hepatitis crónica
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Revisión sobre cuadro general de hepatitis crónica y las causas más comunes de estaTRANSCRIPT
Gastroenterología
Mijail Alejandro Tapia Moreno
13/10/2014
HEPATITIS CRÓNICA
Conjunto de trastornos hepáticos de etiología y gravedad diversa que se caracterizan por provocar inflamación y necrosis hepática durante más de seis meses. La clínica no es suficiente para diferenciar los distintos tipos histológicos, de ahí que sea necesaria la biopsia hepática.
Etiología:-Infección viral crónica: BHV, CHV, CMV, EBV. -Fenómenos auto-inmunes: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria-Drogas:alcohol, amiodarona, isoniazida, metildopa, metotrexate, nitrofurantoína.
-Metabólica: esteatosis hepática no alcohólica, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de 1 alfa-antitripsina.
-Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis-Hepatitis crónica criptogénica
Definición
Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
management. (9th ed.). Philadelphia: Saunders/Elsevier.
Historia natural de la enfermedad
Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
management. (9th ed.). Philadelphia: Saunders/Elsevier.
Características clínicas
CC: compromiso del estado general, fatiga, sensación nauseosa y dolor abdominal.*La ictericia, coluria, prurito y baja de peso se presentan con mayor frecuencia en hepatitis crónica autoinmune, la que suele manifestarse como un cuadro más bien agudo.
Los pacientes pueden permanecer casi asintomáticos durante meses o años y el diagnóstico ser descubierto por un examen médico de rutina en el cual queda en evidencia.
Curso indolente hasta en dos tercios de afectados, con manifestaciones hasta etapas de cirrosis.
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Signos clínicos
Angioma aracniforme
Eritema palmar
Ictericia
Contractura de Dupuytren
Xantomacirrosis biliar primaria
Esplenomegalia
Ascitis
Encefalopatía hepática
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Sospecha diagnóstica - Clínica
Desde el punto de vista clínico se debe sospechar la presencia de una hepatitis crónica en las siguientes circunstancias:
Hallazgo de disminución del tamaño hepático, hígado nodular o aumentado de consistencia, esplenomegalia, ascitis, edema, y varices esofágicas; lesiones cutáneas como telangectasia facial, eritema palmar o dedos en palillo de tambor
Antecedentes de hiperbilirrubinemia conjugada en la infancia
Historia familiar de enfermedad hepática crónica, recaída de una hepatitis aguda, persistencia de un cuadro de hepatitis aguda mayor a 3 meses, antecedentes de hepatitis aguda por VHB, VHC, no A no B, drogas, transfusiones y patología autoinmune.
Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
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Sospecha diagnóstica - Laboratorios
Las alteraciones de laboratorio reflejan la actividad necroinflamatoria y la perdida de parénquima funcionante (fibrosis hepática); cuando esta última es mayor del 80% se manifiesta como insuficiencia hepática.
Las alteraciones más características son elevación de las transaminasas generalmente no mayor a 10 veces el valor normal
Hiperbilirrubinemia que generalmente es de predominio conjugada
Las fosfatasas alcalinas y la gamaglutamiltransferasa se elevan con frecuencia, la albuminemia al inicio se encuentra en limites normales y al verse comprometida la función de síntesis hepática disminuye
El hemograma puede mostrar pancitopenia, anemia, leucopenia o trombocitopenia en forma aislada.
*Importante el agudizar la sospecha en pacientes nacidos entre 1945 y 1965
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Hepatitis crónica persistente o portal
Hepatitis crónica lobulillar
Hepatitis crónica activa o periportal
Clasificación anatomopatológica
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Hepatitis crónica persistente o portal
Infiltrado del espacio porta por células
mononucleares sin afectación del lobulillo
hepático. Escasa fibrosis periportal y la
membrana o placa limitante está intacta.
Hay hepatocitos dispuestos en empedrado
(signo de regeneración).
CCsuele ser asintomática, con escasa
elevación de las transaminasas. La
afectación extrahepática es rara y con poca
frecuencia evoluciona a formas más graves.
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Hepatitis lobulillar
AP: a los hallazgos presentes en la hepatitis crónica persistente, se añaden focos de necrosis e inflamación en el lóbulo hepático.
Clínica: similar a la clínica presentada por la hepatitis crónica persistente, aunque son frecuentes los episodios de reagudización. Habitualmente no evoluciona a cirrosis.
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Hepatitis crónica activa o periportal
AP: inflamación portal, periportal y lobulillar con un infiltrado monocítico y, en los casos de etiología autoinmune, con células plasmáticas. Necrosis hepática y fibrosis con destrucción de los hepatocitos en la periferia del lobulillo y erosión de la placa limitante de los hepatocitos que rodean a las tríadas portales (la necrosis de hepatocitos en el borde del lobulillo se denomina “necrosis en sacabocados" o "necrosis parcelar" periférica). Se forman tabiques de tejido conectivo (fibrosis) que rodean a los espacios porta y se extienden por el lobulillo. Cuando las bandas de necrosis unen espacios porta entre sí, o espacio porta y vena centrolobulillar, se define como "necrosis en puente" (signo clásico de mal pronóstico).
Clínica: la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos, pero en los brotes más intensos puede haber síntomas generales e ictericia. Las transaminasas suelen estar elevadas. Pueden evolucionar a la cirrosis, pero la frecuencia de esta evolución depende de la etiología de la enfermedad.
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Diagnóstico
HC+ EF + Laboratorios + Biopsia hepática
Determinación etiológica
Screening para Ca hepáticoUSG, a-FP-HBV>HCV
La endoscopia es un procedimiento que debe realizarse a todo paciente con daño hepático crónico para evaluar la presencia de varices gastroesofágicas por hipertensión portal.
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Hepatitis crónica por HBV
La principal fuente de contagio son los pacientes infectados que poseen viriones completos en su sangre y esto puede ocurrir en el periodo de incubación, en la fase aguda o en portadores crónicos que tienen replicación viral.
Las vías principales de transmisión son la parenteral, sexual y perinatal.
La infección por HBV persiste en forma crónica mientras más temprano se adquiera en el curso de la vida, así ocurre en recién nacidos o en niños lactantes la evolución a la cronicidad es de un 90% a diferencia si esta infección se adquiere, en edad adulta lleva a la cronicidad en solo un 5%.
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Clínica
Espectro amplio de
manifestaciones clínicas,
presentándose desde paciente
asintomático a hepatitis
fulminante y cirrosis. La astenia
y la ictericia intermitente son
frecuentes. Las
manifestaciones extrahepáticas
son más frecuentes que en las
hepatitis agudas B.
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Diagnóstico
El diagnóstico de hepatitis crónica por VHB se basa en la alteración de la función hepática y la persistencia del HBsAgque supera los 6 meses. Generalmente los niños con infección crónica se detectan en forma casual, al ser estudiados por tener algún factor de riesgo, habitualmente están asintomático o presentan algún síntoma inespecífico.
Elevación moderada de las transaminasas
La fosfatasa alcalina suele ser normal y hay elevación discreta de bilirrubina
A diferencia de la hepatitis autoinmune, no hay hipergammaglobulinemia ni autoanticuerpos circulantes.
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1. Fase de alta replicación: HBsAg, HBeAg y ADN-VHB son positivos. Transaminasas elevadas. AP: hepatitis crónica activa.
2. Fase de baja replicación: desaparecen los marcadores de replicación y aparecen anti-HBe. AP: hepatitis crónica portal o cambios mínimos. Se pasa a esta fase tras la fase de seroconversión anti-HBe. En este momento puede producirse un brote de necrosis (cursa con ictericia y mayor elevación de transaminasas), de forma similar a una hepatitis aguda, con una incidencia de 10-15% por año. Tras este brote, la enfermedad se inactiva definitiva o transitoriamente.
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Evolución clínica
En individuos con infección crónica con el VHB la
progresión de las lesiones hepáticas se observan cuando
hay evidencias serológicas de replicación viral activa,
HBeAg (+) y DNA VHB.
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Tratamiento
El tratamiento está indicado en pacientes con infección crónica en fase replicativa, con elevación de las transaminasas y lesiones moderada a severa histológicamente.
IFN-α durante 16 semanas (seroconversión 40%, sobre todo si transaminasas elevadas y poco ADN). El tratamiento se prolongará hasta 12 meses en las variantes precore (HBeAg-, Anti-HBe+). El IFN-α pegiladorequiere una sola inyección semanal, sus niveles en sangre son más prolongados y su eficacia mayor.
Lamivudina oral. Eficaz y con pocos efectos adversos (durante un año mínimo, pero generalmente de por vida). Resistencias frecuentes tras 1 o varios años de tratamiento. Indicada también en la cirrosis hepática descompensada y en pacientes inmunodeprimidos (VIH). En la mutante precore se indica, pero acaba siendo resistente a casi todo.
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Tratamiento
Adefovir dipivoxil (recientemente): si resistencia a
lamivudina.
Mínimo 1 año, aunque se suele dar de por vida ya que el
virus se reactiva si se suspende el fármaco.
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Pronóstico
La tasa de supervivencia a los 5 años es: 97% hepatitis crónica persistente (portales), 86% hepatitis crónica lobulillar y 55% hepatitis crónica activa (periportales). No obstante, se debe evaluar el grado de replicación para valorar el pronóstico.
La fase replicativa es más grave y suele coincidir con hepatitis crónica activa. Del 10 al 15% de las hepatitis pasan de fase replicativa a no replicativa anualmente, produciéndose un aumento de las transaminasas como si se tratase de una hepatitis aguda.
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Screening
Se debe de hacer USG y a-FP por el riesgo de evolución
a cirrosis hepática y hepatocarcinoma
Prevención: La vacuna del VHB es HBsAg producido por
ingeniería genética, se administra 10 mg por vía
intramuscular en 3 dosis (0,1 y 6 meses) y en niños
mayores de diez años la dosis se aumenta a 20 mg.
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Hepatitis crónica por HCV
La principal vía de transmisión es la parenteral, siendo en algunos países la drogadicción endovenosa el mayor factor de riesgo; la transmisión sexual y vertical es de muy baja prevalencia.
En el momento actual, la causa más frecuente de infección crónica por VHC es idiopática. En estas formas esporádicas se incluyen pacientes hemodializados o sometidos a exploraciones invasivas, endoscopias, cirugía, tatuajes, tratamientos odontológicos,etc.
La mayoría de los pacientes infectados son oligosintomáticosen la fase aguda de la infección y si esta persiste se hace crónica en un 80% de los casos.
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Manifestaciones clínicas
El 85% de las hepatitis agudas C cronifican. En tal caso,
la viremia persiste positiva y las transaminasas fluctúan,
llegando en algunos casos a mantenerse en niveles
normales. Casi siempre el curso de la HCC es
asintomático, aunque se han referido síntomas como
astenia, dolor sordo en hipocondrio derecho o
manifestaciones extrahepáticas.
Éstas aparecen en el 20% de los casos y, menudo son la
primera manifestación de la enfermedad
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Manifestaciones extrahepáticas
Sin embargo, las únicas en la que se ha establecido una
clara relación etiopatogénica son la crioglobulinemia
mixta esencial (CME), la formación de autoanticuerpos, la
glomerulonefritis asociada a CME y la vasculitis cutánea
necrotizante asociada a CME
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Evolución clínica
El 80% de los pacientes mantiene un curso estable (hepatopatía crónica compensada), mientras que el 20% restante evoluciona de forma más o menos acelerada hacia la cirrosis en un intervalo de 20-30 años.
El desarrollo de fibrosis, sin embargo, fluctúa de unos pacientes a otros, habiéndose descrito diversos patrones evolutivos: algunos pacientes tardan 20-30 años, pero existen otros “fibrosadores rápidos”, que en menos de 10 años ya muestran un hígado cirrótico.
*Aproximadamente uno de cada cinco pacientes evolucionará a hepatocarcinomaSleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
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Evolución clínica
Se han descrito varios factores cuya
presencia implica mayores
posibilidades de un curso grave de
la HCC, entre ellos el consumo
excesivo de alcohol, la coinfección
con otros virus, una mayor edad en
el momento de adquirir la infección,
la existencia de inmunodeficiencia y
el genotipo 1b.
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Diagnóstico
La infección se puede confirmar por la presencia de RNA
viral en suero con reacción en cadena de polimerasa
(PCR) y cuantificar conociendo la carga viral.
El ARN del virus puede detectarse en suero, hígado,
células mononucleares de sangre periférica y en otros
tejidos
Es importante la biopsia hepática con fines pronósticos
más que diagnósticos.
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Tratamiento
El objetivo fundamental del tratamiento es erradicar del organismo el VHC.
Indicaciones: transaminasas elevadas y hepatitis crónica en la biopsia (moderada-grave).
Actualmente, el tratamiento de elección para la hepatitis crónica por VHC es el interferón pegilado (PEG-IFN) combinado con la ribavirina (RBV).
El PEG-IFN tiene como principales acciones la inmunomodulación, capacidad antiviral y actividad antiproliferativa.
Como análogo sintético de los nucleósidos, la RBV tiene actividad antivírica e inmunomoduladora.Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
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Respuesta virológica
Se considera respuesta virológica rápida (RVR) a la
negativización del ARN-VHC en la semana 4 de tratamiento.
Respuesta virológica precoz (RVP) se considera aquella en
la que el ARN-VHC desciende al menos 2 log respecto del
basal (RVP parcial) o es indetectable (RVP completa) en la
semana 12 de tratamiento; hay autores que actualmente
prefieren denominarla RVR extendida.
La normalización de estos parámetros al finalizar el
tratamiento se define como respuesta al final del
tratamiento (RFT).Sleisenger, M. (2010). Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease pathophysiology, diagnosis,
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Objetivo terapéutico
El objetivo del tratamiento es conseguir una respuesta
virológica sostenida (RVS), que se define como la
ausencia de ARN-VHC en el suero y normalización de las
transaminasas seis meses después de haber finalizado el
tratamiento
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Esquemas
El esquema de tratamiento varía en función del genotipo del VHC; así los genotipos 2 y 3 requieren tratamiento sólo durante 6 meses en la mayoría de situaciones, con dosis de PEG-IFN estándar o ajustada al peso y de 800 mg/día de ribavirina.
Los pacientes con genotipo 1 y 4, deberán tratarse durante 48 semanas, ajustando la dosis de ribavirina y PEG-IFN al peso. Todos ellos deberán continuar un seguimiento de 6 meses tras la finalización del tratamiento, para valorar las tasas de RVS
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Efectos adversos
Los efectos adversos son frecuentes y constituyen una causa frecuente de interrupción del tratamiento.
El médico debe informar al paciente de la posible aparición de los mismos. La mayoría de estos efectos secundarios están relacionados con el PEG-IFN. El más frecuente es un cuadro seudogripal, que aparece entre las 2 y 12 horas posteriores a la inyección y suele ceder con paracetamol.
Otros, como la pérdida de peso, leucopenia y trombopenia, alteraciones neuropsiquiátricas, y alteraciones endocrinológicas son menos frecuentes.
La RBV presenta pocos efectos secundarios, el más frecuente es la anemia hemolítica.
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management. (9th ed.). Philadelphia: Saunders/Elsevier.
Hepatitis crónica por virus Delta
Es similar a la clínica de una hepatitis crónica por VHB.
La coinfección por VHB y VHD no incrementa la
posibilidad de aparición de hepatitis crónica por virus
delta, pero si se produce una sobreinfección por VHD en
un paciente con hepatitis por VHB, la infección por virus
delta también se mantiene en el tiempo y aumenta la
probabilidad de cronificación del virus B
Se asocia al uso de drogas endovenosas
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Diagnóstico
En la AP suele existir una hepatitis crónica activa. Son frecuentes los anti-LKM3 que van dirigidos contra microsomas del hígado y riñón.
Los marcadores más útiles para el diagnóstico de la infección por HDV incluyen: HDAg, Abs-anti HDAg (anti-HDV), HDV RNA.
La detección de HDV RNA por trancriptasa reversa en PCR (RTPCR), con un límite de detección de 50 a 100 copias/mL, es la técnica diagnóstica más confiable, con casi 100% de sensibilidad.
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Historia natural
Por la obligada relación de HDV a HBV, la
historia natural de HDV depende del curso
clínico de HBV.
Existen dos tipos de infecciones por HDV :
infección coprimaria (o coinfección), en que
ambas infecciones ocurren al mismo tiempo, y
la otra es una superinfección, en el que la
infección por HDV se superpone a una
infección crónica por HBV.
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Tratamiento
La hepatitis D es la causa más rara de hepatitis crónica,
empero se trata de la que posee el pronóstico más
ominoso.
La única opción terapéutica es el interferon alfa
correlacionado con dosis y duración de tratamiento.
Los análogos de nucleótidos, actualmente la piedra
angular tratamiento de infección por HBV carece de
acción alguna sobre HDV.
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Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatitis crónica de
curso generalmente progresivo, con períodos fluctuantes
de mayor o menor actividad que afecta a niños y adultos
de cualquier edad, fundamentalmente del sexo femenino.
Su prevalencia es relativamente baja, afectando
alrededor del 0,02% de la población.
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Patogenia
La etiología de la HAI es desconocida, pero se considera que el desarrollo de la enfermedad es el resultado de la combinación de factores ambientales, una susceptibilidad genética del huésped y alteraciones en la regulación del sistema inmunitario.
La hipótesis más postulada sobre la patogenia de la HAI es que un agente ambiental desencadena una cascada de hechos modulados por los linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos hepáticos en un huésped genéticamente predispuesto.
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Genética
Mayor prevalencia de los alelos HLA de clase II
DR3 sobre todo en la HAI tipo I, y
fundamentalmente en pacientes de raza blanca.
El HLA-DR4 es más frecuente en adultos y puede
asociarse a una mayor incidencia de
manifestaciones extrahepáticas, un curso más
leve de la enfermedad y una mejor respuesta al
tratamiento con corticoides.
En cuanto a la HAI tipo 2, la asociación
acostumbra a ser con HLA-DRB1 y HLA-DQB1
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Características clínicas
La presentación clínica de la HAI es heterogénea y su curso clínico suele caracterizarse por períodos fluctuantes de mayor o menor actividad. Las formas de presentación clínica oscilan desde formas asintomáticas, hasta formas de hepatitis aguda que en algunos casos pueden abocar a una hepatitis fulminante.
La mayoría de los pacientes presentan síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad, disminución del rendimiento, artromialgias, y dolorimiento en hipocondrio derecho
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Características clínicas
Alrededor del 25% de los pacientes pueden presentar
manifestaciones autoinmunes extrahepáticas.
Las más frecuentes son las tiroiditis autoinmunes, la
diabetes mellitus tipo 1 y el síndrome de Sjögren.
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Alteraciones analíticas
Por regla general, lo más frecuente es que predomine el patrón de citolisis (aumento de transaminasas), sobre el de colestasis.
Una característica importante en la HAI es el aumento de la fracción de gammaglobulinas en la electroforesis de proteínas, causado por una proliferación policlonal de linfocitos B. La hipergammaglobulinemia se produce de forma característica a expensas de las IgG, mientras que el resto de inmunoglobulinas se mantienen dentro de la normalidad.
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Autoanticuerpos característicos
Los autoanticuerpos característicos que se encuentran
en los pacientes con HAI incluyen los anticuerpos
antinucleares (ANA), contra el antígeno de la
musculatura lisa (AML), contra los microsomas
hepatorrenales (anti-LKM), contra el antígeno citosólico
hepático tipo 1 (anti-LC-1) y contra los antígenos
hepáticos solubles (SLA/LP).
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Subtipos de HAI
En el pasado hubo varias propuestas de clasificar la HAI en diferentes subgrupos según el perfil serológico.
La HAI tipo 1 se caracteriza por la identificación serológica de ANA y SMA. Los anticuerpos anti-actina también son frecuentes en la HAI tipo 1.
La HAI tipo 2 se caracteriza por la presencia de anticuerpos LKM y anti-LC-1. Algunos autores diferenciaron además otro tercer grupo, definido por la presencia de anticuerpos SLA.
La HAI tipo 1 es la HAI clásica, que representa la forma más frecuente de la enfermedad, con un 70-80% de los casos. LasHAI tipo 2 y 3 son bastante menos frecuentes.
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Anatomía patológica
La biopsia hepática es esencial para establecer el
diagnóstico y para determinar la gravedad de la
enfermedad, así como la necesidad de tratamiento.
No existe, sin embargo, un patrón histológico específico o
patognomónico en la HAI, siendo generalmente
superponible al que se encuentra en cualquier otra
hepatopatía crónica.
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Pronóstico
Si existe un aumento de las transaminasas entre 5 y 10
veces con respecto al valor normal y un aumento de la
gamma globulina superior al doble del límite superior de
la normalidad, la mortalidad a los 10 años es del 90% si
no se realiza tratamiento.
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Diagnóstico
En presencia de una histología compatible, el diagnóstico de HAI se fundamenta en la conjunción de datos bioquímicos y clínicos característicos, la presencia de autoanticuerposcirculantes y el aumento de las gammaglobulinas. Hay que tener presente, no obstante, que en un 10% de los casos no hay autoanticuerpos circulantes. Por otro lado, los autoanticuerpos detectados no son específicos de la enfermedad.
*Actualmente sólo se consideran específicos de la HAI los anticuerpos anti-SLA, identificados en aproximadamente el 10-30% de los casos.
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Tratamiento
No todos los casos de HAI son tributarios de tratamiento.
Se considera enfermedad grave con necesidad de
tratamiento inmediato cuando los valores de AST están
diez veces por encima del límite superior de normalidad
(LSN) o cuando los valores de AST están cinco veces por
encima del límite y además las gammaglobulinas se
encuentran dos veces por encima del LSN.
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El tratamiento estándar para conseguir la remisión en la
hepatitis autoinmune es la administración de prednisona
en monoterapia (dosis iniciales de 50 mg/día) o bien
prednisona (dosis iniciales de 30 mg/día) asociada a
azatioprina (50 mg/día)
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La remisión se define como la resolución histológica y
bioquímica completa, así como la desaparición de los
síntomas clínicos.
Se acepta como remisión que las transaminasas se
reduzcan a menos de 2 veces el LSN, lo que se consigue
en el 87% de los casos, incluso si hay una cirrosis
establecida
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Trasplante hepático
La HAI acostumbra a ser la causa de entre el 4 y el 6%
de los trasplantes de hígado que se realizan en el mundo
occidental, incluyendo nuestro país.
El trasplante hepático sólo está indicado en los pacientes
refractarios o intolerantes al tratamiento inmunosupresor
cuando se desarrolla una hepatopatía terminal (MELD
mayor o igual a 15) y en aquellos raros casos en los que
la enfermedad debuta en forma de insuficiencia hepática
aguda grave
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