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MQ-0200. JGZ 1

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS 2

(GLUCOGÉNESIS, GLUCOGENÓLISIS, REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE

CARBOHIDRATOS, ALGUNOS TRANSTORNOS METABÓLICOS)

Figure 12.1 Sources of blood glucose during a normal day. Between meals, blood glucose is derived primarily from hepatic glycogen. Depending on the frequency of snacking, glycogenolysis and gluconeogenesis may be more or less active during the day. Late in the night or in early morning, following depletion of a major fraction of

hepatic glycogen, gluconeogenesis becomes the primary source of blood glucose.

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Figure 12.2 Close-up of the structure of glycogen. The figure shows α1→4 chains and an α1→6 branch point. Glycogen is stored as granules in liver and muscle cytoplasm. Most of the glycogenic and glycogenolytic enzymes are bound to these granules, assuring rapid changes in glycogen metabolism in

response to allosteric and hormonal stimuli.


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GLUCOGÉNESIS

• En el citosol del músculo e hígado.

• Vía anabólica.

• Glucógeno: en una persona de 70 Kg:

– Hepático 4% (72 g de 1800 g de hígado)– Muscular 0.7% (245 g de 35 Kg de músculo)

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GLUCOGÉNESIS

• Enzimas importantes:

– En el músculo está la hexoquinasa, en el hígado la glucoquinasa.

– La glucógeno sintetasa es el punto de regulación:

• Activada por la insulina,• Inhibida por el glucágon.

Figure 12.3 Pathways of glycogenesis (A) and glycogenolysis (B). The branching arrays at the top of the figure are meant to illustrate the three-dimensional array of glycogen branching. This branching structure places a substantial fraction of the total glucose molecules on the periphery of the molecule, immediately available for

glycogen phosphorylase activity.


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GLUCOGENÓLISIS

• En el citosol del músculo e hígado.

• Catabólica.

• La glucógeno fosforilasa es el punto de control.

• El hígado produce glucosa, el músculo produce glucosa fosfato.

Figure 12.3 Pathways of glycogenesis (A) and glycogenolysis (B). The branching arrays at the top of the figure are meant to illustrate the three-dimensional array of glycogen branching. This branching structure places a substantial fraction of the total glucose molecules on the periphery of the molecule, immediately available for

glycogen phosphorylase activity.


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Figure 12.4 Cascade amplification system. Mobilization of hepatic glycogen by glucagon. A cascade of reactions amplifies the hepatic response to glucagon binding to its plasma-membrane receptor. cAMP is known as the second messenger of glucagon action. PKA indirectly activates phosphorylase via phosphorylase kinase and directly

inactivates glycogen synthase. C, catalytic subunits; R, regulatory (inhibitory) subunits. PKA, protein kinase A.

Figure 12.5 Mechanism of activation of glycogenolysis in liver via the α-adrenergic receptor. Diacylglycerol (DAG) and inositol trisphosphate (IP3) are second messengers mediating the adrenergic response. Both DAG and PKC remain associated with the plasma membrane. PIP2, phosphatidylinositol bisphosphate; PKC,

protein kinase C. See also Figures 38.8 and 38.9.

Figure 12.6 Regulation of protein kinase A in muscle. Activation of glycogenolysis and glycolysis in muscle during exercise. PFK-1, phosphofructokinase-1.

Figure 12.7 Mechanisms of insulin action. Regulatory effects of insulin on hepatic and muscle carbohydrate metabolism. (See also Chapter 20.)


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REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

• 1. Disminución de la glicemia:

– Incremento de glucagón:

• Glucogénesis ↓• Glucogenólisis ↑• Glucólisis ↓• Gluconeogénesis ↑

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REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

• 2. Aumento de la glicemia:

– Incremento de insulina:

• Glucogénesis ↑• Glucogenólisis ↓• Glucólisis ↑• Gluconeogénesis ↓

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ALGUNAS ANORMALIDADES EN EL METABOLISMO DE CHO.

1. Deficiencia de Glucosa-6-P deshidrogenasa (G6PDH):

Características:

Adulto, debilidad, orina oscura, esclerótica amarilla, hematocrito bajo, bilirrubinemia alta, sano hasta hace un mes que recibió drogas antimaláricas.

Comentario:

Antimaláricos como primaquina producen muchas ROS (especies oxígeno reactivas) que oxidan grupos –SH en hemoglobina y peroxidan lípidos de membrana, esto se suma a actividades reducidas de G6PDH para disminuir la regeneración de GSH. Produce anemia hemolítica.

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2. Deficiencia de Piruvato quinasa (PK):

Características:

Niño, ictericia, distensión abdominal (bazo) luego de un severo resfrío, hematocrito y hemoglobina bajos, bilirrubinemia alta.

Comentario:

Deficiencia autosómica recesiva, segunda causa de anemia hemolítica por deficiencia enzimática después de G6PDH. Se evidencia por labilidad térmica de la enzima, Km aumentada hacia PEP, y activación disminuida por Fru-1,6-BP. De severidad variable, disminuye producción de ATP en el eritrocito y se dificulta mantener forma y gradientes iónicos.

El paciente tolera anemia bastante bien por acumulación de 2,3-BPG.

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3. Enfermedad de Von Gierke:

Características:

Bebé crónicamente irritable, sudorosa, letárgica y demandante de alimento, abdomen extendido (hígado), glicemia 1 h postalimentación=70 mg/d, 4h después tenía taquicardia (110) e hipoglicemia (40) que se corrigieron al comer, biopsia hepática indicó deposición masiva de glucógeno en el citosol.

Comentario:

Deficiencia en Glc-6-Pasa que afecta tanto glucogenólisis como gluconeogénesis, debe alimentarse frecuentemente con CHO de digestión lenta como almidón crudo y alimentación nasogástrica en la noche.

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4. Enfermedad de McArdle:

Características:

Hombre 30 años con dolor y calambres en brazos y piernas durante el ejercicio, siempre padeció debilidad muscular, dolor desaparece a los 15-30 min y luego puede seguir el ejercicio, isoforma MM de CPK sérica elevada, glicemia disminuye a los 15 min de ejercicio y también el lactato aún con calambres musculares, biopsia muscular indica altos niveles de glucógeno en el músculo.

Comentario:

Deficiencia en la actividad glucógeno fosforilasa muscular, calambres ocurren por deficiencia de oxígeno, se recupera a la media hora por una respuesta mediada por adrenalina que facilita uso de ácidos grasos y glucosa sanguíneos superando el déficit de glucogenólisis muscular. Debe evitarse el ejercicio o consumir CHO previamente.

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5. Hipoglicemia neonatal:

Características:

Bebé de 39 semanas de gestación de madre desnutrida, delgada y débil, 1h después de nacida se mostró molesta, con taquicardia y taquipnea, glicemia de 63 mg/dl al nacer y 1h después de 27 en que cayó en coma. Mejoró con infusión glucosada seguida de dieta de CHO. 2 semanas después fue dada de alta.

Comentario:

Al nacer el bebé depende de glucógeno hepático y de gluconeogénesis. La desnutrición de la madre produjo pobres reservas de glucógeno, y la baja masa muscular no suministró proteínas para gluconeogénesis.

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6. Hipoglicemia por exceso de consumo de alcohol:

Características:

Hombre de edad media, demacrado, alcohólico crónico, colapsó en un bar a las 11 a.m.,glicemia en 50 mg/dl, alcoholemia en 0.2% (intoxicación), CPK sanguínea normal, AST sanguínea elevada, pH sanguíneo 7.29 (normal 7.35), pCO2 bajo, lactato sanguíneo alto, con taquipnea, taquicardia y piel húmeda. Respondió a una infusión de solución glucosada.

Comentario:

Paciente en ayunas, glucógeno agotado, gluconeogénesis comprometida por cirrosis hepática, consumo de alcohol afectó adicionalmente la gluconeogénesis (OH se metaboliza en el hígado con producción de NADH que desplaza la reacción de PDH hacia lactato, oxalacetato citosólico hacia malato, y DHAP hacia glicerol-3-P), taquicardia y piel húmeda son respuestas adrenérgicas que buscan estimular gluconeogénesis, taquipnea es la respuesta a la acidosis.

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7. Exceso de peso en niño nacido de madre diabética:

Características:

Bebé de madre diabética mal controlada, con 5 Kg al nacer, normal pero declinó en la hora siguiente con síntomas de hipoglicemia, similar al niño del caso con hipoglicemia neonatal pero con sobrepeso.

Comentario:

Ambiente hiperglicémico intrauterino produjo niveles altos de insulina que produce efectos similares a hormona de crecimiento, al nacer la hiperinsulinemia produjo hipoglicemia aguda que se corrigió con infusión de glucosa.

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8. Deficiencia en fructosa 1,6 bifosfatasa:

Características:

Niño de 3 años con aparente hiperventilación y períodos de apnea recurrentes, glicemia de 36 mg/dl, lactato elevado, alimentación cada 2 horas detuvo los ataque pero el hígado siguió aumentado.

Comentario:

La deficiencia afecta gluconeogénesis y la normoglicemia depende del consumo de glucosa y de la degradación del glucógeno hepático. La frecuencia de los ataques disminuyen con la edad.

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