BioqumicaFacultad de Enfermera Universidad de la Repblica ESFUNO 2011 Amalia vila

Integracin del metabolismo intermediario Metabolismo intermediario: Sntesis de ATP (energa qumica) Poder reductor Obtencin de precursores biosintticos Biosntesis

Rutas anfibiblicas: participan en ambas fases del metabolismo

Naturaleza convergente del catabolismo y divergente del anabolismo

Aproximadamente 2/3 del C ingerido se convierte en acetil-CoA

Regulacin recproca entre anabolismo y catabolismo La activacin de una va catablica debe acompaarse de la inhibicin de la va anablica correspondiente y viceversa. Evitar ciclos ftiles Al menos 1 enzima especfica y propia para cada va que catalice una reaccin irreversible. Estrategas de regulacin metablica 1. Niveles de intermediarios metablicos 2. Regulacin de la actividad enzimtica 1. Regulacin de la cantidad de enzima 2. Modulacin alostrica 3. Modulacin covalente

3.

Compartimentalizacin

Regulacin de la actividad enzimtica

Velocidad de sntesis Transcripcin - Factores de transcripcin (en respuesta a seales extracelulares) Estabilidad de los ARNm Traduccin

Velocidad de degradacin (difiere de una enzima a otra y depende de las condiciones intracelulares) Vida media

Cambios adaptativos lentos (horas das) Las clulas pueden variar su batera de enzimas en respuesta a cambios en las circunstancias metablicas Calidad de la dieta

Modulacin alostrica de la actividad enzimtica Moduladores positivos y negativos Afectan K0.5, Vmax o ambos Hetero y homoalosterismo En general los moduladores alostricos son molculas que actan como sensores de: Carga energtica (ATP, ADP, AMP, citrato, acetil-CoA) Estado redox (NADH/NAD, NADPH/NADP, FADH2/FAD)

Operan en escalas cortas te tiempo (mseg-seg) Retroalimentacin (feedback)

Modulacin covalente de la actividad enzimtica Escala temporal: segundos-minutos Diferentes modificaciones: fosforilacin/desfosforilacin es la ms frecuente Habitualmente sobre residuos de Ser, Thr o Tyr ATP es el dador de grupos fosforilo Mecanismos: Modificacin del sitio activo: conformacionales, electrostticas (cambios de Vmax o Km) Alteracin de la interaccin con otras protenas o moduladores

Quinasas: enzimas que fosforilan a otras protenas Fosfatasas: enzimas que desfosforilan a otras protenas Regulacin de la actividad quinasa/fosfatasa

Disponibilidad de sustratos y compartimentalizacin Localizacin subcelular de vas metablicas Beta-oxidacin mitocondrial Sntesis de cidos grasos citoslica Pools metablicos separados Acetil-CoA mitocondrial (oxidacin en el CK) Acetil-CoA citoslico (sntesis de cidos grasos y esteroides) Compartimentalizacin de sustratos Captacin regulada de sustratos por la clula (ejemplo: GLUT) El transporte de sustratos entre compartimentos puede ser el factor limitante (Ej: CAT I regula -oxidacin mitocondrial de cidos grasos)

El mismo sustrato puede tener muchas vas Glc-6-P: gluclisis, ruta de las pentosas, conversin en otros monosacridos, mantenimiento de la glicemia. Derivar una metabolito hacia una va en particular afecta, directa o indirectamente, todas las otras vas en las que el metabolito participa.

Gluclisis

Cumple 2 funciones: Sintesis de ATP Proporciona esqueletos carbonados para la biosntesis La velocidad de la ruta debe ajustarse para satisfacer ambas necesidades

Destino del piruvato Condiciones aerbicas: oxidacin a acetil-Coa CK Condiciones anaerbicas: reduccin a lactato Necesidad de reoxidar NADH para que contine la gluclisis

Principal punto de regulacin: PFK-1

PFK-2/FBPasa-2 estn reguladas por fosforilacin/desfosforilacin dependiente de hormonas

Ciclo de Krebs

Va final comn para la oxidacin de combustibles metablicos (glcidos, aminocidos y lpidos) Acetil-CoA es la principal forma de entrada de combustibles al CK La oxidacin completa de 1 acetilo en el CK genera: 1 ATP (GTP) 3 NADH 1 FADH2 Cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa

11 ATP

CONTROL RESPIRATORIO La velocidad del ciclo depende de la oxidacin de NADH y FADH2 y por lo tanto de las necesidades de ATP Inhibicin de las deshidrogenasas por NADH

Inhibicin por ATP Citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa

El CK es una ruta anfiblica La necesidad de intermediarios para la biosntesis tambin controla la velocidad del ciclo.

Ruta de las pentosas Funciones: Generacin de poder reductor (NADPH) Sntesis de ribosa-5-fosfato Faso oxidativa: 2 NADPH El paso limitante de la velocidad es la primer reaccin:6 P NADPGlc 6 Pdh

Glc

6

P

gluconolactona

NADPH

NADPH modulador alostrico negativo de la Glc-6-P deshidrogenasa

Importancia de la utilizacin de NADH en el catabolismo y NADPH en la biosntesis En el citosol [NADH]/[NAD] [NADPH]/[NADP] Pueden operar la gluclisis y la biosntesis simultneamente

Gluconeognesis Sntesis de glucosa a partir de: Lactato / piruvato Aminocidos gluconeognicos Glicerol Activa en hgado y rin Principal punto de entrada a la va: piruvato3 reacciones de rodeo Catalizadas por enzimas diferentes a las glucolticas Constituyen los puntos de regulacin de la va Regulacin recproca entre gluclisis/gluconeognesis Principal punto de control: F-1,6-Bpasa Inhibida por AMP y F-2,6-BP Estimulada por citrato Estos moduladores tienen el efecto opuesto sobre PFK-1 Abundancia de glucosa Inhibicin de gluconeognesis Estimulacin de gluclisis

Sntesis y degradacin del glucgeno SNTESIS DE GLUCGENO UDP-glucosa es el intermediario activado para la sntesis de glucgeno

Glucgeno sintasa: transferencia de glucosa desde UDP-glucosa al extremo no reductor de una cadena de glucgeno en crecimiento DEGRADACIN DEL GLUCGENO Utiliza una va diferente a la de sntesis Glucgeno fosforilasa

REGULACIN Independiente y recproca Mecanismos alostricos Mecanismo covalente: fosforilacin/desfosforilacin por medio de cascadas amplificadoras sealizadas por hormonas (glucagn, adrenalina, insulina)

Sntesis y degradacin de cidos grasos -OXIDACIN Matriz mitocondrial Produce Acetil-CoA, NADH y FADH2 Regulacin Malonil-CoA inhibe CAT I acetil-CoA inhibe -oxidacin La velocidad de la ruta tambin depende de la reoxidacin de NADH y FADH2 y por lo tanto de las necesidades de ATP de la clula SNTESIS DE CIDOS GRASOS Paso limitante: acetil-CoA carboxilasa Alostrica: palmitoil-CoA inhibe citrato estimula Covalente: fsoforilacin (adrenalina, glucagn)=> enzima inactiva [ATP] y [aectil-CoA] [citrato] sntesis AG Transporte de acetilo desde la mitocondria al citosol: lanzadera del citrato Genera NADPH en el citosol

Encrucijadas metablicas: glucosa-6-fosfato

Encrucijadas metablicas: Piruvato

Encrucijadas metablicas:

Acetil-CoA

En mamferos el Acetil-CoA no puede transformarse en piruvato, por lo que no hay conversin de lpidos en glcidos

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