matriz extracelular normal y neoplasicos

8/14/2019 Matriz Extracelular Normal y Neoplasicos

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Las definiciones de matriz extracelular, nosdicen que es la sustancia entre las clulas oel material en el espacio intercelular

Pero la matriz extracelular es mucho msimportante que lo que estas definicionesproponen

El funcionamiento de la clula est influenciado

por la matriz extracelular.


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La matriz extracelular est compuesta porpolisacridos complejos y glicoprotenas(fibronectina, laminina, trombospondina) y losmuy viscosos proteoglicanos.

Incluidas en aquellas, podemos encontrarvariados tipos y cantidades de fibras decolgeno, insolubles, o fibras elsticas que dan

resistencia a los tejidos.


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A las clulas, la matriz extracelular provee:

Soporte mecnico

Una barrera bioqumicaUn medio para:

Comunicacin extracelular asistida porCAMs

Un posicionamiento estable de las clulasen los tejidos a travs de la adhesin a la

matrizEl reposicionamiento de las clulas quehan migrado durante el desarrollo y la

reparacin de heridas.


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Las molculas de adhesin celular (CAMs)pertenecen a glicoprotenas. Se localizan enla superficie celular y forman complejos paraunir:

Clulas con clulas

Clulas a matriz extracelular

Matriz extracelular al citoesqueleto celular.


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Las CAMs asisten en la:

Adhesin entre clulas para proveer unaestructura tisular organizada

Transmisin de seales extracelulares a travsde la membrana celular

Migracin celular mediante la regulacin deadhesiones mediadas por CAMs


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Todas las clulas producen matriz extracelular,pero algunas clulas especializadas producen untipo especial de matriz:

Fibroblastos secretan matriz de tejidoconectivo

Osteoblastos secretan matriz formadora dehueso

Condroblastos secretan matriz formadora decartlago

Fibroblastos y clulas epiteliales en conjuntoforman una membrana basal


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Tejido conectivo: contiene mucha matriz y unas

pocas clulasLmina basal: puede considerarse como lamatriz extracelular de clulas epiteliales, pero

formada por una gruesa capa conteniendomuchas fibras de colgeno y laminina, sobre laque se sientan las clulas epiteliales

Matriz pericelular: con pocas excepcionestodas las clulas estn rodeadas de la matrizextracelular


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Imagen de clulasepiteliales humanas

donde la cadherinaaparece verde y elncleo azul.


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La matriz extracelular es un ensamblajetridimensional complejo, de varios tipos de

colgenos, elastina, glicoprotenas,glicosaminoglicanos y proteoglicanos. Define lahistoarquitectura especfica de cada rgano,provee a las clulas de informacin y un esqueletomecnico para adhesin y migracin. La matrizextracelular controla diversos fenmenosfisiolgicos, incluyendo la adquisicin y

mantenimiento de fenotipos diferenciadosdurante la embriognesis, morfognesis,formacin de vasos (angiognesis), cicatrizacinde heridas y metstasis tumoral.


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Clulas de melanomaHTB-140 cultivadasdentro de colgenotipo I (modelo dematriz extracelular).Las clulas fueronteidas con colorantevital FM-1-43 (colorrojo). Las fibras de

colgeno fueronvisualizadas usando luzdifractada (color gris).


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Imagen confocal de

clulas HepG2cultivadas dentro decolgeno tipo I. Laimagen se basa en la

luz difractada.Adems de un ajustea 3D en volumen, laprofundidad seencuentra codificada

por coloresdesderojo indicandoproximidad al violetaindicando lejana.


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Seccin transversal de acinos con morfologa normal.


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Seccin transversal de clulas de cncer mamario y matriz extracelular.

A i t d l i t i


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Acercamiento de la imagen anterior.

Complejo de adhesin focal en la membrana celular


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Complejo de adhesin focal en la membrana celular.

L int in s n l fib n tin


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La integrina se une a la fibronectina.

Todas las integrinas se unen a la fibronectina y mueven


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Todas las integrinas se unen a la fibronectina y muevenal colgeno asociado.

Al j i d l l j d dh i f l d l


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Alejamiento del complejo de adhesin focal de lamembrana.

Vuelta a la seccin transversal de la clula tumoral


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Vuelta a la seccin transversal de la clula tumoral.

Vista cercana al ncleo


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Vista cercana al ncleo.

Vi i l t d l l


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Visin completa del ncleo.


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Racimo celular con morfologa cambiada.


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En el estudio del papel de la matriz extracelular en el cncer

mamario, se muestran imgenes como sta. En tincin naranja,la matriz extracelular es una red de protenas globulares yfibrosas que rodean y dan soporte a las clulas mamarias.Roturas en la matriz extracelular han sido ligadas al desarrollode tumores malignos (MRI).


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Progresin tumoral y heterogeneidad

Laprogresin tumoralpodemos definirlacomo la adquisicin de cambios permanentesen ciertas caractersticas desubpoblaciones celulares del tumor.


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d l l l


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Invasin de clulas tumorales

Ciertas clulas tumorales se despegan delas otras.

Seadhierena la matriz extracelular

Degradanproteolticamente a la matrizextracelular

Semueven y migranfuera de la matrizextracelular.


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Molculas de adhesin celular que funcionanen la invasin y metstasis.

Despegado:-E-cadherinaAdhesin clula tumoral/endotelio:

Sialil-Lewis X E-Selectina

VLA-4-V CAM


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Molculas de adhesin clula/matrizinvolucradas en invasin y metstasis.

Integrinas: una familia compuesta por molculas

de superficie celular, heterodimricas, quemedian la adhesin de clulas a diferentescomponentes de la matriz extracelular.

Receptores para laminina.CD44: media la adhesin de clulas tumorales acido hialurnico.

E i di l d d i d l


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Enzimas que median la degradacin de lamatriz extracelular por las clulas tumorales.

Metaloproteasas de matriz (MMP):

Colagenasas tipo IV

Colagenasas intersticialesEstromelisinas

Activador de plasmingeno/plasmina

Catepsinas B y L

Glicosidasas


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PTEN

FOSFATASA SUPRESORA DE TUMORES

IDENTIFICACION DE PTEN


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IDENTIFICACION DE PTEN.

Las mutaciones en la posicin q23 del cromosoma10 se encuentran entre las ms comunes observadasen cncer humano y, particularmente prevalentes englioblastomas, cncer prosttico avanzado y

carcinoma endometrial. En 1997, dos grupospublicaron el descubrimiento de un gen supresor detumores en este locus, al que llamaron PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on

chromosome ten) o MMAC (mutated in multipleadvanced cancers)


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Para identificar este gen supresor tumoral,realizaron un anlisis diferencial en 12

tumores mamarios primarios. Se obtuvo unasonda, CY17, con la que se identific elproblema en el cromosoma 10q23.

Science (1997) 275: 1943-1947


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PTEN

PTEN contiene el motivo que define a lafamilia de fosfatasas en tirosina, que eliminagrupos fosfato de protenas. Originalmente se

la describi como una fosfatasa dual,reconociendo residuos tirosina, como tambinserina/treonina. Curiosamente, PTEN, tambinmuestra una especificidad inusual parasustratos altamente acdicos.

Una observacin ms detallada de los sustratosf l l


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fisiolgicos, apareci cuando se demostr lacapacidad de PTEN para desfosforilar PIP3(fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfato). Estasmolculas son segundos mensajeros cruciales enlos caminos de sealizacin que controlan

proliferacin y supervivencia.Mucha informacin se obtuvo con la disrupcinde PTEN en ratones y en Caenorhabditiselegans, junto con la expresin de estafosfatasa en clulas tumorales con alelos PTENmutantes, demostrando que PTEN acta comouna fosfatasa lipdica in vivo.


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Estructura de PTEN y PI3KSealizacin fosfolipdica y cncer. Losfosfoinostidos PI(3,4,5)P3 y PI(3,4)P2, que sonfosforilados en la posicin 3 del inositol, se

generan en respuesta a diversos estmulos,incluyendo factores de crecimiento ysupervivencia, luego de la activacin de la PI3quinasa en la membrana plasmtica.


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Estos fosfolpidos son ligandos para el dominioPH (homologa con plecstrina) en protenas. Lainteraccin con PIP3 o PIP2 sirve para reclutarprotenas tales como PKB/Akt hacia lamembrana, donde se activan y transducenseales promotoras de supervivencia yproliferacin.


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Lo que es importante notar es que estas

seales dependientes de fosfoinostidos, soncontroladas continuamente mediante la accinde la fosfatasa supresora de tumores (PTEN),que los desfosforila en la posicin 3 del anillo

inositol.La estructura cristalina de PTEN revela lapresencia de un dominio C2 hacia el extremo

COOH terminal de la protena (Cell (1999) 99:323-334).


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PTEN: El supresor de tumores.


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PTEN: El supresor de tumores.

El producto del gen supresor de tumores (PTEN) actacomo una fosfatasa de fosfolpidos.

(A) En condiciones de crecimiento normal, sealesestimulatorias que salen del receptor para insulina,activan la enzima PI3-K, la que fosforilafosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para generarfosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), una molculalipdica de sealizacin. Downstream, PIP3 activa

diversos efectores, incluyendo al producto delprotoconcogen PKB/Akt. El papel de PTEN esdesfosforilar PIP3, actuando como un control negativoen la activacin de PKB/Akt.


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(B) Si una mutacin en PTEN le impide realizar ladesfosforilacin, PIP3 no podr ser inactivado y, porconsiguiente, continuar propagando su seal ro abajo(downstream). Esto podra resultar en la activacincontinuada de PKB/Akt , que, en combinacin con otrosfactores, podra llevar a un crecimiento celularaumentado y un posible desarrollo de un tumor.


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y ahora vamos al Seminario

matriz extracelular normal y neoplasicos

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