farmasi industri produk steril
TRANSCRIPT
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
1/42
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sterilisasi adalah cara untuk mendapatkan suatu kondisi bebas mikroba atau
setiap proses yang dilakukan baik secara fisika, kimia, dan mekanik untuk
membunuh semua bentuk kehidupan terutama mikroorganisme. Dalam bidang
mikrobiologi baik dalam pengerjaan penelitian atau praktikum, keadaan steril
merupakan syarat utama berhasil atau tidaknya pekerjaan kita
dilaboratorium.Pengetahuan tentang prinsip dasar sterilisasi dan desinfeksi sangatdiperlukan untuk melakukan pekerjaan di bidang medis yang bertanggung
jawab.Setiap proses (baik fisika, kimia maupun mekanik) yang membunuh semua
bentuk kehidupan terutama mikroorganisme disebut dengan sterilisasi. Adanya
pertumbuhan mikroorganisme menunjukkan bahwa pertumbuhan bakteri masih
berlangsung dan tidak sempurnanya proses sterilisasi. ika sterilisasi berlangsung
sempurna, maka spora bakteri yang merupakan bentuk paling resisten dari
kehidupan mikroba.
Pada preparasi sediaan steril, produk steril haruslah dibuat dengan
persyaratan khusus, dengan tujuan meniadakan (memperkecil) resiko kontaminasi
mikroba, partikel partikulat, pirogen, dan produk interaksi lainnya (misal dengan
kemasan dan penutup kemasan)! yang sangat tergantung pada derajat kemurnian
bahan baku dan tergantung pula pada keterampilan, tanggung jawab, dan sikap
operator yang terlibat selama proses produksi. aminan dan pemastian mutu
penting sekali artinya karena hampir tidak mungkin produk steril menghadapi
proses ulang (rework). "leh karena itu, cara (proses) pembuatan haruslah
mengikuti prosedur yang di#alidasi.
Proses pembuatan produk farmasi sediaan steril perlu memperhatikan proses
sterilisasi produk untuk menghindari terjadinya kontaminasi pada sediaan steril
yang akan diproduksi dimana dapat berdampak pada pengguna sediaan steril
tersebut sehingga perlu dilakukan proses yang sangat ketat dalam setiap tahapan
pengolahannya. Salah satu upaya yang dilakukan yakni melakukan proses
produksi sediaan steril dengan menggunakan $ metode yakni proses aseptis dan
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
2/42
proses sterilisasi akhir. Dimana perlu diketahui tahapan dari setiap metode
tersebut agar menghasilkan sediaan farmasi steril yang bermutu, aman dan bebas
dari mikroba dan pirogen untuk masyarakat yang menggunakannya.
%.$ &umusan 'asalah
%. agaimana tahapan proses produksi secara aseptis dan sterilisasi akhir
$. agaimana proses pengolahan produk steril
*. agaimana proses sterilisasi produk steril
+. agaimana tahapan proses produksi produk steril padat, semipadat, dan
cair
. agaimana proses pengawasan mutu dari produk steril
%.* -ujuan
%. 'engetahui tahapan proses produksi secara aseptis dan sterilisasi akhir
$. 'engetahui proses pengolahan produk steril
*. 'engetahui cara sterilisasi produk steril
+. 'engetahu tahapan proses produksi steril padat, semipadat dan cair
. 'engetahui proses pengawasan mutu dari produk steril
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
3/42
BAB II
ISI
1.1 Pembuatan secara aseptis
a. Definisi proses aseptis
Proses aseptis adalah metode pembuatan produk steril
menggunakan saringan dengan filter khusus untuk bahan obat steril atau
bahan baku steril yang diformulasikan dan diisikan kedalam container
steril serta dilakukan dilingkungan terkontrol. Suplai udara, material,
peralatan, dan petugas telah terkontrol sedemikian rupa sehinggakontaminasi mikroba tetap berada pada le#el yang dapat diterima yakni
dalam area bersih (grade A dan ). persyaratannya adalah limit of media
fill %%/./// unit dapat dikatakan produk beas mikroorganisme. Proses
demikian dipilih bila obat atau bahan obat yang akan diproduksi tidak
tahan panas (lukas, $/%%).
b. -ujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas
produk yang dibuat darikomponen0komponen yang masing0masing telah
disterilisasi sebelumnya dengan menggunakan salah satu cara dari
metode yang ada. 1ondisi operasional hendaklah dapat mencegah
kontaminasi mikroba. 2ntuk menjaga sterilitas komponen dan produk
selama proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada
%. 3ingkungan
$. Personil
*. permukaan yang kritis!
+. sterilisasi wadah4 tutup dan prosedur pemindahannya!
. waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalamwadah akhir
5. filter untuk sterilisasi.
c. 3angkah0langkah proses aseptis pada produksi steril
%. ahan yang telah dicuci ditangani di lingkungan minimal 1elas D.
Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses
selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan
filter mikroba dilakukan di lingkungan 1elas A dengan latar belakang
1elas . 2ntuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
4/42
partikel selama proses, misalnya infus ber#olume 6%//ml, dan produk
dalam wadah bermulut lebar maka pembilasan akhir dan penanganan
komponen setelah dicuci hendaklah dilakukan di bawah 3A7 yang
dipasang di lingkungan minimal 1elas D.
Gambar 1. Proses produksi steril secara aseptis (CPOB, 2012)
$. Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi
dilakukan di lingkungan 1elas 8! bila tidak dilakukan filtrasi,
penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan
1elas A dengan latar belakang 1elas .
*. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis
hendaklah dilakukan di lingkungan 1elas A dengan latar belakang
1elas .
+. -ransfer wadah setengah0tertutup, yang akan digunakan dalam proses
beku0kering ( freeze dryi! ) hendaklah, sebelum proses penutupan
dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan 1elas A dengan latar
belakang 1elas atau dalam nampan transfer yang tertutup di
lingkungan 1elas .
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
5/42
. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah
dilakukan di lingkungan 1elas A dengan latar belakang 1elas ,
apabila produk terpapar dan tidak akan disaring.
eberapa pilihan menurut 8urrent Pharmaceutical 'anufacturing
Practice (8P'P) 2SA 7DA ($//+) adalah produk dapat disterilkan dengan
beberapa cara seperti gambar berikut dibawah ini
9ambar $. Alur pemilihan cara sterilisasi (3ukas, $/%%)
1.2 Pembuatan prouk !ang isterilisasi ak"ir
Penyiapan komponen dan sebagian besar produk yang memungkinkan
untuk disaring dan disterilisasi harus dilakukan minimal di lingkungan kelas
D untuk mengurangi resiko cemaran mikroba dan cemaran partikel
partikulat. ila ada resiko terhadap produk akibat cemaran mikroba,
misalnya produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau
harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa
diproses dalam tangki tidak tertutup maka penyiapan hendaklah dilakukan
di lingkungan kelas 8.
Pemanasan 2a tem . %$%:8 ya
-idak
Pemanasan uap 7o ; < menit SA3 %/ 05 ya
-idak
yaPenyaring bakteri
-idak
1ombinasikan aseptic filtratio
dengan aseptic processi!
'asing0masing disterilkan proses
secara aseptic dan filli!
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
6/42
Pengisian produk yang akan disterilkan dengan cara sterilisasi akhir
harus dilakukan di lingkungan minimal kelas 8. ila ada resiko terhadap
produk karena cemaran lingkungan, misalnya karena kegiatan pengisian
berjalan lambat atau wadah berleher lebar atau terpaksa terpapar lebih dari
beberapa detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di =ona
kelas A dengan latar belakang minimal kelas 8. Penyiapan dan pengisian
salep, krim, suspensi, dan emulsi pada umumnya hendaklah dilaksanakan di
lingkungan kelas 8 sebelum dilakukan sterilisasi akhir.
'etode sterilisasi akhir menurut PDA -echnical 'onograph ($//)
dibagi menjadi dua
%. O"erkill met#ode adalah metode sterilisasi menggunakan pemanasan
dengan uap panas pada suhu %$%:8 selama % menit yang mampu
memberikan minimal reduksi setingkat log %$ dari berbagai
mikroorganisme yang memiliki nilai D minimal % menit. 1riteria
sterilitas yang digunakan adalah probabilitas sur#i#al tidak lebih besar
dari satu mikroorganisme dalam %/5 unit. 'etode ini digunakan untuk
bahan yang tahan panas seperti =at anorganik. 'etode ini merupakan
pilihan utama karena lebih efisien, cepat, dan aman.
$. Bioburde sterilizatio adalah metode sterilisasi yang memerlukan
monitoring lengkap dan terkontrol terhadap beban mikroba sekecil
mungkin di beberapa lokasi jalur produksi sebelum menjalani proses
sterilisasi lanjutan dengan tingkat sterilitas yang dipersyaratkan SA3 %/5.
'etode ini digunakan untuk bahan yang dapat mengalami degradasi
kandungan apabila dipanaskan terlalu tinggi, seperti =at organik.
Perbedaan kedua metode tersebut adalah titik awal. Apabila
menggunakan pendekatan o#erkill maka pemanasan dilakukan dengan uap
pada suhu %$%:8 selama % menit, sedangkan pendekatan bioburden dilihat
dari pencapaian tingkat sterilitas yang diminta, yaitu SA3 %/05.
1.# $eknologi Isolator
>solator dapat didefinisikan sebagai suatu alat yang menyediakan
kondisi tertutup terkendali atau lingkungan bersih dimana dilakukan suatu
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
7/42
proses atau akti#itas yang dapat menjamin bahwa pemisahan secara efektif
dapat dipertahankan antara lingkungan tertutup, lingkungan sekitarnya dan
setiap personalia yang terlibat dalam proses. >solator dapat didesain secara
tertutup atau terbuka, dan dapat mempertahankan tekanan udara positif atau
negatif terhadap lingkungan sekitar.
Penggunaan isolator terutama bertujuan untuk meningkatkan integritas
proses secara menyeluruh. Dalam hal ini termasuk perlindungan terhadap
operator dari material poten dan berbahaya, sedangkan pada manufaktur
produk steril untuk mengurangi potensial kontaminasi unit nonsteril yang
dihasilkan dari proses spesifik. Selain itu isolator dalam beberapa hal
digunakan untuk meminimalkan pemakaian lokasi ruangan (space) dan
meminimalkan biaya operasional.
1.% $eknologi peniupan&pengisian&pen!egelan
Pada saat ini teknologi peniupan4pengisian4penyegelan terutama
dikembangkan untuk produk farmasi steril, seperti larutan respiratori (untuk
dihirup), obat mata, produk perawatan luka. -eknologi
peniupan4pengisian4penyegelan adalah teknik aseptik lanjutan (ad"ace)
dimana kontener plastik dibentuk melalui cara ekstrusi penuangan granul
polimer yang diisikan dan disegel melalui suatu proses kontinu. ?al ini
berbeda dari proses aseptik kon#ensional dimana pembentukan kontener,
preparasi, sterilisasi, dan pengisian serta penutupan kontener semuanya
dilakukan terpisah.
Akibat tingkat otomatisasi dari keseluruhan proses, teknologi ini
sedikit sekali memerlukan inter#ensi manusia selama proses manufaktur
jika dibandingkan dengan proses aseptik secara tradisional. ?al ini dianggapsebagai pengisian proses aseptik lebih lanjut (ad"ace). "leh sebab itu,
dengan menggunakan teknologi aseptik secara sempurna, akan dapat dicapai
tingkat sterilitas yang tinggi.
'esin peniup4pengisi4penyegel me0rupakan satu rangkaian mesin, di
mana, dalam suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari
granulat termoplastis, diisi dan kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh
satu unit mesin otomatis. 'esin peniup4pengisi4penyegel yang digunakan
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
8/42
untuk produksi aseptis yang dilengkapi dengan air s#o$er yang
efekti#itasnya sama dengan 1elas A dapat dipasang dalam lingkungan
minimal 1elas 8, dengan syarat mengenakan pakaian kerja 1elas A4.
'esin yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir
hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal 1elas D.
3ingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel
dan mikroba pada kondisi @nonoperasional dan persyaratan jumlah
mikroba hanya pada saat beroperasi.
1.' Air
%. PengertianAir merupakan bahan awal yang sangat penting, maka mutunya
harus dikendalikan yang dimulai dengan kualifikasi kinerja Sistem
Pengolahan Air (%ater &reatmet 'ystem).Air yang dipakai untuk
membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem distribusinya
harus selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai
dicapai tiap pengoperasian.Air yang digunakan untuk formulasi
hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. 'aksudnya yakni dilakukan
pemisahan secara fisik atau cara lain yang ter#alidasi. 1emudian
dilakukan penyimpanan bahan yang ditolak maupun yang diterima
dengan memberikan identitas yang tepat.1emudian diserahkan kebagian
area penyimpanan untuk diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah
dan tanda pelulusan oleh bagian Buality control. ika tidak sesuai dengan
mutu maka akan dikirim kebagian karantina dan akan ditentukan
statusnya oleh bagian B8 terkait status bahan tersebut. Pada bahan awal
diberlakukan system 7>7" dan 7C7" kemudian dilakukan uji ulang pada
bahan yang telah lama disimpan untuk menjamin mutu bahan awal
tersebut (3ukas, $/%%)
Air untuk >njeksi (%) diproduksi melalui cara penyulingan atau
cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. Air untuk >njeksi
(%) diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara yang dapat
mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan konstan pada
suhu di atas /:8 atau tidak lebih dari +:8, bila air untuk injeksi
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
9/42
disirkulasikan, hendaklah dibuang setelah $+ jam. Air untuk >njeksi
(%) disimpan dalam wadah yang bersih, steril, nonreaktif,
nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari pencemaran. (8P", $/%$)
Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah
dipantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila
perlu, terhadap cemaran endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi
spesifikasi yang sesuai dengan peruntukannya. ?asil pemantauan dan
tindakan penanggulangan yang dilakukan hendaklah
didokumentasikan.Alat perekam hendaklah digunakan untuk memantau
suhu penyimpanan (8P", $/%$)
$. Proses Pembuatan Air 2ntuk >njeksi
a. Proses pertama adalah persiapan ( pretreatmet ) untuk mendapatkan
water 7or >njection dimulai dari sumber air (sumur atau mata air)
yang ditampung dan diendapkan. 1emudian diberi penyaring dan
diberi klorin sehingga air dapat diminum (driki! $ater ). Air minum
disaring dengan karbonaktif, lalu disaring kembali dengan filter 0%/
Em.
b. Proses kedua adalah fial treatmet, biasanya dilakukan dengan
re#erse osmosis dengan menggunakan c#emical softei! (kation dan
anion) atau menggunakan t$i bed colum, lalu disaring
menggunakan filter 0%/Em. selanjutnya disaring lagi mengguakan
filter yang lebih kecil dengan ukuran $ Em, bila perlu menggunakan
ozoisator atau ultra#iolet atau pemanasan dengan temperature diatas
/:8, kemudian dimasukkan kedalam tangki penampung dengan
temperature /:8 . setelah itu di CD> (Clectro Deioni=ation) atau
didestilasi dimasukkan kedalam tangki penampung, lalu disaring
dengan filter bakteri /,$Em
c. Proses ketiga adalah sterilisasi F7> dengan menggunakan autoklaf
sehingga mendapatkan F7> steril (3ukas, $/%%)
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
10/42
Skema Pretreatment
Skema 7inal -reatment
Clectronic Deioni=ation (CD>)
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
11/42
1.( Pengola"an
%. Proses pengolahan perlu melakukan tindakan pencegahan untuk
mengurangi pencemaran pada seluruh tahap pengolahan termasuk tahap
sebelum proses sterilisasi. Pembuatan produk yang berasal dari sumber
mikrobiologis hendaklah tidak diproses atau diisi di area yang digunakan
untuk pembuatan obat lain namun, #aksin yang mengandung organisme
mati atau ekstrak bakterial dapat diisikan ke dalam wadah0wadah, di
dalam bangunan dan fasilitas yang sama dengan obat steril lain, setelah
proses inakti#asi yang ter#alidasi dan pembersihan menurut prosedur
yang ter#alidasi.
$. Galidasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses
menggunakan media pertumbuhan (media fill ). Pemilihan media
pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan
selekti#itas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk
media tersebut. Galidasi proses aseptis dilakukan dalam kondisi produksi
normal.2ji simulasi aseptis hendaklah dilakukan semirip mungkin
dengan proses aseptis pada produksi rutin dan termasuk semua wadah
dan peralatan yang digunakan. Perlu dilakukan pada kombinasi yang
diperlukan dari ukuran wadah (ampul, #ial, dsb.)termasuk lebar mulut
wadah dan kecepatan pengisian (lebih dianjurkan kombinasiekstrim).ila
proses produksi aseptis dimulai pada saat pencampuran bahan sampai
denganpengisian, maka proses simulasi hendaklah mencakup seluruh
proses, tangki danwadah yang digunakan. 2ji simulasi hendaklahmenggambarkan semua kondisi pada kasus terburuk ($orstcase) yang
mungkin terjadi pada produksi normal, misal pergantian personil,
frekuensi istirahat, lampu mati, mesin rusak dan teknisi masuk ke dalam
ruang aseptis, dan lain0lain. Golume yang terbesar sering dianggap
merupakan kondisi $orst case karena mulutwadah produk paling lebar,
pengisian paling lambat sehingga produk makin lama terpapar di
lingkungan. -etapi ada beberapa perkecualian dalam hal pengisian
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
12/42
kedalam wadah yang kecil misal ampul % ml, pada kasus ini proses
pengisianmembutuhkan waktu paling cepat dibandingkan dengan ampul
#olume lain sehinggaada risiko wadah terguling atau tersendat yang
menyebabkan inter#ensi manual dilakukan lebih sering dari biasanya,
disini perlu dilakukan uji simulasi.Golume pengisian hendaklah cukup
untuk memungkinkan media membasahi seluruh permukaan wadah saat
wadah dibalik dan memungkinkan pendeteksian pertumbuhan mikroba
dalam wadah.ila ukuran bets produksi lebih kecil dari atau sama dengan
*/// unit maka jumlahminimal yang harus diisikan pada uji simulasi
adalah sama dengan ukuran bets.Simulasi proses dengan media
pertumbuhan untuk #alidasi awal dan tiap kali terjadi perubahan proses
kritis (untuk proses produksi4 pencampuran aseptis), ukuran wadah baru,
perubahan s#ift , penambahan personil, alat baru atau modifikasi alat yang
langsung kontak dengan produk, dan atau modifikasi sistem tata udara,
hendaklahdilakukan * kali untuk tiap s#ift dan proses.Sedangkan untuk
re#alidasi dapat dilakukan % kali untuk tiap s#ift dan proses tiap 5 bulan
sekali.ila ada kegagalan atau pertumbuhan pada hasil media
pertumbuhan, hendaklah dilakukan identifikasi jenis cemaran dan
dibandingkan cemaran yang mungkindiperoleh dari pemantauan
lingkungan dan personil.>nkubasi hendaklah dilakukan pada $ (dua) suhu
yaitu
a. $/:8 H $:8 selama hari pertama
b. */:8 H *:8 untuk hari berikutnya
Suhu inkubasi lain hendaklah berdasarkan data pendukung yang
ter#alidasi.Sebelum inkubasi diawali dan saat4 setelah pengamatan pada
hari ke wadah dibolakbalik agar larutan media dapat membasahi
seluruh permukaan wadah.Pengamatan hendaklah dilakukan pada hari ke
< (setelah inkubasi pada suhu $/:8 H$:8 sebelum inkubasi suhu */:8 H
*:8), bila memungkinkan, dan setelah hari ke %+. -arget hendaklah
dengan pertumbuhan nol tetapi tingkat kontaminasi kurang dari /,% I
dengan tingkat kepercayaan J I yang dapat diterima. >ndustri farmasi
hendaklah menentukan batas waspada dan batas bertindak. -iap
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
13/42
kontaminasi hendaklah diin#estigasi.Peringatan harus diberikan bahwa
dengan melaksanakan #alidasi tidak berarti dapat melakukan kompromi
terhadap proses. ?endaklah dilakukan kontrol negatif dan kontrol positif
minimal menggunakan % (satu) bakteri dan % (satu) kapang. 'edia
pertumbuhan yang dipakai hendaklah lulus Gro$t# Promotio &est
(9P-) dengan menggunakan %/ H %// 872 mikroba gram positif, gram
negatif, bakteri anaerob, kapang, dan ragi seperti
a. Bacillus subtilis atau Clostridium sporo!ees!
b. 'tap#ylococcus aureus!
c. Pseudomoas aero!iosa*
d. Cadida albicas!e. +sper!illus i!er.
Pemilihan media hendaklah juga mempertimbangkan kemampuannya
menumbuhkan mikroorganisme lingkungan, apabila ada riwayat
penemuan kontaminasi lingkungan. ?endaklah dilakukan 9P- pada
media yang dipakai untuk uji simulasi pada akhir masa inkubasi untuk
membuktikan bahwa media akan dapat menumbuhkan mikroba bila ada
kontaminasi. 'ikroba harus tumbuh dalam waktu hari pada suhu
inkubasi yang dipakai.Sediaan tetes mata atau telinga biasanya dikemas
dalam wadah plastik. Fadah, penetes, tutup dan o"erseal (bila dipakai)
dicuci dan disterilkan sesuai pada produksirutin. Sebagai pengganti
sterilisasi dengan panas, dipakai sterilisasi dengan radiasi atau etilen
oksida untuk wadah dan perangkatnya.Fadah plastik yang buram akan
menghambat pendeteksian pertumbuhan, dalam hal ini seluruh isi wadah
hendaklah dituang ke dalam wadah jernih saat pengamatan.
*. 2ji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses
rutin pembuatan aseptis dan mencakup semua langkah kritis pada tahap
pembuatan berikut. Perlu juga dipertimbangkan berbagai inter#ensi yang
diperkirakan akan terjadi saat produksi normal termasuk kasus terburuk.
ila ditemukan pertumbuhan pada uji simulasi proses, perlu dilakukan
kajian risikoterhadap mutu produk, terutama pemastian sterilitas ( sterility
assurace) terhadap bets yang dibuat di antara $ media fill .
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
14/42
+. 2ji simulasi proses sebagai #alidasi awal hendaklah dilakukan dengan
tiga uji simulasi berturut0turut yang berhasil per s#ift , dan diulangi
dengan inter#al yang ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan pada
sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah s#ift . iasanya uji
simulasi proses dilakukan dua kali setahun untuk tiap s#ift dan proses.
. umlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup
memungkinkan e#aluasi absah. 2ntuk bets ukuran kecil) jumlah wadah
untuk media fill hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk.
-arget hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut
hendaklah diterapkan
a. ila mengisi kurang dari ./// unit, tidak boleh ditemukan unit
tercemar!
b. ila mengisi ./// sampai dengan %/./// unit
%) Satu (%) unit tercemar hendaklah diikuti dengan in#estigasi dan
pertimbangan untuk mengulang media fill !
$) Dua ($) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
#alidasi ulang setelah in#estigasi!
*) ila mengisikan lebih dari %/./// unit
+) Satu (%) unit tercemar hendaklah din#estigasi!
) Dua ($) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
#alidasi ulang setelah in#estigasi.
5. Pencemaran yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah
berapapun, mungkin merupakan indikasi pencemaran dalam konsentrasi
rendah dan hendaklah dianggap mempunyai dampak pada pemastian
sterilitas (sterility assurace) dari bets yang diproduksi setelahmedia fill
terakhir yang dinyatakan sukses. 1andungan mikroba awal diperoleh
dengan pemeriksaan bioburde yang dilakukanantara lain sebelum proses
penyaringan larutan, dan terhadap hasil pemeriksaantersebut dilakukan
analisis tren.
. Perhatian hendaklah diberikan bahwa dengan melaksanakan #alidasi
tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap proses.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
15/42
nter#al antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen,
wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan penggunaannya
hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai
dengan kondisi penyimpanan ter#alidasi atas waktu yang sesuai
setelah pembersihan, sterilisasi, penyimpanan danpenggunaan
komponen, wadah dan peralatan hendaklah ditetapkan melalui #alidasi.
%+. arak waktu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi
melalui filter mikroba hendaklah sesingkat mungkin. atas waktu
maksimum hendaklah ditentukan dengan mempertimbangkan
komposisinya dan metode penyimpanan yang ditentukan. 1ecuali
dilakukan tindakan khusus, #olume larutan ruahan hendaklah tidak
lebih besar daripada jumlah yang dapat diisi dalam satu hari dan
hendaklah diisi ke dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu hari
kerja. -indakan penyimpanan khusus yaitu dalam wadah yang tertutup
rapat dan berada dibawah kondisi udara laminar. 2ntuk proses aseptis,
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
16/42
hal ini hendaklah dibuktikandengan simulasi menggunakan #alidasi
media fill . 3arutan yang tersimpan dan diisikanpada hari yang berbeda
hendaklah dipisahkan dengan penandaan lot tersendiri dan uji sterilitas
terpisah.
%. -ahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan peralatan
hendaklah diberi identitas yang benar.
%5. Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk
menyelimuti produk hendaklah dilewatkan melalui filter penyaring
mikroba. 7ilter gas hendaklah memakai filter hidrofob untuk
menghindarkan pertumbuhanmikroba.
%. Bioburde hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. ?endaklah
ditetapkan batas bioburde segera sebelum proses sterilisasi yang
dikaitkan dengan efisiensi metode sterilisasi yang digunakan.
Penentuan bioburde hendaklah dilakukan terhadap tiap bets produk,
baik yang diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptis. ila
parameter sterilisasi o"erkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi
akhir, pemantauan bioburde boleh hanya secara berkala dengan
inter#al menurut jadwal yang sesuai. 2ntuk sistem pelulusan
parametris, penentuan bioburde hendaklah dilakukan terhadap tiap
bets dan dikategorikan sebagai pengujian selama0proses. ila
dipersyaratkan, hendaklah dilakukan pemantauan terhadap cemaran
endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan infus #olume besar,
hendaklah dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika mungkin,
dipasang dekat sebelum proses pengisian. 1ontribusi bioburde
berbagai bahan awal dan bahan pengemas serta prosespembuatan
sebelum sterilisasi hendaklah dipahami dan dikendalikan. Pemantauan
danstrategi pengendalian termasuk pemantauan berkala dan tredi!
bioburde sebelumlangkah pengurangan apa pun dari bioburde
hendaklah ditetapkan dan dijustifikasimelalui proses analisis risiko.
Golume sampel hendaklah dijustifikasi denganmemperhitungkan
tingkat kontaminasi yang diperkirakan. Bioburde produk hendaklah
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
17/42
ditentukan paling sedikit sebelum proses sterilisasi akhir.Penetapan
kriteria keberterimaan untuk bioburde hendaklah berdasarkan
tahapsterilisasi! tingkat pemastian sterilisasi ('terility +ssurace e"el-
'+) %/5 harusdicapai. ?asil pemeriksaan bioburde hendaklah
menjadi parameter pelulusan produkjadi (kecuali apabila menggunakan
siklus o"erkill untuk sterilisasi akhir).Pengkajian risiko hendaklah
dilakukan untuk penetapan kebutuhan studi endotoksin.Apabila
diperlukan, endotoksin hendaklah ditentukan juga bagi unit produk
yang diisiterakhir.Sterilisasi akhir 2ntuk sterilisasi akhir, nilai 7/ harus
diperhitungkan. Pengambilansampel hendaklah dilakukan terhadap
wadah yang sudah terisi sebelum sterilisasi.2ntuk proses sterilisasi
o"erkill pada produk dengan sterilisasi akhir, industri
hendaklahmenjelaskan inter#al yang dipilih untuk pengujian
bioburde.Proses aseptis 2ntuk sterilisasi dengan filtrasi, studi
efektifitas penyaring harusdiperhitungkan saat menentukan kriteria
keberterimaan bioburde sebelumpenyaringan. >ni berarti jika
digunakan dua penyaringan yang berurutan, maka sampelproduk
hendaklah diambil sebelum penyaringan tahap akhir, bila dimungkinkan
secarateknis, contoh penyaringan pertama ditampung dalam tangki
ruahan, penyaringankedua terjadi segera sebelum pengisian. Kamun,
jika digunakan sistem dua0tahappenyaringan (penyaring kedua dipakai
sebagai pengaman, jika penyaring pertamamengalami kegagalan maka
persyaratan SA3 tetap dapat tercapai), pengambilansampel hendaklah
dilakukan sebelum masing0masing proses penyaringan
tanpamengompromikan tahap penyaringan. >ndustri hendaklah
menjelaskan pendekatannyajika pengambilan sampel dilakukan
sebelum tahap penyaringan pertama.
%
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
18/42
%J. Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan
dalam area bersih, di mana proses aseptis berlangsung, hendaklah
disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi
berpintu0ganda yang dipasang menyatu pada dinding, atau melalui
suatu prosedur yang dapat mencapai tujuan yang sama yaitu tidak
menimbulkan kontaminasi.misalnya pembungkusan tiga lapis (triple
wrapping), mungkin dapat diterima.Peralatan dan bahan4 barang lain
hendaklah sedapat mungkin disterilkan melaluisterilisator berpintu0
ganda yang berhubungan langsung dengan area 1elas A. ilasterilisator
tidak langsung berhubungan dengan lokasi di mana proses
aseptisberlangsung, peralatan dan bahan4 barang lain hendaklah selalu
secara kontinu dijagadi bawah udara 1elas A selama transfer dari
sterilisator sampai dengan penyimpananatau pemakaian. isa dipakai
kereta (trolley) terlindung dengan aliran udara aktifmaupun pasif. Saat
kereta otoklaf atau o#en dikeluarkan dari sterilisator ke dalam ruang
1elas , hendaklah tersedia 2DA7 =ona A di depan pintu sehingga
semua itemselalu di bawah udara 1elas A sampai peralatan atau bahan
dingin.ila perlindungan kelas A tidak dapat disediakan untuk
komponen atau bahan yang diotoklaf, maka hendaklah dilakukan
pembungkusan berlapis, menggunakan bahanpembungkus untuk
otoklaf, yang memungkinkan penghilangan udara4 penetrasi uappanas
dan penghilangan kondensat di samping dapat mempertahankan
sterilitasisinya.ahan yang disterilkan dengan metode lain misal radiasi
sinar 9amma atau etilenoksida hendaklah dilindungi dengan
pembungkusan yang tepat untuk mempertahankanintegritas sterilitas di
luar lingkungan 1elas A. ahan ini hendaklah dimasukkan ke
areaproses aseptis melalui rongga transfer (misal passbo) dengan
sistem iterlock padapintu0pintunya untuk menghindarkan
biokontaminasi lingkungan 1elas A.Permukaan kemasan dan tangki
hendaklah didisinfeksi (misal menggunakan lorong 2G, cairan
disinfektan, GP?P atau elektro beam) yang ter#alidasi untuk
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
19/42
menghindaribiokontaminasi terhadap lingkungan kelas A.-ransfer
bahan terbungkus ke dalam ruang 1elas A hendaklah dilakukan
sedemikianrupa sehingga kemasan luar dapat dibuka tanpa
mengontaminasi lingkungan 1elas A pada saat produk, permukaan
yang kontak dengan produk, bahan pengemas4 penutup terpapar ke
lingkungan. Pada saat transfer, hendaklah dihindarkan terpaparnya
bahanyang terbuka bungkusnya ke lingkungan di luar =ona 1elas A.
$/. Prosedur pengisian secara aseptis hendaklah di#erifikasi ulang tiap 5
(enam) bulan sekali melalui media fill atau bila dilakukan perubahan
baik pada proses maupun pada peralatan yang sudah ter#alidasi. Cfikasi
dari suatu prosedur baru hendaklah di#alidasi. Galidasi ini hendaklah
di#erifikasi pada inter#al yang dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja
atau bila ada perubahan signifikan pada proses atau peralatan (8P",
$/%$).
1.* Sterilisasi
Sterilisasi adalah suatu proses untuk membuat ruang 4 benda menjadi
steril atau suatu proses untuk membunuh semua jasad renik yang ada,
sehingga jika ditumbuhkan di dalam suatu medium tidak ada lagi jasad renik
yang dapat berkembang biak. Sterilisasi harus dapat membunuh jasad renik
yang paling tahan panas yaitu spora bakteri. Sterilisasi juga merupakan
proses penghilangan semua jenis mikroorganisme hidup, dalam hal ini
(Proto=oa, bakteri, fungi, mycoplasma, #irus) yang terdapat pada suatu
benda.
-ujuan obat dibuat steril (seperti obat suntik) karena berhubungan
langsung dengan darah atau cairan tubuh dan jaringan tubuh yang lain
dimana pertahanan terhadap =at asing tidak selengkap yang berada di
saluran cerna 4 !astroitestial , misalnya hati yang dapat berfungsi untuk
menetralisir 4 menawarkan racun (detoksikasi ; detoksifikasi).
Diharapkan dengan steril dapat dihindari adanya infeksi sekunder.
Dalam hal ini tidak berlaku relatif steril atau setengah steril , hanya ada dua
pilihan yaitu steril dan tidak steril.Sediaan farmasi yang perlu disterilkan
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
20/42
adalah obat suntik 4 injeksi, tablet implant dan sediaan untuk mata seperti
tetes mata 4Guttae Op#t#., cuci mata 4 Collyrium dan salep mata 4 Oculeta,
Selain itu tujuan sediaan di sterilisasi adalah untuk mencegah peralatan
cepat rusak, mencegah terjadinya infeksi silang, 'enjamin kebersihan alat,
menetapkan produk akhir dinyatakan sudah steril dan aman digunakan.
'acam0macam sterilisasi
%. Sterilisasi uap(8ara Panas asah)
Proses sterilisasi thermal yang menggunakan uap jenuh dibawah
tekanan selama % menit pada suhu %$%o. 1ecuali dinyatakan
lain , berlangsung di suatu bejana yang disebut otoklaf, dan mungkin
merupakan proses sterilisasi paling banyak dilakukan.
+lat Disebut otoklaf , yaitu suatu panci logam yang kuat dengan tutup
yang berat, mempunyai lubang tempat mengeluarkan uap air beserta
krannya, termometer, pengatur tekanan udara, klep pengaman.
Sterilisasi cara panas basah (pemanasan dalam otoklaf) hanya
sesuai untuk bahan yang terbasahi dengan air dan formula dalam air.
Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk memantau proses
sterilisasi. >nstrumen pengendali hendaklah independen terhadap
instrumen pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian sistem pengendali
dan pemantau otomatis hendaklah ter#alidasi untuk memastikan
pencapaian persyaratan proses kritis. 1esalahan pada sistem dan siklus
hendaklah terdeteksi dan4atau tercatat oleh sistem dan diamati oleh
operator. Pembacaan indikator suhu independen, hendaklah diperiksa
secara rutin dan dibandingkan dengan pencatat grafik selama proses
sterilisasi. ila digunakan sterilisator yang dilengkapi dengan drainase
pada dasar chamber, perlu juga dilakukan pencatatan suhu pada posisi
tersebut selama proses sterilisasi. ila fase #akum merupakan bagian dari
siklus sterilisasi, uji kebocoran pada chamber hendaklah dilakukan secara
berkala.
$. Sterilisasi panas kering
Sterilisasi cara ini menggunakan suatu siklus "#en modern yang
dilengkapi udara yang dipanaskan dan disaring. &entang suhu khas yang
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
21/42
dapat diterima di dalam bejana sterilisasi kosong adalah lebih kurang % o,
jika alat sterilisasi beroperasi pada suhu tidak kurang dari $/o .
+lat "#en yaitu lemari pengering dengan dinding ganda, dilengkapi
dengan termometer dan lubang tempat keluar masuknya udara,
dipanaskan dari bawah dengan gas atau listrik.
8iri0ciri pemanasan kering
a. Lang dipanaskan adalah udara kering
b. Proses pembunuhan mikroba berdasarkan oksidasi "$ udara
c. Suhu yang digunakan lebih tinggi, kira0kira %/o. Satu gram udara
pada suhu %//o, jika didinginkan menjadi JJo hanya membebaskan
/,$* kalori.
d. Faktu yang diperlukan lebih lama, antara % jam sampai $ jam, kecuali
pemijaran.
e. Digunakan untuk sterilisasi bahan obat 4 alat yang tahan pemanasan
tinggi.
*. Sterilisasi gas
ahan aktif yang digunakan adalah gas etilen oksida yang
dinetralkan dengan gas inert, tetapi keburukan gas etilen oksida ini
adalah sangat mudah terbakar, bersifat mutagenik, kemungkinan
meninggalkan residu toksik di dalam bahan yang disterilkan, terutama
yang mengandung ion klorida.
Pemilihan untuk menggunakan sterilisasi gas ini sebagai alternatif
dari sterilisasi termal, jika bahan yang akan disterilkan tidak tahan
terhadap suhu tinggi pada sterilisasi uap atau panas kering.Proses sterilisasinya berlangsung di dalam bejana bertekanan yang
didesain seperti pada otoklaf dengan modifikasi tertentu. Salah satu
keterbatasan utama dari proses sterilisasi dengan gas etilen oksida adalah
terbatasnya kemampuan gas tersebut untuk berdifusi sampai ke daerah
yang paling dalam dari produk yang disterilkan.
'etode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain
tidak dapat diterapkan. Selama proses #alidasi hendaklah dibuktikan
bahwa tidak ada akibat yang merusak produk. 1ondisi dan waktu yang
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
22/42
diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah ditentukan untuk
mengurangi gas residu dan =at hasil reaksi sampai pada batas yang dapat
diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan.
erbagai gas dan fumigan dapat digunakan untuk sterilisasi (misal
etilen oksida, uap hidrogen peroksida). Ctilen oksida hendaklah
digunakan hanya bila tidak ada metode lain yang dapat dipakai. 1ontak
langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial! tindakan
pencegahan hendaklah dilakukan untuk menghindarkan organisme yang
mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam kristal atau protein yang
dikeringkan. umlah dan sifat bahan pengemas dapat memengaruhi
proses secara signifikan.
+. Sterilisasi dengan radiasi ion
Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan
produk yang peka terhadap panas. anyak obat dan bahan pengemas
peka terhadap radiasi, sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti
tidak berdampak merusak yang dibuktikan melalui eksperimen. iasanya
radiasi ultra#iolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi. ika sterilisasi
cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka industri bertanggung jawab
atas pemenuhan persyaratan yang tercantum pada utir dan proses
sterilisasi ter#alidasi. ?endaklah ditetapkan tanggung jawab dari
perusahaan yang melakukan radiasi (misal penggunaan dosis yang
benar).
8ara ini dilakukan jika bahan yang disterilkan tidak tahan terhadap
sterilisasi panas dan khawatir tentang keamanan etilen
oksida.1eunggulan sterilisasi ini adalah reakti#itas kimia rendah, residu
rendah yang dapat diukur serta #ariabel yang dikendalikan lebih sedikit.
. Sterilisasi dengan cara filtrasi
Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas sering dilakukan
dengan penyaringan menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba,
hingga mikroba yang dikandungnya dapat dipisahkan secara fisika.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
23/42
Perangkat penyaring umumnya terdiri dari suatu matriks berpori
bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak
permeable.Cfekti#itas penyaring media atau penyaring subtrat tergantung
pada ukuran pori matriks, daya adsorpsi bakteri dari matriks dan
mekanisme pengayakan.
3arutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan ke dalam
wadah steril, kemudian ditutup kedap menurut teknik aseptik.
1.+ ,iltrasi untuk Ba"an !ang $iak Dapat Disterilkan alam -aa"
Ak"irn!a
7iltrasi merupakan metode sterilisasi yang digunakan dalam produksi
steril secara aseotis. -etapi filtrasi dianggap tidak cukup untuk memenuhi
sterlititas apabila suatu produk dapat dilakukan sterilisasi pada wadah
akhirnya. 2ntuk produk yang tidak dapat dilakukan sterilisasi pada wadah
akhirnya maka filtrasinya menggunakan cara khusus seperti yang telah
disebut dalam 8P" ($/%$) yaitu
%. 2ntuk produk berupa larutan4cairan difiltrasi ke dalam wadah yang telah
lebih dahulu disterilkan. 7iltrasi dilakukan menggunakan filter dengan
ukuran M/,$$ mikro meter. Dapat dilakukan pemanasan sebagai
pelengkap proses filtrasi
$. Dilakukan filtrasi kembali karena beranggapan bahwa dengan sekali
filtrasi saja masih memiliki resiko kontaminasi. 7iltrasi ini digunakan
pula sebagai pelengkap filtrasi awal
7iltrasi kedua dilakukan menggunakan filter yang steril. Selain itu,
untuk menurunkan risiko kontaminasi terhadap produk maka filtrasi kedua
dilakukan sedekat mungkin ke titik pengisiannya. 7ilter yang digunakan
sebaiknya filter yang tidak mempengaruhi produk, dimana filter tidak
meninggalkan serat atau bahan filter ke pada produk.
Dalam memastikan apakah suatu filter masih layak digunakan atau tidak
dalam filtrasi, maka diperlukan suatu uji yaitu uji integritas filter. -erdapat
beberapa uji integeritas filter, antara lain
%. 2ji Bubble Poit
2ji bubble poit adalah uji yang dirancang untuk menentukan tekanan
di mana sebuahaliran kontinu gelembung yang awalnya terlihat di hilir
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
24/42
(do$stream) filter yang terbasahi dalam suatutekanan gas. 2ntuk
melakukan uji bubble poit , gas diterapkan ke satu sisi darifilter yang
telah terbasahi, dengan tabung downstream filter yang terendam di ember
air. 7ilter harus dibasahi sehingga air mengisi semua rongga di dalam
media filter. 1etika tekanan gas diterapkan ke satu sisi membran,gas
akan larut ke dalam air. /o$stream dari filter memiliki tekanan yang
lebih rendah. "leh karena itugas di dalam air di sisi do$stream
didorong keluar dari solusi. 1etika tekanan gas hulu (upstream)
meningkat, aliran difusi do$stream juga meningkat secara proporsional.
Di beberapa titik, tekanan menjadi cukup besar untuk mengusir air dari
satu atau lebih pori dan membangun jalan untuk aliran udara.Akibatnya,
aliran gelembung terlihat keluar dari tabung yang terendam di ember air .
-ekanan pada saat aliran gelembung tersebut terlihat disebut
sebagaibubble poit .
$. 2ji /iffusi"e lo$
1etika tekanan udara atau nitrogen diterapkan ke satu sisi dari filter yang
dibasahi,molekul gas di sisi hulu (upstream) yang bertekanan tinggi akan
larut dalam lapisan air dalampori sesuai dengan ?ukum ?enry. 9as yang
keluar dari solusi di sisi hilir (do$stream) sebagai gelembung mikro
(micro bubbles) atau perpindahan #olume,lagi0lagi menurut ?ukum
?enry, yang mana gas akan mengatur tingkatpembentukan microbubble
atau perpindahan cairan, yaitu secara eksperimental. Dengan
demikian,tingkatdiffusi"e airflo$ atau aliran udara difusif adalah fungsi
dariperbedaan tekanan transmembran .Percobaan telah menunjukkan
bahwa tingkat aliran udara difusi dengan perbedaan tekanan diferensial
berkorelasidengan tingkat retensi organisme tertentu.Pengujian aliran
udara difusi dapat dilakukan menggunakan dua cara pengukuran, yaitu
si!le poit measuremet dan multipoit diffusio measuremet .
*. 2ji Pressure old
2ji pressure #old adalah tes integritas nondestruktif berdasarkan aliran
difusi (aliran maju) dari cartridge. 'enggunakan pengukur yang
sangatakurat , perubahan tekanan hulu (upstream)selama difusi gas
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
25/42
melalui filter terpantau dari waktu ke waktu.1arena yang diukur adalah
upstream, resiko sterilitas hilir (do$stream) dihilangkan . Kilai ini
sangattergantung pada #olume sistem sebagaimana hilangnya tekanan
akan terjadi karena aliran yang berdifusi melalui cartridge.Dengan
mengetahui aliran difusi maksimum cartridge dan #olume sistem maka
memungkinkan untuk menghitung penurunan maksimum tekanan yang
dii=inkan.
(ornit=, $//+)
1. /onto" prouksi prouk steril
%. Sediaan Padata. Proses Pembuatan Produk Steril >njeksi 1ering
Alur proses produksi sediaan injeksi kering dan serbuk untuk obat
suntik dilakukan dengan tahapan
%) 'enyiapkan material euipmet yg telah melalui proses aseptis
untuk masing0masing bahan aktif dan bahan tambahan.
$) 'elakukan pemeriksaan fisiko kimia dan pirogen bahan yang
digunakan meliputi pemeriksaan gelas pada ampul, atau #ial dan
pemeriksaan fisiko kimia pada karet dan plastik.*) Setelah itu dilakukan pencampuran bahan aktif obat dan eksipien
menggunakan #omo!eizer
+) Setelah itu dilakukan sterilisasi hasil produk parenteral dengan
memilih metode sterilisasi yang sesuai
) 1emudian dilakukan uji produk parenteral dan dilakukan #alidasi.
(3ukas, $/%%)
b. Proses Produksi >njeksi 1ering yang -erpisah dengan Pelarutnya
%) Dilakukan penghalusan partikel obat dengan menggunakan bola
penggiling atau peralatan lain yang sesuai$) Selanjutnya dilakukan sterilisasi pada serbuk injeksi dan pelarut
dengan metode yang sesuai
*) Dilakukan penempatan serbuk injeksi pada wadah yang cukup
besar untuk memungkinkan pengocokan apabila telah
direkonstitusi dengan pelarutnya
+) Dilakukan proses akhir yakni pemberian etiket dan penyimpanan
dalam tempat yang sesuai.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
26/42
) Dilakukan penjagaan suhu penyimpanan sehingga sediaan tetap
stabil selama penyimpanan dan sebelum digunakan (lukas, $/%%)
c. Proses pembuatan injeksi serbuk kering
2ntuk sediaan parenteral berbentuk serbuk, serbuk biasanya
dibuat secara kristalisasi dan semprot kering ( spray dryi! ) aseptik
untuk menjamin sterilitas dan bioburden dari bahan secara maksimal.
Pada teknik kristalisasi, obat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai dan
disterilkan dengan cara filtrasi. Dalam kondisi terkendali ditambahkan
pelarut steril yang lain dimana obattidak larut. Penambahan pelarut
tersebut bertujuan menginduksi proses kristalisasi dari obat.
Selanjutnya kristal dipisahkan, lalu dicuci dan dikeringkan. 1emudian
diuji dstribusi ukuran partikelnya, kecepatan disolusinya dan
identifikasi bentuk kristal yang sesuai sebelum diisikankedalam #ial.
ika serbuk obat dibuat secara semprot kering, maka terlebih dahulu
dibuat larutan steril dari obat dengan cara yang sama seperti pada
kristalisasi secara aseptis. 3arutan steril atau lumpuran disemprotkan
melalui pengatomisasi (atomizer ) dengan diameter lubang kecil
kedalam ruangan pengering (steril).Pada saat berkontak dengan aliran
udara steril, pelarut secara cepat menguap, dan serbuk yang dihasilkan
ditampung dalam suatu ruangan steril.2ntuk tujuan ini dapat
digunakan bermacam alat teknologi semprot kering.
2ntuk bahan aktif obat dan formulasi sediaan yang tidak stabil,
apalagi setelah mengalami beberapa proses, maka dapat dilakukan
proses liofilisasi ( freeze dryi! ), dimana larutan membentuk kue(cake) serbuk yang siap direkonstitusi pada saat akan digunakan
(umumnya dengan pelarut air) (Agus, $//J)
d. 3iofilisasi Sediaan Parenteral
Proses liofilisasi memiliki tahapan berikut
%) 'elarutkan obat dengan eksipien dalam pelarut yang sesuai, pada
umumnya air untuk injeksi.
$) 'ensterilkan larutan ruahan dengan cara penyaringan melalui
penyaring bakteri ukuran /,$$ Em
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
27/42
*) Pengisian kedalam kontener (ampul, #ial) steril secara indi#idual
dan menutup kontener dibawah kondisi aseptik secara parsial.
+) 'emindahkan kontener tertutup parsial ke liofilizer dan
menempatkannya dalam ruangan pada kondisi aseptic
) 'embekukan larutan dengan cara meletakkan kontener yang
ditutup parsial pada rak dingin dalam ruangan pengering beku
( freeze dryi! ) atau melakukan prapembekuan ( prefreezi! ) dalam
ruangan lain.
5) Aplikasi #akum pada ruangan dan memanaskan rak untuk
penguapan air dari keadaan beku
) Penutupan sempurna #ial, biasanya dilakukan secara hidrofilik atau
mekanisme pemutaran atau penekanan yang ditempatkan di
liofilizer . (Agus, $//J)
$. Sediaan Semipadat
Salep mata atau oculeta adalah gel dengan perubahan bentuk
plastis, yang ditentukan untuk digunakan pada mata. Persyaratannya
harus steril, tanpa kontaminan mikroba (/ koloni), tidak iritatif serta
memiliki daya lekat dan daya sebar baik dan lembut pada mata. Salep
mata bersifat hidrofil, mampu beremulsifikasi dengan cairan air mata
sehingga distribusinya baik dalam konjungti#a (Goight, %JJ)
Pembuatan salep mata harus steril serta berisi =at atimicrobial
preser"ati"e, antioksidan dan stabilizer. 'enurut 2SP edisi NNG, salep
berisi chlorobutanol sebagai atimicrobial dan perlu bebas bahan partikel
yang dapat membahayakan jaringan mata. Sebaliknya, dari CP ($//%)
DAK bp ($//%) ada batasan ukuran partikel, yaitu setiap %/ mikrogram
=at aktif tidak boleh mempunyai partikel 6J/ nm, tidak boleh lebih dari
dua partikel 6/nm, dan tidak boleh lebih dari $/,$ nm (3ukas, $/%%).
Dalam memformulasikan sediaan untuk mata, baik secara industry
maupun eOtempore perlu diperhatikan sejumlah factor seperti tipe
sediaan dan cara penggunaannya, akti#itas dan stabilitas bahan aktif obat,
pengaturan tonisitas, pilihan metode sterilisasi, dan pengemasan untuk
sediaan obat mata yang dibuat (Agoes, $//J)
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
28/42
Sterilitas adalah salah satu persyaratan penting untuk larutan
optalmik. 1arena stabilitas terjadap panas dari sediaan mata0eOtemporer
sering tidak diketahui, cara pembuatan obat mata ini sebaiknya
disterilkan dengan cara filtrasi melalui penyaringan bakteri. kerugian cara
sterilisasi ini adalah tidak mampu menghilangkan kontainasi #irus. 8ara
ini juga sangat bergantung pada operasional teknik aseptic yang
dilakukan dalam sterilisasi larutan dan pengemasannya.
Salep mata adalah salep yang digunakan pada mata. Pada
pembuatan salep mata harus diberikan perhatian khusus. Sediaan dibuat
dari bahan yang sudah disterilkan dengan perlakuan aseptic yang ketat
serta memenuhi syarat uji sterilitas. ila bahan tertentu yang dgunakan
dalam formulasi salep mata tidak dapat disterilkan dengan cara biasa,
maka dapat digunakan bahan yang mmenuhi syarat uji sterlitas dengan
pembuatan secara aseptic. Salep mata mengandung bahan atau campuran
bahan yang sesuai untuk mencegah pertumbuhan atau memusnahkan
mikroba yang mungkin masuk secara tidak sengaja bila wadah dibuka
pada waktu aplikasi penggunaan, kecuali dinyatakan lain dalam
monografi, atau formulanya sendiri sudah bersifat bakteriostatik.
Pembuatan salep mata harus berlangsung pada kondisi aseptik
dalam boks laminar untuk menjamin kemurnian mikrobiologis yang
disyaratkan. ?al ini mensyaratkan bahwa basis salep yang digunakan pun
sedapat mungkin dapat disterilkan. Disarankan untuk menggunakan
Gaseline yang mengandung kolesterol yang dapat disterilkan
menggunakan udara panas tanpa mengurangi kualitasnya. uga
dimungkinkan dengan menggunakan penyaringan bebas kuman dari basis
salep di dalam alat penyaring tekan yang dapat dipanaskan (Goight,
%JJ) Dasar salep mata yang dipilih tidak boleh mengiritasi mata,
memungkinkan difusi obat dalam cairan mata, dan tetap dapat
mempertahankan akti#itas obat dalam jangka waktu tertentu pada kondisi
penyimpanan yang tepat (usia guna). Gaseline merupakan dasar salep
mata yang banyak digunakan. eberapa bahan dasar salep yang dapat
menyerap air mata, bahan dasar yang mudah dicuci dengan air, dan
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
29/42
bahan dasar larut air, dapat digunakan untuk obat yang larut dalam air.
ahan dasar salep seperti ini memungkinkan dispersi obat larut secara
lebih baik, tetapi tidak boleh menyebabkan iritasi pada mata (Agoes,
$//J).
2ntuk menjamin pelepasan bahan obat yang baik, disrankan untuk
membuat salep suspensi. Dalam hal ini ukuran partikel bahan obat sangat
diperhatikan untuk mencegah iritasi terhadap mata dan meningkatkan
efektifitas kerjanya, digunakan serbuk yang dimikronisasikan atau serbuk
dengan karakteristik ukuran butir yang sama. Di dalam industry bisa
menggunakan mesin penggiling kemudian dilanjutkan dengan proses
fraksionasi partikel.
Sedangkan pembuatan salep mata dengan formulasi emulsi atau
bentuk larutan dalam air mensyaratkan kelarutan bahan obat dalam air
sangat baik sehingga mudah dihablurkan (Goight, %JJ).
ahan tambahan yang ditambahkan ke dalam dasar salep mata
berbentuk larutan atau serbuk halus. Salep mata harus bebas dari partikel
kasar dan harus memenuhi syarat kebocoran dan partikel logam pada uji
salep mata. Fadah container untuk salep mata harus dalam keadaan steril
pada waktu pengisian dan penutupan serta harus tertutup rapat dan
disegel untuk menjamin sterilitas pada penggunaan pertama obat (Agoes,
$//J).
Pengemasan yang paling baik untuk salep mata adalah tube, dengan
pertimbangan kontaminasi saat pemakaian lebihkecil dibandingkan
wadah salep pada umumnya karena isi salep langsung terpapar
lingkungan luar, sedangkan pada tube tidak. Selain itu terlindung daricahaya. Penggunaan bahan tube harus diperhatikan terutama agar tidak
mempengaruhi atau bereaksi dengan salep, umumnya digunakan tube
dari bahan nonlogam. Salep mata mempunyai waktu penyimpanan yang
sempit karena bergantung pada stabilitas bahan kimia bahan obat dan
kemungkinan terjadinya perubahan ukuran partikel atau rekristalisasi
sehingga perlu dilakukan pengujian ukuran partikel secara berkala
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
30/42
selama proses penyimpanan. Kamun, lebih disarankan salep mata segera
didistribusikan setelah diproduksi (Goight, %JJ)
*. Sediaan cair
a. >njeksi dan >nfus
Apabila formula suatu produk parenteral (injeksi atau infus) telah
ditentukan, meliputi pelarut atau pembawa yang tepat, maka sejak awal
proses pembuatan sediaan harus mengikuti prosedur aseptik. Proses
aseptik dilakukan karean produk parenteral yang akan digunakan harus
bebas dari mikroorganisme, mulai dari pelarut (air) dan bahan0bahan =at
aktif hingga bahan tambahan (material euipment).
Setelah memproses bahan tambahan, kita memerlukan pemeriksaan
pendahuluan fisika0kimia dan pirogen masing0masing bahan yang
digunakan. Sebaliknya, dilakukan pemeriksaan gelas pada ampul atau
#ial dan pemeriksaan fisika kimia pada karet atau plastik.
Setelah mencampur beberapa =at aktif dengan bahan tambahan
menjadi bentuk larutan, kemudian dilakukan penyaringan sampai jernih
berkilauan dengan sintered glass, porselen, kertas saring yang tebal, atau
saringan jenis membran. Sesudah penyaringan, pindahkan larutan secepat
mungkin dan sesedikit mungkin terjadi pemaparan mikroba dan partikel
ke dalam wadah akhir, lalu tutup dengan rapat. Selanjutnya, hasil produk
parenteral disterilkan menggunakan metode sterilisasi yang sesuai.
-ahapan akhir yaitu diberi etiket pada produk akhir, dan dilakukan uji
produk parenteral serta #alidasi.
Pembuatan sediaan suspensi injeksi atau infus dengan cara
menghaluskan obat hingga menjadi serbuk yang sangat halus
menggunakan bola penggiling atau peralatan lain yang sesuai.
Selanjutnya, serbuk halus disuspensikan dalam cairan yang tidak
melarutkan =at aktif. Seringkali membutuhkan pensterilan masing0
masing komponen suspensi secara terpisah sebelum mencampurkannya
karena terkadang keutuhan suspensi dirusak oleh pensterilan dengan
autoklaf. Pensterilan suspensi parenteral dengan autoklaf dapat
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
31/42
mengubah #iskositas produk. Perubahan #iskositas akan mempengaruhi
kemampuan pembawa sebagai pensuspensi atau mengubah ukuran
partikel =at yang disuspensikan, yang berarti mengubah terapi sediaan.
ika suspensi tetap tidak berubah oleh autoklaf, maka kita dapat
menggunakannya untuk mensterilkan produk steril.
Pembuatan sediaan emulsi injeksi atau infus dengan cara
mencampurkan cairan dengan cairan lain menggunakan alat
homogeni=er. Alat dapat menghomogenkan sistem dispersi dari emulsi
atau suspensi, baik =at padat maupun cair dengan #olume yang dapat
diproses berkisar dari /, ml sampai lebih dari $ liter. Selanjutnya,
sediaan emulsi disterilkan dengan autoklaf. 2mumnya sediaan emulsi
rusak bila disterilkan dengan autoklaf sehingga kita harus mensterilkan
dengan cara lain.
b. "bat -etes 'ata, ?idung, dan -elinga
Pada produksi sediaan oftalmik, sebaiknya disterilkan dengan cara
filtrasi melalui penyaring bakteri. Sterilisasi larutan oftalmik dengan cara
penyaringan dapat menjernihkan larutan dengan menghilangkan partikel
partikulat dari larutan. eberapa larutan oftalmik dapat disterilkan
dengan autoklaf dalam kontener terakhir, dengan catatan bahwa obat
stabil terhadap panas. Apabila digunakan kemasan plastik yang tidak
stabil terhadap panas autoklaf, maka kemasan plastik dapat disterilkan
dahulu secara sterilisasi radiasi, dan kemasan steril diisi dengan larutan
yang sudah disterilkan melalui teknik aseptik (penyaringan). 'etode
filtrasi adalah cara sterilisasi pilihan yang sering diaplikasikan.
• Suspensi "ftalmik
Pada sediaan suspensi oftalmik digunakan bentuk halus (microfine)
partikel dengan rentang ukuran sekitar %/ Em dan disuspensikan
dalam pembawa air. Sebelumnya, bahan aktif dan bahan tambahan
telah disterilkan dengan cara sterilisasi yang sesuai. Selanjutnya,
suspensi dibuat dengan cara aseptik sebelum diisikan ke dalam
kontener akhir yang sudah disterilkan.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
32/42
Selanjutnya, pembuatan sediaan otik dan nasal didasarkan pada
pembuatan sediaan steril sehingga cara sterilisasi dan teknik aseptik yang
digunakan sama dengan cara sterilisasi dan teknik aseptik untuk preparasi
obat steril, seperti injeksi.
+. Sediaan 1husus
a. ?ormon
?ormon merupakan protein aktif yang secara normal diproduksi
sendiri oleh tubuh, yang selanjutnya disebut hormone endogen.
Kamun, pada kondisi patologis tertentu hormon kurang atau tidak
diproduksi sehingga memerlukan hormone dari luar (hormon
eksogen). ?ormon memiliki sifat seperti halnya protein pada
umumnya, terutama yang harus diperhatikan dalam industri farmasi
hormone adalah struktur hormone sendiri yang tidak stabil terhadap
beberapa factor, seperti p?, radiasi, suhu, medium pelarut organik,
surfaktan, dan lain0lain.
Stabilitas polipeptida dan protein diklasifikasikan menjadi
stabilitas fisika dan kimia, dan selalu memiliki hubungan signifikan
antara stabilitas konformasional dan integritas kimia dari setiap
molekul. 1etidakstabilan kimia disebabkan oleh pembentukan atau
dekstruksi ikatan ko#alen dalam molekul polipeptida atau protein.
Perubahan ini akan mengganggu struktur primer dari protein dan
dapat berdampak pada tingkat struktur lebih tinggi. Sedangkan
ketidakstabilan fisika menyebabkan perubahan konformasional
(perubahan struktur sekunder dan tersier) sebagai hasil ekspose
gangguan structural atau karena stres lingkungan, seperti perubahan
suhu dan p?.
Salah satu contoh produk hormon adalah insulin yang diberikan
secara injeksi. >njeksi insulin adalah injeksi larutan air insulin yang
steril. >njeksi insulin mengandung %// atau // unit insulin setiap
m3. label harus menyatakan potensi dalam unti 2SP per m3 dan
tanggal daluwarsa (tidak lebih dari $+ bulan setelah dibuat). Sebagai
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
33/42
upaya pengamanan dari penggunaan kadar obat yang tidak benar, pada
kemasan dicantumkan kode warna unik untuk tiap0tiap kadar. Sebagai
contoh, kode warna untuk semua insulin dari bermacam industry yang
mengandung %// unit4m3 berwarna oranye, sedangkan sediaan
dengan // unit4m3 berwarna coklat dengan garis diagonal berwarna
putih. Penyimpanan insulin stabil pada kondisi dingin (6% Q8).
pembekuan (free=ing) dihindari karena akan menurunkan potensi
insulin.
-erdapat dua betuk suspensi injeksi insulin dalam
pembuatannya, yaitu insulin KP? (Keutral Protamin ?agedorn) dan
ultralente, sedangkan dua pendekatan dalam pembuatan suspensi
insulin, sebagai berikut
%) 1ristal berasal dari larutan yang mengandung semua komponen
formulasi pada konsentrasi yang sesuai untuk pembuatan forulasi
akhir.
$) -ipe proses pembuatan suspensi ultralenta dengan membat
suspensi konsentrat 1ristal yang kemudian diencerkan dengan
pembawa suspensi air yang sesuai untuk menghasilkan suspensi
akhir
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
34/42
b. GaksinGaksin merupakan salah satu produk farmasi yang memiliki
manfaat yang sangat besar bagi manusia, terutama dalam pencegahan dan
pengobatan terhadap berbagai penyakit mematikan yang ditimbulkan
oleh #irus dan bakteri. erbagai penyakit mematikan seperti campak,
polio, difteri dan tetanus pada manusia telah berhasil diatasi dengan
adanya #aksin yang mampu meningkatkan antibodi menjadi lebih kuat
dan tahan terhadap penyakit0penyakit tersebut. 1eberadaan #aksin
mutlak dibutuhkan guna menunjang kesehatan umat manusia.
P-. io 7arma sebagai salah satu produsen #aksin di dunia serta
satu0satunya di >ndonesia. eberapa produk #aksin yang diproduksi oleh
P-. iofarma yaitu #aksin difteri dan tetanus.
(Priambodo, $/%$)
eberapa jenis #aksin menurut teknologi pembuatannya antara lain
#aksin hidup (li"e atteuated "accie), #aksin inaktif (killed "accie),
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
35/42
#aksin kombinasi, formulasi #aksin baru, #aksin subunit, #aksin
rekombinan dan #aksin nukleotida.
%) Gaksin hidup (li"e atteuated "accie) merupakan #aksin yang
dihasilkan dengan cara melemahkan #irus dan mengadaptasi
pertumbuhan pada suhu tertentu (**R8 atau *R8). 8ontoh #aksi polio
oral Sabin dan #aksin campak (Schwar=)
$) Gaksin inaktif (killed "accie) merupakan #aksin yang dihasilkan
dengan menginaktifkan #irus dalam larutan formalin (/,$ I formalin
selama % jam pada suhu *R8. misalnya #aksin polio Salk dan #aksin
campak Cdmonston*) Gaksin kombinasi biasanya berisi lebih dari dua jenis antigen.
'isalnya #aksin Diphteria, Pertusis dan -etanus (DP-). Gaksin ini
dibuat dengan tujuan mengurangi banyaknya suntikan yang diberikan.
+) 7ormulasi #aksin baru merupakan #aksin yang dibuat dengan
meningkatkan dosisnya sehingga dapat diberikan dengan satu kali
suntikan saja
) Gaksin subunit adalah perkembangan dari #aksin inaktif dimana
mengandung beberapa epitop dari suatu antigen. Dihasilkan dengan
cara membuat peptida sintetik yang mirip dengan komposisi antigen
tersebut. 8ontohnya #aksin subunit SPf 55 terhadap malaria
5) Gaksin rekombinan merupakan #aksin yang menggunakan #irus
sebagai #ector. Dibuat dengan cara menyisipkan gen yang mengkode
epitop tertentu pada plasmid, kemudian ditransfeksikan ke dalam
suatu #irus, sehingga terjadi suatu #irus rekombinan. Girus
rekombinan ini dipakai sebagai #ektor gen yang mengekspresikan
epitop tertentu dari suatu antigen tadi pada sel mamalia
) Gaksin polionukleotida merupakan suatu bentuk rekombinan,
komposisi antara plasmid dengan genom #irus yang sangat konser#
(tidak berubah)
(Luwono, %JJ)
Sedangkan beberapa klasifikasi produk #aksin menurut osefsberg ($/%$)
dalam jurnal Gaccine Process -echnology sebagai berikut
1lasifikasi Produk Gaksin -erlisensi
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
36/42
3i#e attenuated #irus SmallpoO, polio, measles, mumps,
rubella, chicken poO, rota#irus, shingles,
influen=a, and yellow fe#er >nacti#ated purified #irus >nacti#ated polio, japanese encephalitis,
hepatitis A, >nfluen=a (seasonal and
pandemic), and rabies
3i#e attenuated bacterium -uberculosis and typhoid
Fhole inacti#ated bacterium Fhole cell pertussis
Purified protein Acellular pertussis
Purified protein toOoid -etanus, anthraO, and diphtheria
Purified #irus0like particles (G3Ps) ?epatitis and human papilloma#irus
Purified polysaccharide Pneumococcal for adults and typhoid
Polysaccharide conjugated to carrier protein Pneumococcal for infants, haemophilustype , and bacterial meningitis
Plasmid DKA Dalam pengembangan
Adeno#irus DKA deli#ery Dalam pengembangan
Dalam 8P" ($/%$) disebutkan bahwa untuk produksi #aksin 89
dilakukan oleh personil yang sehat dan tidak mengidap infeksi tuberculosis.
Apabila terdapat personil yang mengidap tuberculosis maka tidak
diperkenankan bekerja di daerah produksi dan seluruh #aksin yang dibuat
selama pekerja tersebut bekerja harus dimusnahkan. Selanjutnya dilakukan
pemeriksaan terhadap pekerja lainnya untuk mengetahui kemungkinan
penularan terinfeksi tuberculosis.
Proses produksi #aksin dilakukan dalam daerah terpisah, tertutup
dan menggunakan peralatan tersendiri. 2ntuk mencegah terjadinya
pencemaran yang berasal dari lingkungan maka dalam area produksi steril
sebaiknya disiapkan ruang antara yang dirancang khusus untuk menghindari
kontaminasi. Selain itu diperlukan ruang kelas atau kelas %//, aliran udara
laminar dan efisiensi udara akhir JJ,JJ I.
(8P", $/%$)
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
37/42
Dalam mempelajari literatur tentang produksi #aksin, diketahui bahwa
setiap #aksin memiliki perbedaan dalam hal produksinya, tidak ada prosedur
khusus untuk pembuatan seluruh #aksin melainkan terkait pada prosedur
umum produksi #aksin. Produksi #aksin secara umum, antara lain
%) udidaya sel bakteri atau jaringan, pada suhu sekitar * : 8 di media
yang terkadang kompleks
$) Golume kulti#asi (budidaya) yang kecil, jika dibandingkan dengan
industri yaitu $0%/// liter.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
38/42
*) ?arus asepsis, serta perlindungan dari operator terhadap infeksi mikroba
di bawah budidaya. Pertimbangan pertama dilakukan karena sebagian
besar organisme yang terlibat dibudidayakan di media di mana mereka
mudah dikontaminasi oleh bakteri! kedua karena strain laboratorium
yang digunakan sering dianggap masih menjadi patogen bagi manusia.
+) Produksi =at yang bukan merupakan produk metabolisme utama seperti
etanol dari ragi atau asam sitrat dari Aspergillus niger sehingga perlu
dipisahkan (purifkasi).
) Didapatkannya dari produk akhir (#aksin) yang memaksimalkan
keselamatan bagi manusia dimana #aksin sebagai pengobatan pre#entif.(?emert,%J%)
1ebanyakan #aksin diproduksi dari sel0sel utama yang diambil dari
organ dan jaringan hewan, contohnya yaitu sel #ero, yang mana merupakan
gari sel mamalia pertama yang diperoleh dari monyet hijau Afrika pada
tahun %J5$. eberapa contoh #aksin yang diproduksi dari sel ini yaitu
#aksin cacar A8A'$/// dan #aksin #irus ?K% (osefsber, $/%$).
Selain itu pembuatan #aksin polio juga menggunakan sel #ero
sebagai sel utama atau sel pembiakkan, dimana yaitu dengan beberapa
tahapan antara lain penyiapan media (sel #ero) untuk pengembangbiakkan
#irus, penanaman4inokulasi #irus, pemanenan #irus, pemurnian #irus,
inakti#asi4atenuasi #irus. Penyiapan media (sel #ero) dilakukan dengan
menggunakan mikrokarier yaitu bahan pembawa yang akan mengikat sel
tersebut, bahan tersebut adalah KK Diethyl Amino Cthyl (DCAC) dan
pada proses selamjutnya sel #ero ini harus dilepaskan dari
mikrokarier dengan menggunakan en=im tripsin (pankreas babi)
selanjutnya pembuangan nutrisi dengan cara dicuci dengan menggunakan
larutan PS buffer. 3arutan ini kemudian dinetralkan dengan serum anak
sapi (calf serum). Sel H sel #ero yang sudah dimurnikan dan dinetralisasi
itu kemudian ditambahkan mikrokarier yang baru dan ditempatkan di
bioreaktor yang lebih besar dan didalamnya ditambahkan nutrisi dan #irus
siap untuk dibiakkan. Sel #ero yang sudah berkambang biak dan
bertambah jumlahnya kemudian dilepaskan lagi dari mikrokriernya dengan
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
39/42
tripsin babi dan proses ini dilakukan berulang H ulang sampai dihasilkan
jumlah yang di inginkan.
1.10 Inikator Biologi an imia
Suatu indikator yang digunakan dalam produksi steril berguna untuk
menunjukkan adanya kegagalan dari proses sterilisasi. >ndikator dalam
produksi steril tidak dapat menunjukkan keberhasilan sterilisasi secara
sempurna. eberapa indicator yang digunakan dalam produksi steril antara
lain indikator biologis dan kimiawi.
%. >ndikator iologis
$. >ndikator 1imiawi
1.11Pen!elesaian Prouk SterilPenyelesain produk steril ( sterile product fiis#i! ) memiliki
kekhususan dimana untuk produk beku kering (liofiilisasi) dalam #ial
proses fiis#i! 0nya dilakukan atau ditangani dalam lingkungan kelas A dan
secara aseptis.
Penutupan #ial untuk produk0produk steril yang menggunakan
wadah #ial yaitu meliputi pemasangan stopper , pencengkraman alumunium
atau crimpi! dan selajutnya cappi! . menurut 8P" ($/%$) dalam proses
cappi! produk steril dapat dilakukan inter#ensi oleh manusia, hanya saja
dengan hal tersebut akan meningkatkan terjadinya resiko kontaminasi.
Penggunaan estricted +ccess Barrier (&A) atau isolator dapat digunakan
untuk meminimalkan kontaminasi saat dilakukan inter#ensi oleh manusia.
2ji integritas %// I atau uji kebocoran dapat dilakukan terhadap
produk steril berwadahkan fusi (ampul plastik atau kaca). 2ji ini bertujuan
untuk memastikan kualitas dan sterilitas dari suatu produk steril. Selain itu
dapat pula dilakukan inspeksi fisik (indikator fisik) untuk melihatkontaminasi, benda asing ataupun cacat fisik pada suatu produk steril.
>nspeksi dilakukan oleh operator dengan prosedur yang sudah ditetapkan.
1.11Pengaasan 3utu Prouk Steril
Dalam mengawasi mutu dari suatu produk steril dapat dilakukan
pengujian yaitu uji sterilitas. 2ji sterilitas dalam produksi steril di suatu
industry dilakukan dengan mengambil sampel produk steril. Sampel yang
digunakan yaitu sampel yang mewakili keseluruhan bets, terutama pada bets
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
40/42
yang dianggap paling berisiko terhadap kontaminasi. Dalam 8P" ($/%$),
disebutkan contoh sampel yang diambil dari bagian bets yang dianggap
paling berisiko terhadap kontaminasi meliputi
%. 2ntuk produk yang diisi secara aseptis, sampel hendaklah mencakup
wadah yang diisi pada awal dan akhir proses pengisian bets serta setelah
inter#ensi yang signifikan!
$. 2ntuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir, sampel
hendaklah diambil dari bagian muatan dengan suhu terendah.
BAB III
ESI3PULAN
erdasarkan isi makalah, maka dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut %. Proses produksi secara aseptis menggunakan filter khusus sebagai sterilisasi,
sedangkan produk yang disterilisasi akhir dilakukan proses sterilisasi pada
akhir penyelesaian produk.
$. Pada proses pengolahan, dilakukan #alidasi proses melalui media fill dan uji
bioburden.
*. Sterilisasi dapat menggunakan berbagai macam cara antara lain sterilisasi
panas basah, panas kering, gas, radiasi, dan filtrasi.
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
41/42
+. enis0jenis produk steril antara lain injeksi kering, injeksi cair, infus, tetes mata,
tetes hidung, tetes telinga, suspensi injeksi, emulsi injeksi, salep mata, #aksin,
dan hormon.
. Pengawasan mutu produk steril melalui uji sterilitas produk yaitu perwakilan
setiap bets produksi produk steril.
DA,$A4 PUS$AA
Anonim, $/%$. Peerapa Pedoma Cara Pembuata Obat ya! Baik. P"'
&>.
9oeswin, Agoes. $//J. 'ediaa armasi 'teril ('34). Penerbit >- andung
?emert, Paulus Aloysius Gan. %J%. 5accie Productio +s + 6it Process.
>nstitut Kasional 1esehatan 'anusia, andung, >ndonesia.
ornit=, 'aik F. $//+. e te!rity &ests C#oosi! /iffusi"e +irflo$s or Bubble
Poits. +rticle of P#armaceutical &ec#olo!y, iltratio. www.
Pharmtech.com
3ukas, Stefanus. $/%%. ormulasi 'teril7 8disi e"isi. Penerbit Andi Logyakarta
-
8/19/2019 Farmasi Industri Produk Steril
42/42
Goight, &udolf. %JJ. Buku Pela9ara &ekolo!i armasi7 Cetaka :edua. 29'
Press Logyakarta.
Luwono, Djoko. %JJ. Perkembangan aru dalam -eknologi Gaksin Girus. Artikel
'edia 3itbangkes Gol. G Ko. /$