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Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
Hédia Slimane, Faouzi KanounHédia Slimane, Faouzi Kanoun
Service d’endocrinologie- Service d’endocrinologie- DiabétologieDiabétologie
Hôpital La Rabta, TunisHôpital La Rabta, Tunis
Congrès International de Médecine PluridisciplinaireGammarth, 21 mars 2009
Les nouveaux anti-diabétiques oraux en 2009
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Introduction
• Progrès dans la connaissance des mécanismes de l’homéostasie glycémique
• Émergence de nouvelles molécules dans le traitement du diabète de type 2 qui offrent :
• Différents mécanismes d’actions complémentaires
• Multitude de choix
Nécessité d’une bonne connaissance des caractéristiques de ces produit pour une prescription optimalisée
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Histoire naturelle du DT2
EFFETS ATTENDUS DU TRAITEMENTEFFETS ATTENDUS DU TRAITEMENT
Prédisposition
Diagnostic du
diabète
IGT Progression du
diabète
Capacité insulino-sécrétoire
Insulino résistan
ce
Années
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HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE
Glucose sanguin
Foie
intestin
Cerveau + SN
Graisse viscérale
Production
Absorption
utilisation
stockage
PancréasMuscle
stockage
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HOMÉOSTASIE GLYCÉMIQUE
Glucose sanguin
insuline
Foie
intestin
Cerveau + SN
Graisse viscérale
- +
+
Production
Absorption
utilisation
stockage
PancréasMuscle
stockage
+
Glucagon
incrétines
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Médicaments hypoglycémiants
Glucose sanguin
insuline
Foie
intestinCerveau +
SNGraisse
- +
+
Production
Absorption
utilisation
stockage
Pancréas Muscle
Inhibiteurs Inhibiteurs de l’de l’αα glucosidaseglucosidase
BiguanidesBiguanidesThiazolidinedioThiazolidinedionesnes
ThiazolidinediThiazolidinedionesones Biguanides Biguanides
ThiazolidinedioThiazolidinedionesnes Biguanides Biguanides
Glinides Glinides SulfamidesSulfamides
stockage
+
IncrétinesIncrétines
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Historique des ADO
• Anciens: sulfamides et metformine• Semi-récents:
-Inhibiteurs de l’-glucosidase intestinale (G-)
-Glinides
• Récents: -Glitazones-Incrétinomimétiques ( GLP-1 et DPP-IV-)
-Analogues de l’amyline (pramlintide)
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INSULINO-SENSIBILISATEURSINSULINO-SENSIBILISATEURS
LES THIAZOLIDINEDIONESLES THIAZOLIDINEDIONES
LES GLITAZONESLES GLITAZONES
=
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Effets thérapeutiques
↘G à j : -0,5 à -0,8 g/l -61% [effet
dose dépendant]
↘ HbA1c : -1,3 à -2,6%
↗ Poids: redistribution de la graisse vers la
périphérie (sous cutanée)
↘ TA: -3%
Profil lipidique:» ↘ TG: -15%
» ↗HDL: +16%
» LDL: pas d’effet
↘ Épaisseur intima média
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13
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Contre-indications et précautions d'emploi des
glitazones
Principale Contre-indicationPrincipale Contre-indication
Insuffisance cardiaque
Précautions d'emploiPrécautions d'emploi
Surveillance du bilan hépatique, tous les
2 mois pendant la 1re année, puis
surveillance régulière. Pas d’adaptation posologique nécessaire
•chez le sujet âgé
•et dans l’insuffisance rénale chronique
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Médicaments agissant sur le système incrétine
Analogues du GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
Inhibiteurs de la DPPIV (dipeptidyl peptidase IV)
Non commercialisé en Tunisie
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Le système incrétine
GLP-1: cellule L (iléon distal et colon)GIP: cellules K duodénum et jéjunum proximal
Sécrétion stimulée par l’alimentationAction médiée par un récepteur spécifique couplé à la protéine G
Système déficitaire chez les diabétiques type 2
Catabolisme: DPP-IV
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Effets du GLP-i
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Les Analogues du GLP-1
Exénatide (2005)Liraglutide
= agonistes du récepteur du GLP-1
Injectables : 1 ou 2 x / jour à doses progressives
En association avec autres antidiabétiques
Non commercialisés en Tunisie
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Effets thérapeutiques
G à j , dose dépendante
HbA1c (-1%)
Poids (-2 à 3 Kg en association avec
metformine)
Autres effets bénéfiques :
• amélioration du profil tensionnel et lipidique
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Effets indésirables
Digestifs: nausées, vomissement
Hypoglycémie (en association avec sulfamide)
Pancréatite aiguë ? (facteurs étiologiques
associés)
Contre indications: insuffisance rénale sévère
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Inhibiteurs du DPP IV = Gliptines
DPPIV = enzyme de clivage du GLP-1 et du GIP
Enzyme ubiquitaire (rein xxx, foie…)
Plusieurs molécules: • Sitagliptine• Vildagliptine
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Gliptines
Voie orale
Pas d’effet indésirable rapporté
Pas d’hypoglycémie sauf si sulfamide
associé
Non commercialisé en Tunisie
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Effets thérapeutiques
GPP -0,5 g/lG à j -0,25 g/lHbA1c -0,6%Poids: sans effet
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Pramlintide
Analogue de l’AMYLINEAmyline = peptide de 37 AA cosécrété avec l’insuline par la cellule
Effets de l’Amyline: • ↑ Satiété• Glucagon• Vidange gastrique
Non commercialisé en Tunisie
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Utilisation thérapeutique
DT1 et DT2
Injectable séparément de l’insuline
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Effets
Effets thérapeutiques:• GPP : -0,6 à -0,8 g/l• HbA1c : -0,3 à -o,6%• Poids : -1 à -2 Kg, maintenue
Effets indésirables:• Hypoglycémie au début du traitement, surtout DT1
• Nausée
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Principaux mécanismes d’action des nouveaux ADO
ADO mécanismes d’action
Glitazones (pioglitazone)Glitazones (pioglitazone) ↘ ↘ la résistance à l’insuline (PPARla résistance à l’insuline (PPAR))
GLP-1 analoguesGLP-1 analogues • ↗ ↗ insulinosécrétion glucose-dépendanteinsulinosécrétion glucose-dépendante• ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ satiétésatiété• ↘ ↘ Vidange gastrique Vidange gastrique
Inhibiteurs de DPP-IVInhibiteurs de DPP-IV • ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ insulinosécrétion glucodépendanteinsulinosécrétion glucodépendante
PramlintidesPramlintides • ↘ ↘ Sécrétion de glucagonSécrétion de glucagon• ↗ ↗ satiétésatiété• ↘ ↘ Vidange gastrique Vidange gastrique
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Objectifs glycémiques
Hb glyquée < 7% Hb glyquée < 7% [VN du Labo: 4 à 6%][VN du Labo: 4 à 6%]
Glycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/lGlycémie à jeun : 0,70 à 1,30 g/l
Glycémie post prandiale < 1,80 g/lGlycémie post prandiale < 1,80 g/l
A personnaliser en fonction des particularités du patient
• Age
• Comorbidité
• Risque d’hypoglycémie …
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Consensus ADA-EASD pour le traitement du DT2
Clinical Diabetes • Volume 27, Number 1, 2009
+ insuline basale
+ sulfamide
Hygiène de vie
+
metformine
+ insulinothérapie intensive
Au diagnostic:
Hygiène de vie
+ metformine
+ Pioglitazone
+ agoniste GLP-1
+ sulfamide
+ insuline basale
Attitude 1: Bien validée
Attitude 2: Moins bien validée
Étape 1 Étape 2Étape 3
Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
Questions ? ~ Réponses !
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