Hipertensió Porto-pulmonarDiagnòstic i tractament

Isabel BlancoServei de PneumologiaInstitut Clínic del Tòrax

Hospital Clínic

14 Gener de 2010

Pulmó i Hipertensió Portal

Hipertensión Pulmonar: Clasificación Diagnóstica (updated 4th World Symposium on PH, Dana Point 2008)

1. Pulmonary Arterial Hypertension• Idiopathic• Heritable

BMPR2ALK1, endoglin (with or without HHT)Unknown

• Drugs and toxins-induced• Associated with:

- Connective tissue diseases- HIV infection- Portal hypertension- Systemic to pulmonary shunts- Schistosomiasis- Chronic hemolytic anaemia

• PPHN

33. Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or hypoxia

2. Pulmonary hypertension due to left heart disease

44. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)

• Chronic obstructive pulmonary disease• Interstitial lung disease• Other pulmonary diseases• Sleep-disordered breathing• Chronic exposure to high altitude• Developmental abnormalities

• Systolic dysfunction• Diastolic dysfunction• Valvular disease

5. Pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial mechanisms

• Hematologic disorders: Myeloproliferativedisorders; splenectomy

• Systemic disorders: Vasculitis, Sarcoidosis, Pulmonary Langerhans cell histiocytosis, LAM, Neurofibromatosis.

• Metabolic disorders: Glycogen storage disease, Gaucher disease, Thyroid disorders

• Congenital Heart Disease: other than systemic to pulmonary shunt

• Others: Tumoral obstruction , fibrosingmediastinitis, renal failure on dialysis, others…

1’. Pulmonary veno- occlusive disease (PVO)and/or Pulmonary capillary hemangiomatosis (PCH)

Hipertensión Porto-pulmonarDefinición

Hipertensión portal(con o sin enfermedad hepática)

PAP >25 mmHgPAOP <15 mmHgPVR >240 din·s·cm-5

ERS Task Force on Pulmonary-Hepatic Vascular DisordersEur Respir J 2004;24:861

PAP PAOP QT PVR

Estado hiperdinámico ↑ n o ↓ ↑ ↑ ↓

Hipervolemia ↑ ↑ ↑ ↓

PoPH ↑ ↑ n o ↓ ↑, n o ↓ ↑ − ↑ ↑ ↑

Hipertensión Pulmonar en la hipertensión portal

Sospecha

PAPs >50 mmHgo VD anormal

Cateterismo cardiaco

Ecocardiograma doppler TT

Hipertensión Porto-pulmonarProceso diagnóstico

LevePAP <35 mmHg

ModeradaPAP 35-45 mmHg

GravePAP >45 mmHg

Eur Respir J 2004;24:861

Prueba vasodilatadora en PoPH

0

2

4

6

8

10

12

% re

spon

dedo

res

Idiopatica ETC Card.Cong.

PoPH Anorex. VIH

Humbert et al. AJRCCM 2006;173:1023

Respuesta vasodilatadora aguda en Hipertensión Porto-pulmonar

PAP CI PVR SVR rPVR/SVR

% C

HA

NG

E F

RO

M B

AS

ELI

NE

-40

-20

0

20

40

60

NO PGI2MNI

*

*

*

##

* vs NO# vs PGI2

Ricci et al. Liver Transpl 2007;13:1506

0

5

10

15

20

25

NO PGI2 MNI

ERS-HPD criteria (1)

0

5

10

15

20

25

NO PGI2 MNI

Venice criteria (2)

respondernon-responder

Prueba vasodilatadora en PoPH

↓PAP ≥20%↓RVP ≥20%QT = ó ↑

(1) ↓PAP ≥10 mmHgPAP final ≤40 mmHgQT = ó ↑

(2)

11%

32%

75%

13%

63%

0%

Ricci et al. Liver Transpl 2007;13:1506

Pulmonary artery pressure

Time (min)0 10 20 30 40 50 60

mm

Hg

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Cardiac index

Time (min)0 10 20 30 40 50 60

L/m

in/m

2

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

Pulmonary vascular resistance

Time (min)0 10 20 30 40 50 60

dyn·

sec·

cm-5

-200

-150

-100

-50

0

50

100

* *

** *

* ** * *

Efectos agudos de iloprost inhalado en PoPHHemodinámica pulmonar

Melgosa et al. Liver Transpl, accepted

22 patients with PoPHPAP, 49 ± 13 mmHg. FC I-II: 7 patients / FC III-IV: 15 patientsMELD score, 15

* Compared with baseline

Hepatic vascularpressure gradient

Baseline 30 min 60 min

mm

Hg

0

5

10

15

20

25

Hepatic Blood Flow

Baseline 30 min 60 min

L/m

in

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Efectos agudos de iloprost inhalado en PoPHHemodinámica portal

Melgosa et al. Liver Transpl, accepted

Hipertensión porto-pulmonarTratamiento

Medidas generalesVasodilatadoresFármacos antiproliferativosTrasplante hepático (TOH)

Hipertensión porto-pulmonarMedidas generales

• Suprimir agentes β-bloqueantesMedidas alternativas para varices esofágicas (ligadura con bandas)

• Diuréticos (si hipervolemia)• Oxigenoterapia si PaO2 <60 mmHg• No anticoagulantes

0

100

200

300

400

500

m

With Without

β-bloqueantes en PoPH

0

10

20

30

40

50

60

70

mm

Hg

With Without

6-MWD PAP QT PVR

*

0

1

2

3

4

5

6

7

L/m

in

With Without

*

0

150

300

450

600

750

900

din·

s·cm

-5

With Without

*

n =10Measurements at baseline with β-blockers and 2 mo. after suppression

+28% +19% -20%+4%

Provencher et al. Gastroenterology 2006;130:120

Hipertensión portopulmonarTratamiento farmacológico

Vasodilatadores• Antagonistas del calcio

- En HAP recomendado para respondedores en prueba VD aguda (13%)

- En PoPH pueden aumentar el gradiente de presión portal

- No existe evidencia de beneficio clínico o de supervivencia

• Mononitrato de Isosorbide- 1 caso clínico publicado

NO

GTP

Relaxation

L-arginine

eNOS

sGCcGMP

GMP

PDE

PGI2

Relaxation

Arachidonic acid

PGH2

PGI2S

ATPAC

cAMP

AMP

PDE

Endothelinpathway

Nitric oxidepathway

Prostacyclinpathway

Pre-pro-ET

ET-1

ETA ETB

ETB

ET-1

NOPGI2

Relaxation

Pre-ET

Contraction

ECE

SMOOTH MUSCLE CELL

ENDOTHELIAL CELL

Principales vías de señalización endotelial en la HAP

PGI2PDE5-i

ERA

Fármacos específicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)

• ProstanoidesEpoprostenol (iv)Iloprost (iv, inh)Treprostinil (sc) [FDA, paises europeos]Beraprost (vo)

• Antagonistas receptores endotelina

DualesBosentan (vo)

Selectivos receptor ASitaxsentan (vo)Ambrisentan (vo)

• Inhibidores fosfodiesterasa-5Sildenafilo (vo)Tadalafilo (vo) [FDA]

Epoprostenol• Vida media corta → infusión i.v. continua (catéter

permanente)

• Buena evidencia clínica (A) en HAPi e HAP-ETC

• En PoPH evidencia limitada a series no controladas (C)

• Problemas:- Complicaciones potencialmente mortales relacionadas con el

catéter o la interrupción del fármaco- Efectos secundarios: esplenomegalia, empeoramiento

trobocitopenia, leucopenia

Hipertensión porto-pulmonarTratamiento farmacológico

EpoprostenolSeries no controladas, empleo a largo plazo (C.F III, IV)

Kuo et al. Transplantation 1997 n = 5

McLaughlin et al. Ann Intern Med 1999 n = 7

Krowka et al. Hepatology 1999 n = 10

Hosp. A. Béclère (unpublished) n = 29

Hipertensión porto-pulmonarTratamiento farmacológico

Efectos a largo plazo del tratamiento con Iloprost en PoPH

BaselineMean ± SD

6 monthsmean change

(95% CI)

12 monthsmean change

(95% CI)

N 12 11 10

NYHA FC 2.8 ± 0.5 -0.55*(-0.08, 1.01)

-0.60*(-1.20, 0.00)

6-MWD, m 396 ± 97 +39(-11, 89)

+66*(21, 110)

PAPs, mmHg 77 ± 18 2.7(-3.4, 8.8)

-10.0(-31.5, 11.5)

12 patients with PoPH9 cirrhosis, 3 non-cirrhotic portal HT2 patients died of liver failure

Melgosa et al. Liver Transpl, accepted* Compared with baseline

Otros prostanoides• Treprostinil SC

1 serie publicada (abstract)Mejoría hemodinámica

Hipertensión porto-pulmonarTratamiento farmacológico

Antagonistas receptores endotelina• Bosentan

- Posible toxicidad hepática (↑ enzimas hepáticos ~11%)- Puede disminuir presión portal- 1 serie publicada (Hoeper. ERJ 2005;25:502)

- 11 pac., Child A, enzimas normales o poco alterados- Mejoría tolerancia esfuerzo- Mejoría hemodinámica- No alteraciones hepáticas

• Sitaxsentan- 1 muerte por hepatitis aguda- Toxicidad hepática algo menor que Bosentan

• Ambrisentan- No datos disponibles- Metabolismo por vía distinta a Bosentan

Hipertensión porto-pulmonarTratamiento farmacológico

Basal 3 m 12 m

6mWD, m 312±111 397±99 * 407±97 *

PAP, mmHg 55±11 46±10 * 51±7

IC, L/min/m2 2.2±0.8 2.8±1 * 2.5±0.6

PVR, din·s·cm-5 1070±597 698±323 * 797±323

Sildenafilo en la hipertensión porto-pulmonarReichenberger et al. Eur Respir J 2006;28:563

N=14 (6 con prostanoides inhalados)2 muertes (fallo hepático, fallo cardiaco)

Problemas potenciales: sangrado varices, aumento flujo esplácnico

Hipertensión Porto-pulmonarTrasplante hepático

¿Resolución de PoPH tras TOH?

• Sólo casos anecdóticos publicados

• Evolución variable: resolución, mejoría, estable o empeoramiento

• Tratamiento de soporte pre y post-TOH difiere según series

En resumen, la PoPH:

Alta mortalidad, tanto por insuf hepática como por fallo cardiacoDiagnóstico requiere: RHC + TRVP, sbt en los candidatos a trasplante hepáticoMejor supervivencia cuando se combina: terapia específica de HAP + Tx hepáticoEvidencia limitada con epoprostenol, iloprost, bosentan y sildenafiloDeben considerarse los potenciales efectos nocivos sobre la circulación esplácnica