corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia...

Qualifica, taratura e manutenzione

Corso di Laurea Magistrale in Chimica e

Tecnologia Farmaceutiche – E25

Dott. Fabio Platini Persona Qualificata iMO-Istituto di Medicina Omeopatica

Sezione di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche Maria Edvige Sangalli

Fabbricazione Industriale dei Medicinali – 4 CFUProf. Andrea Gazzaniga

Istituto di Medicina Omeopatica

Sezione di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche Maria Edvige SangalliFabbricazione Industriale dei Medicinali – 4 CFU

LE GMP PER I MEDICINALI

Qualifica, Taratura, Manutenzione

Dott. Fabio Platini

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QUALIFICA e

CONVALIDA





Dott. Fabio Platini

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ASPETTI TEORICI

QUALIFICA e CONVALIDA





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“Le norme di buona fabbricazione o cGMP (current Good Manufacturing

Practice) costituiscono quella parte della assicurazione della qualità la quale

assicura che i prodotti (processi) siano costantemente realizzati e controllati in

modo da soddisfare gli standard di qualità appropriati all’uso cui sono

destinati”

Riguardo la convalida e la qualifica degli impianti le GMP

dedicano un intero allegato

Annex 15 to Vol. IV of the EU Good Manufacturing Practice: Qualification and

validation

Le current Good Manufacturing Practices cGMP





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Convalida vs qualifica

CONVALIDA: Evidenza documentale che lo specifico processo

sia in grado di dar luogo in modo riproducibile (e

quindi con elevato grado di sicurezza) ad un

prodotto conforme alle specifiche e alle

caratteristiche di qualità stabilite

QUALIFICA: Evidenza documentale, che tutti i locali,

sistemi e le apparecchiature siano

adeguatamente installati e che funzionino

correttamente fornendo i risultati attesi

(spesso è una fase di un processo di convalida)





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APPROCCIO ALLA QUALIFICA

La qualifica dei sistemi avviene attraverso un processo che

prevede la divisione dell’attività in tre fasi principali distinte e

consecutive:

•Fase 1: applicazione della strategia di IMPACT ASSESSMENT

per definire i sistemi che possono avere impatto GMP sulla

qualità del prodotto.

•Fase 2: applicazione della strategia di RISK ASSESSMENT per

definire il rischio associato ai diversi sistemi relativamente alla

qualità del prodotto





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APPROCCIO ALLA QUALIFICA

In dettaglio l’attività di Impact Assessment è

divisa in due fasi principali:

-SYSTEM IMPACT ASSESSMENT.

-COMPONENT/FUNCTION IMPACT

ASSESSMENT.

IMPACT ASSESSMENT

La regola generale applicata per la attività di risk analysis

è la seguente: “un processo, una procedura, una

attrezzatura, un materiale, un sistema deve essere

qualificato se influenza, direttamente o indirettamente, la

qualità del prodotto”.





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SISTEM IMPACT ASSESSMENT

Se solo 1 dei criteri del system impact assessment è applicabile,

il sistema viene considerato ad

IMPATTO DIRETTO.

Se nessuno dei criteri è applicabile, ma il sistema è collegato ad

un ulteriore sistema o componente ad impatto Diretto allora viene

considerato ad

IMPATTO INDIRETTO

altrimenti ad

IMPATTO NULLO.

DEFINIZIONE DEL LIVELLO DI IMPATTO DEL

SISTEMA.





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ESEMPI• Impatto diretto

Macchina comprimitrice : se lavora male non

abbiamo compresse di qualità

• Impatto indiretto

manometro che regola la pressione dell’aria per

l’espulsione delle compresse non idonee.

• Impatto nullo

carrello per il trasporto dei fusti di compresse in

magazzino





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RISK ASSESSMENT

Le apparecchiature / sistemi / utilities critici sono sottoposti a Risk

Assessment, cosi da poterli suddividere in tre gruppi di rischio (Alto –

Medio – Basso) permettendo così di assegnargli una tempistica di

riqualifica.

Determinare il rischio associato ad ogni apparecchiatura / sistema /

utilities attraverso l’applicazione della tecnica metodologica FMEA (Failure

Mode, Effect Analysis).

La tecnica metodologica FMEA permette un’analisi preventiva del sistema

per:

•individuare i guasti potenziali del sistema,

•valutare gli effetti dell’eventuale verificarsi del guasto,

•identificare le cause possibili,

•cercare ed individuare le azioni correttive da mettere in pratica.





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CICLO DI VITA DELLA CONVALIDA

VALIDATION MASTER PLAN

Gli elementi da sottoporre a qualifica e convalida

dovrebbero essere definiti e documentati in un

“piano generale di convalida” meglio noto come

Validation Master Plan (VMP). Tale documento

dovrebbe contenere almeno

politica di convalida

struttura organizzativa delle attività di convalida

sommario degli impianti, attrezzature e processi da convalidare

formati della documentazione (protocolli e reports)

pianificazione e calendario

controllo dei cambiamenti (“change control”)

riferimenti a documenti esistenti





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CONVALIDA LIFE-CYCLE

User Requirements

Functional

Specifications

Design Specifications

Performance

Qualification

Operational

Qualification

Installation

Qualification

SYSTEM

BUILD





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INSTALLATION QUALIFICATION (IQ)

“Verifica documentata che il sistema installato risulta conforme alle specifiche

concordate con il costruttore e al design approvato”

OPERATIONAL QUALIFICATION (OQ)“Verifica documentata che il sistema, così come è stato installato, funziona come

previsto, operando all’interno dei range stabiliti”.

PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ)

“Verifica documentata che il sistema, inserito nel processo (e quindi collegato con le

attrezzature, gli impianti e i servizi necessari) può operare efficacemente e in modo

riproducibile, in modo da ottenere un prodotto conforme alle specifiche e ai requisiti di

qualità richiesti”.





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RIQUALIFICA

Gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi,

incluse le procedure di pulizia, dovrebbero essere

oggetto di valutazione periodica al fine di

confermare che essi restano validi. Allorché non

sono stati introdotti cambiamenti significativi allo

stato di convalida, una revisione comprovante che

gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi

soddisfano i requisiti prescritti ottempera alla

necessità della riqualifica





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ASPETTI PRATICI

QUALIFICA e CONVALIDA





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esempio

• PROTOCOLLO DI QUALIFICA

• INSTALLATION & OPERATIONAL

QUALIFICATION TURBOEMULSORE





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Fasi qualifica turboemulsore• 3. QUALIFICA DELL’INSTALLAZIONE 11

• 3.1. Prerequisiti 11

• 3.2. Verifica della Documentazione11

• 3.3. Verifica materiali a contatto con il prodotto 11

• 3.4. Verifica Apparecchiature/Componenti & Strumenti 12

• 3.5. Verifica Installazione Sistema di Controllo 12

• 3.5.1. Verifica dell’Architettura Hardware 12

• 3.6. Verifica Taratura Strumenti Critici 13

• 3.7. Verifica Servizi 13

• 3.8. Verifica dell’Impianto Elettrico/Cablaggio13

• 3.9. Identificazione delle SOPs 14

• 4. QUALIFICA DELL’OPERATIVITÀ 14

• 4.1. Verifica funzionalità dei comandi interfaccia operatore 14

• 4.2. Verifica Funzionamento Macchina 14

• 4.3. Verifica della velocità di agitazione 15

• 4.4. Verifica del Sistema di Termostatazione 15

• 4.5. Black out 16

• 4.6. Verifica di Funzionamento del sistema di lavaggio / bagnabilità 16





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Cappa a flusso laminare

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=2S1NLRT6Yg7j9M&tbnid=SQHcRb6BcGparM:&ved=0CAcQjRw&url=http://it.wikipedia.org/wiki/Cappa_a_flusso_laminare&ei=tngpVKLELOWc7gawxYDgBA&bvm=bv.76247554,d.ZGU&psig=AFQjCNFX1nITCjuqueb-_wU1W0U6kjlSvA&ust=1412090072357790

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=2S1NLRT6Yg7j9M&tbnid=SQHcRb6BcGparM:&ved=0CAcQjRw&url=http://it.wikipedia.org/wiki/Cappa_a_flusso_laminare&ei=tngpVKLELOWc7gawxYDgBA&bvm=bv.76247554,d.ZGU&psig=AFQjCNFX1nITCjuqueb-_wU1W0U6kjlSvA&ust=1412090072357790





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ESEMPI PRATICI

CONTROLLI DA EFFETTUARE

SISTEMA VERIFICA PERIODICITA’

CAPPA

FLUSSO

LAMINARE

Verifica della contaminazione particellare

Verifica della contaminazione microbica

Verifica della velocità dell’aria sul piano di

lavoro e in uscita dal filtro

Verifica dell’integrità dei filtri

Verifica dell’ unidirezionalità del flusso d’aria

(smoke test)

6 MESI(filtro

Hepa)/1 ANNO





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SISTEMI CRITICI A SUPPORTO

È necessario il monitoraggio dei fattori critici per mantenereun impianto ai livelli di performance documentati inconvalida. I fattori da tenere sotto controllo sono:

EFFICIENZA IMPIANTI

EFFICIENZA STRUMENTI

CONTROLLO MODIFICA

QUALITÀ PERSONALE

PIANO DI MANUTENZIONE

PIANO DI METROLOGIA/TARATURA

SISTEMA DI CONTROLLO DEI CAMBIAMENTI

TRAINING DEL PERSONALE

Sono le attività la cui implementazione ha lo scopo di mantenere nel tempo

lo stato di “convalidato” dei sistemi produttivi, cioè di mantenerli “sotto

controllo”.

Tali sistemi devono essere progettati, implementati e gestiti attraverso

un’organizzazione di Assicurazione di Qualità in GMP, che permetta di

mantenerne il controllo e la tracciabilità.

SISTEMI CRITICI A SUPPORTO DELLA PRODUZIONE IN GMP





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IL PIANO DI MANUTENZIONE

Nasce dall’esigenza di mantenere “sotto controllo” la funzionalità degli impianti, assicurando la perfetta efficienza

delle attrezzature coinvolte nel processo di produzione. Il Programma di Manutenzione che definisce le singole

macchine ed i singoli componenti sottoposti al programma, la frequenza degli interventi e le date previste per l’esecuzione

delle relative attività.

È il piano organizzativo ed attuativo delle attività di verificadella buona funzionalità della strumentazione di misura ritenuticritici rispetto ad un potenziale impatto sulla qualità delprodotto.

PIANO DI TARATURA





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TRAINING DEL PERSONALE

Tutto il personale deve conoscere le GMP relative alla propria attività

Necessità di training sia iniziale che continuativo adeguato alle proprie mansioni

che comprende sia aspetti pratici (training on the job per affiancamento a

personale esperto, addestramento pratico su procedure ecc ..) sia aspetti teorici

(seminari, filmati, slide show, lettura manuali e procedure)

CHANGE CONTROL

La funzione quality assurance ,tutte le volte che ci sia un

cambiamento in atto, deve verificare l’impatto che questo ha sul

sistema e decidere se aggiornare la convalida in vigore.





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MANUTENZIONE





Dott. Fabio Platini

PERCHE’ FARE LA MANUTENZIONE?





Dott. Fabio Platini

Chi fa manutenzione alla bicicletta





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Importanza della prevenzione dei guasti su

impianti ad elevata criticità

Impatto dei guasti sulla qualità del prodotto

Presenza di molti impianti ad elevata criticità

Costi elevati legati alle perdite di produzione

LA MANUTENZIONE NELL’INDUSTRIA

FARMACEUTICA





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Piano di manutenzione preventiva

Presenza di un software per la gestione della

manutenzione preventiva

Sviluppo di procedura di manutenzione

Revisione periodica e analisi delle performance

MANUTENZIONE PREVENTIVA





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ANALISI PERFORMANCE e

MIGLIORAMENTO CONTINUO

Revisione storico

ordini di lavoro per

analizzare le tipologie

di intervento

Analisi performance

piano di

manutenzione

preventiva

Revisione storico

guasti per analizzare

l’andamento dei

guasti

Aggiornamento

piano di

manutenzione





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OBIETTIVI

Assicurare la qualità e la conformità delle attività

di manutenzione

Garantire il giusto livello di servizio

Promuovere la leadership all’interno

dell’organizzazione di manutenzione e

incrementare la soddisfazione nel lavoro

Ridurre i costi di manutenzione

MANUTENZIONE





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BENEFICI

Aumento della disponibilità delle macchine e della loro vita

utile

Riduzione/Eliminazione problemi riguardanti enti normativi,

QARs o incidenti

Ottimizzazione della manutenzione e riduzione degli sprechi

Ottimizzazione delle organizzazioni di manutenzione e dei

modelli organizzativi

Miglioramento dell’efficienza e dell’utilizzo delle risorse

Incremento della vita utile delle macchine

Miglioramento dell’analisi e della trasparenza dei budget

MANUTENZIONE





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Monitoraggio delle vibrazioni di impianti HVAC, Utilities,

macchine di produzione

Analisi elettriche e dinamiche sui motori ad elevata criticità

Misure di ultrasuoni per l’energy saving (ricerca perdite

d’aria, malfunzionamento scaricatori di condensa, ecc.)

Termografia sugli impianti elettrici

Analisi videoendoscopiche di riduttori, scambiatori di calore,

ecc.

Analisi oli lubrificanti compressori, riduttori, ecc.

Misure specifiche di processo e troubleshooting

MANUTENZIONE / ESEMPI





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TARATURA





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DEFINIZIONE DI TARATURA

insieme delle operazioni che stabiliscono,

sotto condizioni specificate, la relazione tra i

valori indicati da uno strumento di

misurazione, o da un sistema di

misurazione, o i valori rappresentati da un

campione materiale e i corrispondenti valori

noti di un misurando





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SCOPI DELLA TARATURA

a. Definizione delle caratteristiche dello strumento

necessari per definire la funzionalità o per verificare la

rispondenza a dei requisiti

(es. accuratezza, ripetitibilità, riproducibilità, linearità ecc.)

b. Determinazione della precisione dello strumento

definita dall’analisi delle caratteristiche metrologiche ed espressa

in termini di incertezza di misura

c. Determinazione della transcaratteristica dello strumento

nel caso di trasduttori, determinazione del rapporto tra la

grandezza letta ed il segnale generato (sensibilità dello

strumento)





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METODOLOGIE DI TARATURA

TARATURA PER CONFRONTO

Al tarando viene fatta misurare la medesima grandezza

che viene fatta misurare al campione. La precisione del

tarando viene desunta dal confronto dei due risultati di

misura.

ESEMPIO: un manometro può essere tarato collegandolo ad un

circuito idraulico dove è stato installato un manometro “campione”.

In questo caso la medesima grandezza viene misurata dai due

strumenti, e l’analisi delle differenze dei due rilievi permette di

valutare la precisione del tarando.





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TARATURA PER SOSTITUZIONE

Lo strumento campione è o genera direttamente la

grandezza che viene fatta misurare al tarando. La

precisione del tarando viene desunta per confronto tra il

valore nominale della grandezza generata ed i risultati di

misura del tarando.

ESEMPIO: una bilancia può essere tarata effettuando delle misure su

dei pesi “campione”. In questo caso il campione stesso genera una

grandezza di valore nominale, il peso, e la valutazione della

precisione del tarando scaturisce dalla’analisi della differenza tra la

lettura sulla bilancia ed il peso nominale del campione.





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TARATURA DIRETTA

Il tarando genera direttamente la grandezza che viene

misurata dal campione. La precisione del tarando viene

definita dal confronto tra il suo valore nominale e la

misura realizzata dal campione.

Destinata alla taratura di strumenti di riferimento.

ESEMPIO: Un peso può essere tarato effettuando una misura su

bilancia “campione”. In questo caso il tarando genera una

grandezza, il peso, e la valutazione della sua precisione scaturisce

dall’analisi della differenza tra la lettura sulla bilancia ed il peso

nominale del tarando.





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SISTEMA NAZIONALE DI TARATURA

Istituti

Metrologici

Primari

INMRI/ENEA

SIT

Servizio di

Taratura in Italia

• Meccanica

• Elettrica

Comitato di accreditamento

Centri SIT di Taratura

Utenti

SNT





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ESEMPI STRUMENTI CHE DEVONO ESSERE

TARATI NELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA

Sensori di temperatura

Termometri

Catene termostatiche

Fornetti e bagni termostatici

Calibratori

Termoigrografi

Igrometri

Data logger di umidità e temperatura

Trasduttori di pressione

Manometri differenziali

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