescomponentessobrealgunosdelos principalesfactoresimplicadosenlaaparicinydesarrollodelaenfermedadcardiovascular. EnlarevisinrealizadaporRahmanyLowe (10)se recogen los ensayos clnicos entre 1993 y 2004. Esta revisin contempla exclusivamente los ensa-

Agregacin plaquetariay trombognesis

FosfolipasaC MovilizacindelCa2+intracelular TromboxanoA2 Actividadantiplaquetariadelaprostaciclina

Actividadfactoresanticoagulantes -antitrombinaIII -protenaC Endotelioy presinarterial

Molculasadhesincelular(ICAM,VCAM)

Sntesisxidontrico ECA(enzimaconvertidoradelaangiotensina) Discretodescensodelapresinarterial Otros parmetros

Glucosilacinproteica FactornuclearB Molculasproinflamatorias Estrsoxidativo

TABLA2.Enfermedadcardiovascular.Factoressobrelos queactandistintoscomponentesdelbulbodeajo.

constatlainhibicindelaadhesindelosmonocitosalasclulasendoteliales.(TABLA2). En cuanto al AGE, se ha demostrado que mejora la funcin endotelial (55) e inhibe el dao sobre las clulasdelendoteliovascular (56),ademsdefavorecerlasntesisdelxidontrico(NO)(57)ylarelajacin del endotelio vascular NO-dependiente (58). La S-alil-cistena,componentemayoritariodelAGE,es responsableengranmedidadelincrementodelNO endotelial(31). Enlorelativoalaactuacininvivodelbulbodeajo sobrelapresin arterial,lasexperienciasllevadas acabosobreratashipertensas,hanpuestodemanifiestoquelaadministracindiariadeunextracto

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Tipodetrabajo

Patologa

Parmetros

Autor,ao (referencia)

Meta-anlisis Revisin Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico

Hipertensin Hipercolesterolemia

Discretodescensovalorespresinarterial Ackemannet al.,2001(68) Rahmanet Lowe,2006(10) Kojurietal., 2007(46) Rahman,2003(69)

10%colesteroltotal 12%LDLc Hipercolesterolemia 12%colesteroltotal 17%LDLc Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetariacoronaria Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria coronaria Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria coronaria

Banerjeey Maulik,2002(70) SteineryLi, 2001 DawhanyJain, 2005(72) Anim-Nyameet al.,2004(79) Williamsetal., 2005(77) Budoff,2006(80)

Hipertensinesencial Voluntariossanos Enfermedadcoronaria Hipercolesterolemia

Mejoraelestatusoxidativo

Flujosanguneoperifrico Funcinendotelial Progresincalcicacinencoronarias

TABLA3.Eficaciadelajoeneltratamientodeafeccionescardiovasculares.Resumendeevidencias.

yosclnicosquetuvieronalmenosdossemanasde duracin y en los que se inclua la consideracin de los siguientes parmetros: efectos sobre los niveles plasmticos de colesterol; inhibicin de la agregacinplaquetaria;actuacinsobrelapresin arterialyotrosefectoscardioprotectores. En lo relativo a la actuacin sobre los niveles de colesterol anormalmente elevados, de los 25 ensayos clnicos realizados entre 1993 y 2004, en catorcedeellosnoseaprecidisminucinsignificativadeesteparmetro,mientrasqueenlosonce restantesseapreciunareduccinsignificativadel colesterolplasmtico.Deacuerdoconloapuntado por los autores, resulta de especial inters el hecho de que en cinco de los catorce estudios con resultadonegativo,losvoluntariosqueparticiparon eran normolipidmicos, ocho de los pacientes habansidodiagnosticadosdehiperlipidemialeveyel restante se realiz sobre adolescentes con hiperlipidemia familiar. Sin embargo, los once estudios enlosqueseobservunefectosignificativoenel descensodelcolesterol,latotalidaddelospacientesreclutadospresentabanvaloresaltosdecolesterol,observndosereduccionesdelosnivelesde colesterolyLDLcentreun10yun12% (65,66).Los

datosobtenidosapartirdeunensayoclnicociego simple,controladofrenteaplacebo,realizadocon posterioridad (46), en el que tomaron parte pacienteshipercolesterolmicos,ratificaneldescensodel 12%enlastasasdecolesteroltotal,mientrasque elLDLcexperimentunadisminucindel17,3%. Encuantoalosproductosdeajoempleadosenel casodeestosonceensayosclnicos,encincode elloseltratamientoserealizconAGEyenelresto conajopulverizado.Porotraparte,losmeta-anlisis realizados hasta el momento concluyen queel ajopresentaunefectosuperioralplaceboenlareduccindelosniveleselevadosdecolesterol(67,68). En seis de los nueve ensayos clnicos relativos a la actuacin del bulbo de ajo sobre la presin arterial, la administracin de AGE, de bulbos de ajo pulverizados,obienmediantesuintroduccinenla dieta, se observ una disminucin significativa en losvaloresdelcitadoparmetro.Adems,losdatos resultantesdelmeta-anlisispublicadoen2001por Ackemannetal.(68)confirmanelefectobeneficioso, sibiendiscreto,delospreparadosdeajosobrela presinarterial.

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2007;7(2):131-151

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Enrelacinconlaactuacindelbulbodeajosobre otro factor de gran importancia en la enfermedad cardiovascular,laagregacinplaquetaria,lossiete ensayosclnicosdequesedisponemuestranque lospreparadosdeajo,tantoenelcasodevoluntariossanoscomoeneldelosafectadosporhipercolesterolemia moderada y/o enfermedad coronaria produceunadisminucinenlaagregacinplaquetaria(18,69,70).Encuantoalosposiblesfactoresimplicadosenlainhibicindelaagregacinplaquetaria, almenosparaDADSyDATS,losresultadosobtenidosenunensayoclnicosobrepacientesconenfermedadcoronaria,sondemostrativosdequeambos derivados organosulfurados inhiben en humanos laformacindetromboxano,(talycomosehaba demostradopreviamenteendistintosensayosinvitro),yportantolaagregacinplaquetaria(71). Entreotrosfactoresaconsiderarenlainiciaciny progresin de la enfermedad cardiovascular, destaca el relativo al estatus oxidativo del paciente. En este sentido, se dispone de ocho ensayos clnicos en los que se ha sometido a consideracin la actuacin del bulbo de ajo sobre el estrs oxidativo. Los resultados obtenidos en seis de ellos, realizados tanto sobre voluntarios sanos como en pacientes con hipertensin esencial o con niveles medios/altosdecolesterolemia,sonindicativosde laactuacinpositivadelospreparadosdeajosobre lasdefensasantioxidantes.Departicularinterses elensayoclnicollevadoacaboporDawhanyJain (72) ,enelquelospacientesreclutadospadecanhipertensinesencial,enloscualesseobserv,que tras ocho semanas de tratamiento con aceite de ajo,seproducaunadisminucinsignificativaenlos valores de la 8-OHdG (8-hidroxi-2-deoxiguanosina), marcador del dao oxidativo sobre el ADN, y de productosprocedentesdelaperoxidacinlipdica. Adems,seprodujounavariacinalabajadelos nivelesplasmticosdecolesteroltotal,LDLcytriglicridos,juntoconunmoderadodescensodela presin arterial. Es de destacar el hecho de que encuatrodelosensayosenqueseconstatlaactuacin positiva del ajo frente al estrs oxidativo, el preparado empleado fue el AGE (73-76). Por otra parte,losresultadosobtenidosenunensayoclnicoenelquetomaronpartevaronesafectadospor enfermedadcoronaria,seobservquelaadministracinde2,4g/dadeAGE,producalamejora delafuncinendotelial.Dichaactuacinnoestuvo acompaadadecambiossignificativosenlosmar-

cadoresdeestrsoxidativosistmico,inflamacin yactivacindelendotelio(77). Atodoloanteriorseaadeque,segnsehapodidoconstatarenunensayoclnico,elbulbodeajo mejora la elasticidad de los vasos sanguneos (78); adems,deacuerdoconlosresultadosobtenidos por Anim-Nyame et al. (79) en un ensayo realizado sobrevoluntariossanos,laadministracindeajoda lugar al incremento del flujo sanguneo perifrico. Porotraparte,enunestudiopilotorealizadosobre pacienteshipercolesterolmicosytratadosconestatinas,sehapodidodemostrarquelasuplementacinconAGEretrasalaprogresindelacalcificacincoronaria(80).EsteefectodelAGEpuedeestar relacionadoconlareduccindealgunosdelosfactores de riesgo en la enfermedad cardiovascular, tales como los niveles de LDL, lipoperoxidacin y coagulacin,entreotros(81).Encuantoasuposible efectobeneficiosoenpacientesquehansufridoun infartodemiocardio,losresultadosobtenidosenun ensayoaleatorizadofrenteaplacebo,detresaos deduracin,enelqueparticiparon432pacientes, muestran que en el grupo que recibi, junto a su medicacin habitual, un suplemento de aceite de ajo, se produjo una disminucin significativa en la tasadenuevosinfartos(44%,p