Evaluation virologique dans la vraie vie

Dr Denis OUZAN

SAINT LAURENT DU VAR

Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique

PEG-IFN- 2a+ ribavirine (Fried et al., 2002)

PEG-IFN- 2b+ ribavirine(Manns et al., 2001)

(Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)

54%

24%

Génotype 1 Génotypes 2/3

48%

18%16%

PEG-IFN- 2a+ ribavirine (Hadziyannis et al., 2004)

58%

Réduction 2log ou ARN VHC*(-)

74%

Davis et al. Hepatology 2003. 38, 648-52.

OUI

NON

Semaine 12

RVS

72%

Absence RVS 100%

La priorité a été donnée aux 3 premiers mois

511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotypes confondus)

VPN

VPP

*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL

Mesure de l’ARN du VHCtests de 1ère génération

La mesure quantitative de l’ARN VHC n’est pas toujours réalisée à J0

A S12 elle doit être effectuée par le même test

Un taux inférieur au seuil de 615 UI/mL à S12 doit être confirmé par un test qualitatif plus sensible

Le suivi d’un traitement impose deux types de tests

Il existe une confusion entre ces deux tests

Mesure de l’ARN VHC

10

10 6

10 7

10 5

10 4

10 2

10 3

10 8l

Cobas Amplicor HCV Monitor v 2.0

(Roche)

Versant HCV RNA 3.0 (Bayer)

ASR Cobas TaqMan 48

(Roche)

Cobas qualitative v 2(Roche) Versant Qualitative TMA (Bayer)

HC

V-R

NA

co

nce

nt r

atio

n U

I /

ml

RealTime HCV

(Abbott)

ARN VHC (-) en PCR : 65%

Davis et al. Hepatology 2002

Le devenir de l’ARN du VHC à S24511 malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine

(tous génotypes confondus)

*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL

S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5%

ARN VHC (-) en PCR : 65%

Semaine 24

Peg-IFNα2b + ribavirine

modélisation de la réponse Analyse de l’étude de Manns

Facteurs prédictifs de réponse durable

génotype du VHC

durée de la disparition de l’ARN du VHC

Génotype 1

Durée moyenne de disparition de l’ARN du VHC : 30.4 semaines

Drusano GL et al. JID 2004 : 189

0 12 24 48 72

HC

V R

NA

Profils de réponse à Peg-IFN+ribavirine

Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No. 4, 2002.

Répondeurs rapides

Répondeurs lents

Durée denégativité

Durée de négativité

Seuil de détection

Fin du Traitement

Cinétique virale et stratégies de traitement

0 12 24 48 72

HC

V R

NA

Répondeurs lents

Fin du traitement

Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.

Durée de négativité Prolongation du traitement

Seuil de détection

La réponse virologique précoce à 1 mois235 malades à virémie < 600 000UI/mL traités par IFN Pegα2b RBV 24

sem (comparaison à un groupe historique traité 48 sem)

Réponse virologique

à S4 < 29 UI/ml

47 %N = 110

53 %

Génotype 1≤ 600.000 UI/ml

(n = 235)

Oui

Non

89%

RVP %

Zeuzem et al. J Hepatol. 2006 ; 44 : 97-103.

24 s

48 s Gr Historique 85%

35%

RVP %

RVP %

HEPATITE C Génotype 1

IFNPeg + RBV PCR quantitative J0

< 600 000 UI/ml > 600 000 UI/ml

PCR qualitativeS4

PCR quantitative S12

24 sem. 48 sem. 48 sem. 48 ou 72 sem. Stop

(-) (+) (-) ≥ 2 log < 2 log

EASL 2006 – M. Schiffman abstract 734

378/461 370/410

p = 0,0007

82 %

90 %

Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée %

55/205 105/215

p < 0,00127 %

49 %

Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée %

16 semaines

24 semaines

16 semaines

24 semaines

RV S4 : oui67 %

RV S4 : non 33 %

Tous patients(n = 1 291)

RV S4 : ARN VHC < 50 IU/ml

Réponse virologique précoce à S4

Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines

n= 208

PCR négative en fin de traitement

(Roche Cobas Amplicor Version 2.0Seuil 50 UI/ml )

TMA -

Rechute 96 %

Rechute 14%

P < 0.0001 n = 26

n = 182

Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute

292 patients. PEG-IFN -2b + RBV

TMA : limite détection 10 UI/ml

Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : 83-87.

TMA +

Ranges of Linear Quantificationof HCV RNA Assays (IU/ml)

50 IU/mL

Roche Cobas TaqMan HCV CERoche Cobas TaqMan HCV CE

7 6 5 28 4 3 1

HCV RNA log IU/mL

LCx HCV RNA QuantitativeLCx HCV RNA Quantitative

Abbott RealTime HCVAbbott RealTime HCV

Bayer Versant HCV 3.0Bayer Versant HCV 3.0

Roche Cobas HCV 2.0Roche Cobas HCV 2.0

TMA

Roche

Qual

Qual

50 IU/mL 10 IU/mL

Sustained Viral Response

100IU/mL 69 M IU/mL

Diagnostic values of quantitative and qualitative assays after 12 weeks of treatment (HCV neg or pos) in 59

patients (41g1) treated with ribavirin plus PEG-IFNalfa-2b for 48 weeks

Diagnostic valuesHCV Real Time PCR(Abbott)

CobasTaqM HCV (Roche)

(RocheCobas Amplicor)

NPV (%) 100 100 82

PPV (%) 53 55 54

Specificity (%) 46 49 32

Sensitivity (%)95 96 92

Halfon et al J Clin Microbiol 2006

Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement

et 24 semaines après la fin du traitement

(1441 patients traités par IFou PEG-IFN 48 sem)

348 rechutes

342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans

les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement

Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.

CONCLUSION 1 : conditions nécessaires pour obtenir une guérison

Obtenir une virémie indétectable par les tests les plus sensibles (seuil <10 UI/mL).

Observer chez les malades de génotype 1 traités 48 semaines une durée moyenne de disparition de la virémie de 30.4 semaines.

CONCLUSION 2 : intérêt des tests de nouvelle génération :

PCR en temps réel

Utiliser un seul test sensible

Mieux définir - le délai nécessaire pour obtenir

une virémie indétectable

- la durée de disparition de la virémie

CONCLUSION 3 : conseils de prescription de l’ARN du VHC

Quelque soit le test choisi, il est conseillé

de préciser le type de test souhaité :

- PCR quantitative ou ADN branché

- PCR qualitative

- PCR en temps réel

de vérifier que le test réalisé soit conforme

à la prescription.