bpm validacion procesos fda

Validacin de ProcesosRebeca RodrguezExperto Nacional en Medicamentos, FDA

Taller de Validacion OMS, Guatemala

TemarioRequisitos RegulatoriosReferencias de ValidacinDefinicionesElementos de ValidacinTipos de ValidacinMtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin


TemarioResumenAcrnimosReferencias


Requisitos Regulatorios


Requisitos Regulatorios21 CFR 211.110(a) Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la produccin y validar el desempeo de aquellos procesos de fabricacin que puedan ser responsables de causar variabilidad en las caractersticas del material en-proceso y el producto farmacutico.


Requisitos Regulatorios21 CFR 211.113(b) Se establecern y seguirn procedimientos escritos apropiados, diseados para prevenir la contaminacin microbiolgica de productos farmacuticos que pretendan ser estriles. Tales procedimientos incluirn la validacin de cualquier proceso de esterilizacin.


Requisitos Regulatorios211.68 Equipo automtico, mecnico y electrnico211.100 Procedimientos escritos; desviacin211.165 Pruebas y autorizacin para la distribucin


Requisitos RegulatoriosIngredientes activos (APIs)La seccin 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prcticas de manufactura


Requisitos RegulatoriosIngredientes activos (APIs) La definicin de droga en el Acta incluye los ingredientes activosLas regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparacin de productos farmacuticos


Requisitos RegulatoriosIngredientes activos (APIs)En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la gua oficial para la fabricacin de ingredientes activos No son requisitos legales


Requisitos RegulatoriosIngredientes activos (APIs)Los procesos de fabricacin de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacuticos


Referencias de Validacin


Referencias de ValidacinPauta en Principios Generales de Validacin de Proceso (FDA, Mayo 1987)* Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validacin de proceso para la preparacin de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales


Referencias de ValidacinOrientacin de Validacin de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^Suministra gua sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulacin de dispositivos mdicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.


Definiciones


DefinicionesCalificacin de Instalacin (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalacin de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^


DefinicionesCalificacin Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los lmites de control de proceso y los niveles de accin que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^


DefinicionesCalificacin de Desempeo (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^


DefinicionesValidacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*


DefinicionesValidacin de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^


DefinicionesValidacin Prospectiva: Validacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.*


DefinicionesValidacin Retrospectiva: Validacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.*


DefinicionesProtocolo de Validacin: Un plan escrito que indica cmo la validacin ser conducida, incluyendo los parmetros de prueba, las caractersticas del producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*


DefinicionesProtocolo de validacin de proceso: Un documento que indica como se realizar la validacin, incluyendo parmetros de prueba, caractersticas de producto, equipo de fabricacin, y puntos de decisin en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^


DefinicionesEl peor caso: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y lmites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estndar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparacin con condiciones ideales.*


DefinicionesICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)Calificacin de Diseo (DQ): verificacin documentada de que el diseo propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propsito intencionado


DefinicionesICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)Calificacin de Instalacin (IQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario


DefinicionesICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)Calificacin Operacional (OQ): verificacin documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a travs de los rangos de operacin anticipados


DefinicionesICH Q7A (Ingredientes Farmacuticos Activos)Calificacin de Desempeo (PQ): verificacin documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y mtodo de proceso aprobado


Elementos de Validacin


Elementos de ValidacinValidacin: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso especfico producir consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.**Pauta de Validacin de FDA


Elementos de ValidacinLos tres componentes de sta definicin incluyen:Evidencia documentadaReproducibilidadEspecificaciones y atributos de calidad predeterminados


Elementos de ValidacinEvidencia documentadaIncluye los experimentos, datos y resultados analticos que apoyan la frmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricacin aprobado.


Elementos de ValidacinReproducibilidadSe deben fabricar mltiples lotes (por lo menos tres) de tamao comercial para demostrar que el proceso es reproducible. Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validacin cumplen con las especificaciones del producto?


Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Elementos de ValidacinEspecificaciones y atributos de calidad predeterminadosLos controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto.


Elementos de ValidacinEspecificaciones y atributos de calidad predeterminadosEspecificaciones, tales como dureza y tamao de partcula, deben establecerse previo a la validacin del proceso y deben incluirse en el protocolo de validacin.El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas.


Elementos de ValidacinLa validacin de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.


Elementos de ValidacinEsas actividades caen en tres fases: 1) una calificacin inicial del equipo usado y la disposicin de los servicios necesarios -tambin conocida como calificacin de instalacin (IQ);


Elementos de ValidacinEsas actividades caen en tres fases: 2) una demostracin de que el proceso producir resultados aceptables y establecer limites (en el peor de los casos) de los parmetros del proceso - tambin conocida como calificacin operacional (OQ); y


Elementos de ValidacinEsas actividades caen en tres fases: 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - tambin conocida como calificacin de desempeo (PQ).


Elementos de ValidacinFormar equipo multi-funcionalAseguramiento de calidadIngenieraFabricacinLaboratorioServicios tcnicos


Elementos de ValidacinFormar equipo multi-funcionalInvestigacin y desarrolloAsuntos regulatoriosIngeniera clnicaCompras / planeacin


Elementos de ValidacinPlanear el enfoque y definir los requerimientosPlan de Validacin Maestroprocesos que se van a validarel programa de las validacioneslas interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones


Elementos de ValidacinDesarrollar el protocolo de validacinIdentificacin del proceso que se va a validarIdentificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este procesoCriterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosaLongitud y duracin de la validacin


Elementos de ValidacinDesarrollar el protocolo de validacinTurnos, operadores, equipo que se va a usar en el procesoIdentificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los serviciosIdentificacin de los operadores y calificacin del operador requeridoDescripcin completa del proceso


Elementos de ValidacinDesarrollar el protocolo de validacinEspecificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricacin, etc.Cualquier control o condicin especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validacin


Elementos de ValidacinDesarrollar el protocolo de validacinParmetros de proceso que se van a monitorear, y mtodos para controlar y monitorearCaractersticas de producto que se van a monitorear y mtodos para monitorearCualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto


Elementos de ValidacinDesarrollar el protocolo de validacinDefinicin de lo que constituye no-cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivosMtodos estadsticos para recoleccin y anlisis de datosConsideracin del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricacinCriterios para revalidacin


Elementos de ValidacinPara todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:Determinar qu se debe verificar / medirDeterminar cmo se debe verificar / medirDeterminar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadsticaDeterminar cuando verificar / medir


Elementos de ValidacinPara todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:Definir los criterios de aceptacin / rechazoDefinir la documentacin requeridaResolucin de discrepancias


Elementos de ValidacinCalificacin de Instalacin (IQ)Est instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo)Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente?Son estables los sistemas auxiliares?


Elementos de ValidacinCalificacin de Instalacin (IQ)Se afecta el desempeo del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares?Debe estar nivelado el equipo?Se afecta el desempeo del proceso por vibracin del equipo?Afectan las condiciones ambientales el desempeo del proceso?


Elementos de ValidacinCalificacin de Instalacin (IQ)Consideraciones importantesCaractersticas de diseo del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construccin, etc.)Condiciones de instalacin (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibracin, mantenimiento preventivo, programa de limpieza


Elementos de ValidacinCalificacin de Instalacin (IQ)Consideraciones importantesCaractersticas de seguridadDocumentacin del suplidor, dibujos y manualesDocumentacin del softwareLista de repuestosCondiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)En esta fase los parmetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarn en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricacin anticipadas, incluyendo el peor de los casos.


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Durante la produccin de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parmetros de proceso y/o caractersticas de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricacin en varios niveles de accin y mantener un estado de control.


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Esos niveles de accin deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validacin del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos.


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Cuando se comienza el proceso, opera el equipo como se requiere?Conectan y desconectan los relevadores (relays) cuando se alcanzan los valores establecidos?Abren y cierran las vlvulas a los valores especificados?


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Estn el agua de enfriamiento u otros fludos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeo especificado?Suenan las alarmas a los valores establecidos?Se conocen los parmetros de control?


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Estn los instrumentos que miden los parmetros calibrados?Es el desempeo del equipo estable?Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeo adecuado a largo plazo?


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)En resumen: Opera el proceso dentro de los lmites establecidos?


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Consideraciones importantesLmites de control de proceso (tiempo, temperatura, presin, condiciones de configuracin, etc..)Parmetros de softwareEspecificaciones de materia primaProcedimientos de operacin de proceRequerimientos de manejo de material


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Consideraciones importantesControl de cambios de procesoEstabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control)Modos de falla potencial, niveles de accin y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y anlisis de efectos (FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA))


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Consideraciones importantesEntrenamientoEl uso de tcnicas estadsticamente vlidas tales como experimentos de muestreo para establecer parmetros claves del proceso y experimentos diseados estadsticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.


Elementos de ValidacinCalificacin Operacional (OQ)Prueba en el peor de los casosLos parmetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darn como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricacin.


Elementos de ValidacinPrueba en el peor de los casosCules son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente?Analizar cmo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurrenIdentificar seales cuando esas condiciones ocurren


Elementos de ValidacinPrueba en el peor de los casosEntender reaccin del proceso cuando se dan esas condicionesIncluir informacin acerca de el peor de los casos en el plan y los mtodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad


Elementos de ValidacinPrueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo)Diseo de ExperimentosLmites operacionalesLmites ambientalesCambios en lotes de materialCambio de operadoresMovimiento de equipo de fabricacinOtros


Elementos de ValidacinPrueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)Fuentes de tensinLmites ambientales (comodidad, factores ergonmicos)FatigaTareas repetitivasOtros


Elementos de ValidacinPrueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)Desempeo bajo condiciones de estrsCarga mxima que se puede utilizar


Elementos de ValidacinCalificacin de Desempeo (PQ)En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producir de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operacin.


Elementos de ValidacinCalificacin de Desempeo (PQ)Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarn durante la fabricacin real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de accin permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.


Elementos de ValidacinCalificacin de Desempeo (PQ)Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes.Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variacin para el proceso.


Elementos de ValidacinCalificacin de Desempeo (PQ)Conocer la variacin normal del proceso es importante para determinar si est operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado especfico de manera consistente


Elementos de ValidacinCalificacin de Desempeo (PQ)Consideraciones importantesParmetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQAceptabilidad del productoAseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQRepetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo


Elementos de ValidacinResultados de OQ y PQDesarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variacin debida a causas controlables.


Elementos de ValidacinCausas controlables de variacinTemperaturaHumedadVariaciones de suministro elctricoVibracinContaminantes ambientalesPureza del agua usada en el proceso


Elementos de ValidacinCausas controlables de variacinLuzFactores humanos (entrenamiento, factores econmicos, tensin, etc.)Variabilidad de los materialesDesgaste del equipo


Elementos de ValidacinInforme finalResume y presenta todos los protocolos y resultadosDeriva conclusiones relacionadas con el estado de validacin del procesoDebe ser revisado y aprobado por el equipo de validacin y la administracin


Elementos de ValidacinMantenimiento de un estado de validacinMonitoreo y controlInvestigar causa de tendencias negativas Tomar accin correctiva/preventivaConsiderar revalidacin


Elementos de ValidacinMantenimiento de un estado de validacinCambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensin de revalidacin considerada ProcedimientosEquipo Personal


Elementos de ValidacinMantenimiento de un estado de validacinCambios en materia primaIngrediente activo ExcipientesReferirse a guas SUPAC de FDA para ver ejemplos de clasificacin de cambios


Elementos de ValidacinMantenimiento de un estado de validacinEstado de control continuadoCambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilizacin).La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.


Elementos de ValidacinRevalidacinEvaluacin documentada; debe incluir:resultados histricos a partir de indicadores de calidadcambios en los productoscambios en el procesocambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros


Elementos de ValidacinRevalidacinPuede no ser tan extensa como la validacin inicialEjemplos para discusinUna nueva pieza de equipoCambio en suplidor de materia prima


Elementos de ValidacinEjemplos de razones para revalidarCambios en el proceso Cambios en el diseo de producto que afectan el procesoTendencias negativas en indicadores de calidadTransferencia de procesos desde una instalacin a otra


Elementos de ValidacinValidar todos los pasos de fabricacin, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetadoValidar los pasos de fabricacin crticos que pueden afectar la calidad y pureza del APIProductos farmacuticos APIs


Elementos de ValidacinFormas Slidas Orales


Elementos de ValidacinFormas Slidas Orales21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidadGuidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003


Elementos de ValidacinPauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas slidas oralesDescribe los procedimientos para:Evaluar la adecuacidad de la mezclaCorrelacionar los resultados para la mezcla y las formas orales


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesDescribe los procedimientos para:Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricacin de rutina No establece requisitos legales


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesMuestreo estratificadoMuestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos especficamente determinados durante las operaciones de compresin o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de anlisis extremadamente altos o bajos.


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesLos resultados de anlisis del muestreo estratificado se utilizan para:Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el procesoDesarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesProvee recomendaciones sobre cmo:Conducir muestreo y anlisis de muestrasEstablecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas slidas orales en-proceso y evaluacin de resultadosAnalizar las muestras estratificadas y evaluar los datos


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesProvee recomendaciones sobre cmo:Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezclaEvaluar la uniformidad de la mezclaCorrelacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido


Elementos de ValidacinPauta de FDA Formas Slidas OralesProvee recomendaciones sobre cmo:Probar los lotes de exhibicin y de validacin para adecuacidad de la mezclaProbar y evaluar los lotes de fabricacin rutinariaInformar del uso de muestreo en la aplicacin de droga nueva (NDA, ANDA)


Tipos de Validacin


Tipos de ValidacinProspectivaValidacin conducida antes de la distribucin de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricacin revisado, donde las revisiones pueden afectar las caractersticas del producto.* * Pauta de Validacin de FDA


Tipos de ValidacinProspectivaValidacin de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los ltimos 7 a 8 aos, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricacin.* Pauta para Inspeccin de Formas Slidas Orales, Enero 1994


Tipos de ValidacinProspectivaLa validacin de procesos para APIs se debe completar antes de la distribucin comercial del producto final farmacutico fabricado con ese API.*

ICH Q7A, Agosto 2001


Tipos de ValidacinProspectiva (ICH Q7A)En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica tambin a la validacin concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)


Tipos de ValidacinRetrospectivaValidacin de un proceso para un producto ya en distribucin basada en datos acumulados de produccin, de prueba y de control.* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mtodos ms cientficos para validar los procesos * Pauta de Validacin de FDA


Tipos de ValidacinRetrospectivaEs posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aos sin suficiente validacin prospectivaPuede tambin ser til para aumentar la validacin prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios


Tipos de ValidacinRetrospectivaNo es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto finalEl proceso de fabricacin debe ser especfico y el mismo cada vez que se fabrica un lote


Tipos de ValidacinRetrospectivaEspecificidad en:Especificaciones de materia prima (incluyendo tamao de partcula cuando sea necesario)Especificaciones de producto en-procesoCaractersticas operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parmetros de equipo)


Tipos de ValidacinRetrospectivaEspecificidad en:Instrucciones de fabricacin Resultados de pruebaDeben ser resultados numricosEn caso de fallos de lotes atribudos al proceso, se debe concluir que el proceso no est validado y no es adecuado.


Tipos de ValidacinRetrospectiva (ICH Q7A)Excepcin para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en: Materia prima EquipoSistemasFacilidadesProceso de fabricacin


Tipos de ValidacinRetrospectiva (ICH Q7A)Se puede usar cuando:Los atributos crticos de calidad y los parmetros crticos de proceso se han identificadoSe han establecido criterios y controles de aceptacin de producto en-proceso adecuados


Tipos de ValidacinRetrospectiva (ICH Q7A)Se puede usar cuando:Fallos de proceso/producto son atribubles mayormente a errores de operador o fallos espordicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipoLos perfiles de impurezas se han establecido para el API existente


Tipos de ValidacinRetrospectiva (ICH Q7A)Los lotes de API deben ser:Representativos de todos los lotes producidos durante el perodo de revisin, incluyendo aquellos que fallaron especificacionesSuficiente en nmero para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)


Tipos de ValidacinRetrospectiva (ICH Q7A)Se pueden analizar muestras de retencin para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso.


Tipos de ValidacinConcurrenteDistribucin comercial de producto concurrente con la aprobacin de cada lote de validacinPuede ser aceptable para:Medicamentos hurfanosProductos con vida til muy breveProductos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacuticos)


Tipos de ValidacinConcurrenteFDA evaluar:La justificacin de la compaa para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validacin (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)


Tipos de ValidacinConcurrenteFDA evaluar:El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribucin, y que proveen para la evaluacin adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validacin


Tipos de ValidacinConcurrenteFDA evaluar:El programa de la compaa para monitorear los lotes distribudos y provisiones para una respuesta rpida a informacin que sugiera que el proceso no est bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de produccin relacionados al diseo o desempeo de equipo, querellas, etc.)


Tipos de ValidacinConcurrente (ICH Q7A)Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de produccin replicadas Nmero limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuenciaLotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado


Tipos de ValidacinConcurrente (ICH Q7A)Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricacin de productos farmacuticos para distribucin comercial basndose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API


Tipos de ValidacinMonitoreo, evaluacin y ajuste continuo Utilizando ciencias farmacuticas avanzadas, principios de ingeniera y tecnologas de control de fabricacin (Tecnologas Analticas de Proceso, conocidas por sus siglas en ingls PAT)


Tipos de ValidacinMonitoreo, evaluacin y ajuste continuo Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podra no ser necesario fabricar mltiples lotes de validacin antes de distribuir comercialmente el producto


Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin


Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin Diseo de Experimentos (DOE)Un experimento diseado involucra cambiar a propsito una o ms entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o ms salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parmetros crticos de control


Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin Pruebas de HiptesisSe pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos crticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre mltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validacin) por medio de comparar estadsticamente los promedios y las desviaciones estndar del (los) atributo(s) bajo evaluacin


Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin Estudio de CapacidadMide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificacionesEs apropiado para caractersticas medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo


Mtodos Estadsticos y Herramientas para Validacin Refirase al documento Orientacin de Validacin de Proceso de la GHTF para ejemplos adicionalesLos mtodos discutidos son comnmente usados por la industria de dispositivos mdicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacutica.


Resumen


ResumenActividades de ValidacinFormar un equipo multi-funcional para validacinPlanear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesosEspecificar los parmetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validacin


ResumenActividades de ValidacinSeleccionar los mtodos y herramientas para validacinCrear protocolos de validacin Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos


ResumenActividades de ValidacinPreparar el informe final y asegurar la aprobacin de la administracinControlar el proceso de manera continua


ResumenMantener un estado de validacinMonitorear y controlar el proceso de manera continuaRevalidar segn sea apropiado


Acrnimos


AcrnimosFDA siglas en ingls para la Administracin de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR siglas en ingls para el Cdigo Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)


AcrnimosAPI siglas en ingls para ingredientes farmacuticos activos (Active Pharmaceutical Ingredients) GHTF siglas en ingls para el Grupo de Trabajo para la Harmonizacin Global (Global Harmonization Task Force)


AcrnimosDQ siglas en ingls para Calificacin de Diseo (Design Qualification)IQ - siglas en ingls para Calificacin de Instalacin (Installation Qualification)OQ - siglas en ingls para Calificacin Operacional (Operational Qualification)


AcrnimosPQ - siglas en ingls para Calificacin de Desempeo (Performance Qualification)FMEA - siglas en ingls para Modo de Falla y Anlisis de Efectos (Failure Mode and Effects Analysis)FTA - siglas en ingls para Anlisis de Arbol de Fallas (Fault Tree Analysis)


AcrnimosPAT - siglas en ingls para Tecnologas Analticas de Proceso (Process Analytical Technologies)FD&C Act Acta de Alimentos, Drogas y Cosmticos del FDA (Food, Drug and Cosmetic Act)


AcrnimosICH siglas en ingls para la Conferencia Internacional de Harmonizacin (International Conference of Harmonization)SUPAC Scale-Up and Post-Approval Changes


AcrnimosNDA siglas en ingls para Aplicacin de Droga Nueva (New Drug Application)ANDA - siglas en ingls para Aplicacin Abreviada de Droga Nueva (Abbreviated New Drug Application)


AcrnimosDOE siglas en ingls para Diseo de Experimentos (Design of Experiments)


Referencias


ReferenciasGUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm Orientacin de Validacin de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999http://www.ghtf.org


ReferenciasSec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/cpg490-100.html


ReferenciasGuidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831dft.htm


ReferenciasGUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/solid.html


ReferenciasGUA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIN CGMPR, FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/dosage.htm


ReferenciasGuidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001

http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.pdf


ReferenciasPautas del Centro de Drogas, FDA (en ingls)http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm Pautas de FDA en Espaolhttp://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm#Spanish


ReferenciasPgina de Internet de PAT de FDA http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm


Las BPM para productos farmacuticos se utilizaron como gua para la fabricacin de ingredientes activos hasta que se oficializo la guia de ICH Q7A.Esta pauta esta siendo revisada. Cuando se origino aplicaba tambien a dispositivos medicos (por eso las referencias a dispositivos medicos) pero ahora FDA utiliza la Orientacion de Validacion de Proceso de la GHTF para tales.Noten que la pauta de FDA no define ni habla de calificacion operacional; los conceptos estan incluidos en la definicion de calificacion de instalacion como veremos mas adelante.La pauta de FDA tambien define Calificacin de desempeo del producto, pero este termino aplica slo a dispositivos mdicos

Tales condiciones no necesariamente inducen el fallo del proceso o producto

Discutir confusion existente relacionado al peor caso; aclarar que esta se ejecuta durante la calificacin de operacin y no durante la calificacin del desempeo del proceso. Discutir gua de GHTF.Se debe dar consideracin a la formacin de un equipo del multi-funcional para planear y controlar las actividades de validacin. Un enfoque de equipo ayudar a asegurar los procesos de validacin son apropiados, para conocer que los protocolos son globales y que los paquetes finales estn bien documentados y fciles de seguir. El equipo debe aconsejar respecto a "que puede salir mal". El equipo tambin suministra una oportunidad para que las reas funcionales claves se comuniquen pronto acerca de productos nuevos y cambiados y procesos que puedan impulsar la cooperacin.Se debe dar consideracin a la formacin de un equipo del multi-funcional para planear y controlar las actividades de validacin. Un enfoque de equipo ayudar a asegurar los procesos de validacin son apropiados, para conocer que los protocolos son globales y que los paquetes finales estn bien documentados y fciles de seguir. El equipo debe aconsejar respecto a "que puede salir mal". El equipo tambin suministra una oportunidad para que las reas funcionales claves se comuniquen pronto acerca de productos nuevos y cambiados y procesos que puedan impulsar la cooperacin.Identificacin del proceso que se va a validar diagrama de flujo del proceso con nfasis en los pasos crticos del procesoIdentificacin de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este procesoCriterios objetivos y que se pueden medir para una validacin exitosa Porque es importante la seleccin de criterios (1) objetivos y (2) que se puedan medir? Longitud y duracin de la validacinTurnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Deben ser los mismos operadores que van a fabricar el producto, no de Investigacion y Desarrollo o especialmente seleccionado para la validacion, porque la validacion no va a ser representativa de la fabricacion de rutina.Identificacin de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Muy importante, porque la capacidad de los servicios auxiliares (agua, aire comprimido, electricidad, etc.) puede afectar el funcionamiento de los equipos y la reproducibilidad del proceso. Se debe considerar la capacidad de los sistemas auxiliares cuando la demanda es maxima. Identificacin de los operadores y calificacin del operador requeridoDescripcin completa del procesoDeterminar qu se debe verificar / medir: Conocer exactamente cules son los requerimientos de producto y que parmetros claves sern necesarios para responder los temas sobre qu medir. Determinar cmo se debe verificar / medir: La utilizacin de mtodos de prueba estndar tales como aquellos contenidos en las normas internacionales o nacionales suministra la orientacin en cmo medir los parmetros especficos. Tambin, es importante asegurarse de que los mtodos de prueba replican las condiciones de uso real. Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadstica: Utilizando tcnicas vlidas estadsticamente tales como muestreo, experimentos de diseos, mtodos Taguchi, estudios de superficie de respuesta y anlisis de componentes son tcnicas estadsticamente vlidas para responder los temas de cuanto medir. Determinar cuando verificar / medirDefinir los criterios de aceptacin / rechazo: Considerar todos los requerimientos de producto y proceso y el establecimiento de criterios especficos para cada requerimiento, lmites superiores e inferiores con base en especificaciones de producto y normas establecidas, ayudar a definir los criterios de aceptacin / rechazo. Definir la documentacin requeridaResolucion de discrepancias: Puede que algunas desviaciones en el protocolo establecido no nieguen los resultados. Cada desviacin debe ser tratada, evaluada y se debe sacar una conclusin en cuanto la aceptacin o rechazo de los resultados. Como resultado, los procedimientos de control de proceso pueden requerir modificaciones y aquellas modificaciones deben ser validadas como parte del proceso general.

Sistemas auxiliares: Electricidad, Aire, Agua, FluidosAlgunas veces las actividades se realizan en la planta del suplidor del equipo antes del embarque del equipo. Los suplidores de equipo pueden realizar pruebas en sus instalaciones y analizar los resultados para determinar que el equipo est listo para ser enviado. Copias de los estudios de calificacin del suplidor se deben usar como guas, para obtener datos bsicos, y para suplementar la calificacin de instalacin (IQ). Sin embargo, usualmente es insuficiente basarse solamente en los resultados de validacin del abastecedor del equipo. Cada fabricante de productos farmacuticos es responsable de evaluar, comparar y probar el equipo y decidir si el equipo es apropiado para uso en la fabricacin de un producto especifico. Las evaluaciones pueden resultar en cambios al equipo o proceso.Parmetros de proceso como temperatura, presion, velocidad, tiempos de ciclo, enfriamiento, condiciones ambientales, vibracion, fluctuaciones de electricidad, velocidad de flujo de agua o fluidos, etc. controlados o monitoreados por relevadores (relays), alarmas, sensores, motores, PLCs (Controladores de Logica Programables). RelevadoresEs el desempeo del equipo estable? Se conoce la variacion del equipo El uso de FMEA y FTA es mas comun en la fabricacion de dispositivos medicos, pero se pueden utilizar para la fabricacion de productos farmaceuticos Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los lmites de proceso; puede ser una combinacin de factores.La reproducibilidad se determina en el PQ al valor de los parametros determinado, no en los extremos.Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los lmites de proceso; puede ser una combinacin de factores.Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los lmites de proceso; puede ser una combinacin de factores.Pueden ocurrir varios cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias. (Un ejemplo de este tipo de proceso es la esterilizacin). Esos cambios pueden afectar el estado de validacin del proceso. La revalidacin peridica se debe considerar para ese tipo de proceso.

Esterilizacion puede haber cambios en la carga microbiana, en la flora microbiana o en la resistencia de los microorganismos que no sean detectados y afecte la efectividad de el proceso de esterilizacion.

Variaciones en forma cristalina, hidratos, solvatos o tamao de partcula de una materia prima pueden pasar desapercibidos y afectar la biodisponibilidad, procesabilidad, disolucion, etc, del producto farmaceutico. La revalidacin puede no ser tan extensa como la validacin inicial si la situacin no requiere que todos los aspectos de la validacin original se repitan. Si se compra una nueva pieza de equipo para un proceso validado, obviamente la porcin IQ de la validacin debe repetirse. Sin embargo, la mayora de los aspectos OQ estn ya establecidos. Algunos elementos de PQ pueden ser repetidos, dependiendo del impacto del nuevo equipo.Otro ejemplo podra ser si un abastecedor de materia prima se cambia, el impacto de ese cambio en el proceso y el producto resultante se deben considerar. Se puede requerir que las partes de OQ y PQ se hagan de nuevo, puesto que la interaccin entre la nueva materia prima y el proceso puede no entenderse completamente.La forma slida oral en proceso es una cpsula o tableta segn se forma en el proceso de fabricacion antes de que se recubra o se empaque.La forma slida oral en proceso es una cpsula o tableta segn se forma en el proceso de fabricacion antes de que se recubra o se empaque.Lotes de exhibicion son aquellos lotes sometidos en una aplicacion de droga nueva, incluyendo lotes de bioequivalencia, prueba, y comerciales. For prospective and concurrent validation,three consecutive successful production batches should be used as a guide, but there may besituations where additional process runs are warranted to prove consistency of the process (e.g.,complex API processes or API processes with prolonged completion times).

2do inciso: En tales casos, la validacin prospectiva debe haber sido suficiente para autorizar la distribucion comercial del producto. Los datos adicionales en lotes de produccin se puede usar para construir confianza en la suficiencia del proceso, pero tambien pueden hacer declinar la confianza en el proceso y la necesidad correspondiente de cambios correctivos. Para algunos productos, completar la fase de fabricacion de lotes de validacion antes de la distribucion comercial requiriria la fabricacion de lotes innecesarios (medicamentos huefanos, productos de muy bajo volumen). Ademas, la fabricacion de multiples lotes antes de comenzar la distribucion comercial puede ser poco practico para productos con una vida util muy corta o que esta destinado para un uso muy limitado (algunos radiofarmaceuticos)

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