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ANTIMETABOLITOS
• ANTIFOLATOS• FLUOROPIRIMIDINAS• ANALOGOS DE LA DESOXICITIDINA• ANTAGONISTAS DE LA PURINA
ANTIFOLATOS
• Metotrexato• Pemetrexed
Metotrexato
• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la DHFR; inhibe a la TS; inhibe a la síntesis de nucleótido de purina de novo.
Metotrexato
• APLICACIONES CLINICAS: cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogeno, linfoma primario del SNC, linfomas no Hodgkinianos, cáncer vesical y coriocarcinoma.
Metotrexato
• EFECTOS SECUNDARIOS: mucositis, diarrea, mielosupresion con neutropenia y trombocitopenia
FLUOROPIRIMIDINAS
• Capecitabina• 5-fluorouracilo
Capecitabina
• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la TS; incorporación de FUTP en el RNA que produce alteración del procesamiento del RNA; incorporación de FdUTP en el DNA que produce inhibición de la síntesis y la función de DNA.
Capecitabina
• APLICACIONES CLINICAS: cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gastroesofágico, cáncer hepatocelular y cáncer pancreático.
Capecitabina
• EFECTOS SECUNDARIOS: diarrea, síndrome de mano y pie, mielosupresion, nausea y vomito.
5-fluorouracilo
• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la TS; incorporación de FUTP en el RNA que produce alteración en el procesamiento de RNA; incorporación de FdUTP en el DNA que produce inhibición de la síntesis y la función de DNA
5-fluorouracilo
• APLICACIONES CLINICAS: canceres colorrectal, anal, de mama, gastroesofagico, de cabeza y cuello y hepatocelular
5-fluorouracilo
• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea, mucositis, diarrea, depresión de la medula osea y neurotoxicidad.
ANALOGOS DE LA DESOXICITIDINA
• Citarabina• Gemcitabina
Citarabina
• MECANISMO DE ACCION: inhibe la elongación de la cadena de DNA, la síntesis y reparación de DNA; inhibe la reductasa de ribonucleotido con la formación reducida de dNTP; incorporación de trifosfato de citarabina en el DNA.
Citarabina
• APLICACIONES CLINICAS: AML, ALL y CML en crisis blastica.
Citarabina
• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea y vomito, mielosupresion con neutropenia y trombocitopenia, ataxia cerebelosa.
Gemcitabina
• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucleotido con una menor formación de dNTP;incorporacion del trifosfato de gemcitabina en el DNA que produce una inhibición de la síntesis y función del DNA.
Gemcitabina
• APLICACIONES CLINICAS: canceres pancreático; vesical, de mama, pulmonar no microcitico, ovárico, linfomas no hodgkinianos y sarcoma de tejidos blandos.
Gemcitabina
• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea, vomito, diarrea y mielosupresion.
ANTAGONISTAS DE LA PURINA
• Fludarabina• Cladribina
Fludarabina
• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y la reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucletido; incorporación del trifosfato de fludarabina en el DNA; inducción de la apoptosis
Fludarabina
• APLICACIONES CLINICAS: linfomas no hodgkinianos y CLL.
Fludarabina
• EFECTOS SECUNDARIOS: mielosupresion, inmunodepresión, fiebre, mialgias y artralgias
Cladribina
• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucletido; incorporación del trifosfato de cladribina en el DNA; inducción de la apoptosis
Cladribina
• APLICACIONES CLINICAS: leucemia de células vellosas, CLL y linfomas no hodgkinianos
Cladribina
• EFECTOS SECUNDARIOS: mielosupresion, nausea y vomito e inmunosupresión.
PRODUCTOS NATURALES
ACTUAR SOBRE LOS MICROTÚBULOS
TAXANOS ALCALOIDES DE VINCA
TAXANOS
Inhibidores de la mitosisPromueven la formación
de Microtúbulos
CORTEZATEJOPACLITAXELNatural
DOCETAXELSemisintético
MECANISMO DE ACCIÓN
1
• Induce la formación de microtúbulos a T° baja y ausencia de GTP.
2
• Liga Subunidad de la tubulina beta II y antagoniza el desensamblado de esta proteína clave del citoesqueleto.
3
• Aparecen haces de microtúbulos y estructuras aberrantes en la fase mitótica.
5• Detiene el ciclo en Mitosis.
6• La Célula muere por Apoptosis.
TAXANOS
PACLITAXEL,NAB-PACLITAXEL
YDOCETAXEL
TRATAMIENTO DE CÁNCER METASTÁSICO
OVARIOMAMARIO
PULMONARTUBO DIGESTIVO
PROSTÁTICOVÍAS GENITOURINARIAS
(VESICAL)DE CABEZADE CUELLO
DOSIS:1 VEZ/SEMANA – 1 VEZ/3 SEMANAS
TOXICIDAD CLÍNICASignos de Toxicidad Características
Mielosupresión 8-11 días = NeutropeniaRepara después de 15 a 21 días
Neuropatía periférica Limita la dosis
Mialgias Durante varios días
Neuropatía sensitiva en guante-calcetín
Puede ser DISCAPACITANTE, cuando el toxico es en altas
dosis o uso prolongado, se ve acompañante de la Neuropatía
Diabética subyacente.Mucositis En caso de infusión intravenosa
durante 72 a 96 hReacciones de
hipersensibilidadSe soluciona con:
Dexametazona, difenhidramina, Antagonistas H2 Histamínico.
Taquicardia Ventricular Asintomática
Se resuelven en forma espontanea durante la infusión
intravenosa que dura 3-24h.Bradicardia
ALCALOIDES DE VINCA
La actividad biológica se explica en su capacidad para unirse específicamente a la Tubulina beta y bloquear su polimerización
con la Tubulina alfa.
Vinca rosea
Efecto Hipoglucemiante DiabetesDescubren efectos antineoplásicos
MECANISMO DE ACCIÓN
1
• Incuban células con la Vinblastina, se disuelven los microtúbulos y se forman cristales regulares 1mol de Vinblastina + 1 mol de Tubulina
2• La división celular se detiene en Metafase.
3
• No hay un huso mitótico intacto, los cromosomas duplicados no se pueden alinear a lo largo de la línea divisoria y se dispersan por todo el citoplasma o se agregan en grupos como esferas o estrellas.
5
• Las células bloqueadas en fase de mitosis presentan cambios característicos de la apoptosis.
6• La Célula muere por Apoptosis.
ALCALOIDES DE VINCA
VINBLASTINA
• Enfermedad de Hodgkin• Linfoma no
Hodgkiniano• Cáncer de Testículo
VINORELBINA
• Cáncer al Pulmón• Carcinoma No
Microcítico de pulmón
• Cáncer de Mama
VINCRISTINA
• Leucemia Linfocítica Aguda
• Glioblastoma• Tumor de Wilms• Rabdomiosarcomas• Enfermedad de Hodgkin• Linfoma no Hodgkiniano
EFECTOS ADVERSOS
VINBLASTINA• Efecto Adverso:
• 10 día: Leucopenia• Manifestaciones
Neurológicas Leves• Perturbaciones
Gastrointestinales (nauseas, vómitos, anorexia y diarrea)
• Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
• Alopecia temporal, estomatitis y dermatitis.
• Inyección: celulitis y flebitis
VINORELBINA• Efecto Adverso:
• Efectos Tóxicos Hematológicos (Granulocitopenia, Trombocitopénia modesta)
• Neurotoxicidad leve.• Ocasiona reacciones
alérgicas y cambios leves reversibles de las hormonas hepáticas.
VINCRISTINA• Efecto Adverso:• Sistema Nervioso• Disfunción Motora
• Alopecia Reversible• Leucopenia Modesta• Trombocitopenia• Anemia• Cólicos Abdominales• Estreñimiento Intenso
(Laxantes + Agentes hidrófilos)
• Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
• Inyección en LCR• Coma +
Convulsiones=Muerte• Evita: Recambio de LCR
INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA
CAMPTOTECINAS ANTRACICLINAS
ETOPOSIDO
CAMPTOTECINAS: Mecanismo de acción
Inhiben la topoisomerasa I de ADN. Estabilizan el complejo pasajero de Topoisomerasa I DNA y
PREVIENEN LA DISOCIACION de la enzima del DNA de una sola hebra :
ROTURA de la hebra doble
SON FARMACOS DE
LA FASE S
APLICACIONES CLINICAS
TOPOTECAN IRINOTECAN
Agente de segunda línea en el carcinoma de ovario avanzado resistente o refractario al platino.
Tratamiento de la recaída de cáncer pulmonar de células pequeñas
Usado con mucha frecuencia: cáncer colorrectal avanzado
También en: Cáncer de cervix Cáncer ovárico Cáncer gástrico Cáncer pancreático Gliomas malignos
TOXICIDAD
TOPOTECAN IRINOTECAN
NEUTROPENIA Neutropenia grado IV
81% Neutropenia febril 26%
Se recomienda la reducción de 50% en pacientes con depuración de la creatinina entre 20-40ml/min.
Mas común: diarrea
Mielosupresion
Síndrome colinérgico: nausea, vomito, mucositis, rubor.
ANTRACICLINASMecanismo de acción
Configuración planar que le permite intercalarse entre las hebras de ADN: Inhibidor de la síntesis de ADN
Experimenta ciclos de Oxidación/ Reducción: Radicales libres Toxicidad cardiaca
Inhibe topoisomerasa II: rotura de doble hebra Apoptosis
APLICACIONES CLINICAS
Conjunto amplio de tumores como: Leucemias Linfomas Cáncer de mama
TOXICIDAD
Todas causan mielosupresion, mucositis y alopecia.
Mas significativa toxicidad Tardía: CARDIOTOXICIDAD
Incrementan el riesgo de mielodisplasia y AML
ETOPOSIDO : Mecanismo de acción
Se une al complejo entre el ADN y la topo II
Inhiben la actividad de resellamiento de la enzima y perpetuan las ROTURAS de las hebras.
APLICACIÓN CLINICA
Tratamiento de: Leucemias Linfomas Tumores de células germinales
TOXICIDAD
A la dosis usual: 100mg/m2/dia x 3 d c/ 3 sem. Efecto toxico primario: Mielosupresion
Después de infundir: Hipotensión Fiebre Episodios asmáticos
TOXICIDAD
Evento toxico tardío : Leucemia mielogena aguda
Leucemia promielocitica aguda
Riesgo de AML con dosis mayores de 6g/m2
AGENTES FORMADORES DE ADUCTOS: ALQUILANTES Y ANALOGOS DEL PLATINO
ALQUILANTES: 3 CLASES GENERALES
Mostaza nitrogenada cloroetilo: Ciclofosfamida Activación de sitios electronegativos del ADN y
pueden establecer uniones Cruzadas con las hebras de ADN: lesión difícil de reparar
2do: Procarbacina Transfieren radicales simples de metilo al ADN
Analogos de platino: Atacan complejos coordinados de platino activado con sitios nucleofilos del DNA
TOXICIDAD
INHIBEN LA HEMATOPOYESIS
SUPRIMEN EL SISTEMA INMUNITARIO
LESIONAN TEJIDO GONADAL
LESIONAN EPITELIO INTESTINAL
TERATOGENOS Y CARCINOGENOS
Perdida de espermatogenesis en quimioterapia para E. Hodking, linfomas o leucemia
CAUSAN LEUCEMIA
ANALOGOS DE PLATINO: TOXICIDAD
CISPLASTINO CARBOPLATINO OXIPLATINO
Nauseas y vómitos agudosProduce daño tubular renalPerdida auditiva progresiva
Menos neurotóxicoMenos ototoxicoMAYOR Mielosupresion
Nefrotoxicidad mínimaLeucopeniaTrombocitopeniasDolor de garganta neuropatico y neuropatía sensorial periférica
TALIDOMIDA
Bryan Canales Vasquez
DATOS
Alivio síntomas de malestares
matutinas en la
embarazada
Hipnótico no barbitúrico
Fue desarrollado
como antihistamínic
o
1954
Eritema nodoso leproso
Agente oral – tto de lepra cutánea
DISMELIA
1963
Actualmente
Suprimir componentes de la rpta inmunitaria y angiogenesis .
CANCER – MIELOMA MULTIPLE TALIDOMIDA ANALOGOS
Pacientes con subconjunto 5q del síndrome mielodisplasico
Suprimir la enfermedad de injerto contra hospedador
MECANISMO DE ACCION
Propiedades Inmunomoduladoras Antiinflamatorias Antiangiogenas
Regulación a la baja de moléculas de
señalamiento: IL6 – VEGF – TNF-a
Su actividad antitumoral y sus derivados pueden deberse a los siguientes efectos
Efecto directo antiproliferativo/proapoptosico mediado por regulación a la baja del NF-kB, un
factor de transcripción que promueve una respuesta protectora para lesión celular y
TNF-aEfecto antitumoral
indirecto mediado por regulación a la baja de las moléculas de
adhesión de la célula tumoral ICAM-1 y IL6
Inhibición de la secreción de
citocinas angiogenas como FGF y
VEGF
Supresión de la actividad de la ciclooxigenas
a
TOXICIDAD
TOXICIDAD
Efectos secundarios: SEDACION COSTIPACION MAREOS CAMBIOS DE HUMOR CEFALEAS SALPULLIDO NEUTROPENIA, raras veces
MAS IMPORTANTES
1/3 pacientes – neurotoxicidad periférica dosis mayores de 400mg x mas de 60 días
Toxicidad hematológica (disminución de neutrófilos y plaquetas) dosis de 400mg o
mayores
Causa 5% de incidencia de Trombosis venosa profunda
Revlimida mas Talidomida en combinación con dexametosona causan eventos
tromboticos mayores.
REVLIMIDA: No causa somnolencia significativa o constipación , causa
neutropenia y trombocitopenia y profundiza la mielo supresión causada por la
quimioterapia.
BEOMICINA
MECANISMO DE ACCION
Sus péptidos funcionan como transportadores de un metal catalítico que pasa por ciclos rápidos de oxidación/reducción.
Cobalto: Se intercambian con facilidad Bleomicina Co(II)57 es los
suficientemente estable para ser usada como un agente semejante al tumor.
1. La Bleomicina se une al ADN al intercalarle los grupos bitiazol de su C terminal entre las bases de guanina de las hebras de ADN adyecentes.
2. Este proceso coloca al grupo metálico de la bleomicina en proximidad con la desoxirribosa
3. Los radicales liberados por los ciclos de oxidación/reducción del Fe central oxidan los grupos de desoxirribosa adyacentes en la unión 3`-4` y liberan propenal.
4. Como consecuencia resulta la rotura de una o de las dos hebras de ADN.
5. Las celulas deficientes en la capacidad de reparar las roturas de las dos hebras son muy sensibles a la BLEOMICINA.
La BLEOMICINA, cruza con lentitud la membrana celular y lo hace por medio de vesículas.
En el citoplasma es sujeta a división por una amino hidrolasa especifica (presente en tejido normal y maligno)
La hidrolasa esta en bajas concentraciones en: Tejido pulmonar Piel
TOXICIDAD
AGUDA PRIMARIA: Eritema cutáneo Debilidad Ulceraciones FENOMENO DE RAYNAUD franco
EFECTOS TOXICOS DE LARGO PLAZO Pulmonares (450mg o mas)
Tos seca Respiración acortada Fiebre, con infiltrados alveolares en Rx de
tórax.
En articulaciones o extremidades distales.
Uso prolongado: HIPERPIGMENTACION – CAMBIO EN LAS UÑAS -
ALOPECIA
FÁRMACOS CON OBJETIVOS MOLECULARES PREDETERMINADOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES
• Inmunoglobulinas homogéneas secretadas por un solo clon celular
• Alta especificidad• Pueden usarse solos o para que liberen
radionúclidos , toxinas o quimioterapia contra células malinas o tejidos específicos
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Tienen una variedad de mecanismos efectores que se enfocan en un conjunto de medicamentos inmunológicos.
Sirven para llevar de manera específica diferentes moléculas supresoras o inhibidoras a un sitio predeterminado.
Se unen a su objetivo para antagonizar una función particular, como crecimiento celular.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Se usan como antígenos para obtener respuestas antitumorales contra los tumores que expresan inmunoglobulina.
Se utilizan para alterar la actividad farmacológica de otras sustancias. Aumentan o disminuyen su vida media o para modificar su distribución.
mAb: objetivos
CD 20
Receptor del factor de
crecimiento epidérmico
HER2/neu
CD 33
Factor de crecimiento endotelial vascular
CD 52
USOSTRASTUZUMAB
CETUXIMAB
RITUXIMAB
ALENTUZUMAB
GENTUCIMAB OZOGOMICINA
PANITUMUMAB
Cáncer de mama
Cáncer colorrecatal, cáncer de cabeza y cuello de
células escamosas
Linfoma no Hodgkin
Leucemia linfocítica crónica de células B
Leucemia Mieloide Aguda
Cáncer colorrectal
Fiebre, Escalofríos, Náusea, Prurito, Angioedema, Cefalea, Broncoespasmo, Irritación de garganta, Rinitis, Urticaria, Mialgia, Mareos, Hipertensión o Hipotensión
EFECTOS TÓXICOS
INMUNOSUPRESIÓN
MIELOSUPRESIÓN
INSUFICIENCIA CARDIACA
IHIBIDORES DIRIGIDOS DE LA CINASA DE MOLÉCULA PEQUEÑA
• Mecanismo de Acción:
Moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular de los receptores de membrana, que desencadenan la transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.
USOS• Leucemia mieloide crónica• Tumores de estroma gastrointestinal (GIST)IMATINIB
• Cáncer de células renales• GISTSUNITINIB
• Cáncer de células renalesSORAFENIB
• CML resistente a IMATINIBDASATINIB
• NSCLCGEFITINIB Y ERLOTINIB
• Cáncer de mamaLAPATANIB
Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia
EFECTOS TÓXICOS
Insuficiencia Cardiaca Congestiva, Hepatotoxicidad, Neumonitis intersticial
Raro: Perforaciones Gastrointestinales y Pancreatitis
Edema, Dolores/Calambres musculoesqueléticos, Exantema, Diarrea, Náusea, Prurito, Fatiga
AGENTES HORMONALES: ANTIESTRÓGENOS
TAMOXIFENO
• Mecanismo de acción:
Inhibidor competitivo de la unión del Estradiol al Receptor de estrógenoEfecto antagonista de estrógeno sobre el cáncer de mama
Usos
• Tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo a Receptor de Estrógeno (ER).
• Tratamiento endocrino auxiliar de cáncer de mama premenopausico positivo a ER.
• Tratamiento endocrino coadyuvante de cáncer de mama posmenopausico.
Sólo afecta los tumores positivos a ER.
Efectos Tóxicos
BochornosAtrofia el
recubrimiento de la vagina
Pérdida de cabello
Náusea y vómito Irregularidades menstruales
Sangrado Vaginal y flujo
Prurito Vulvar Dermatitis
Efectos Tóxicos
Riesgo de cáncer de endometrio 2 a 3 veces
Riesco de eventos tromboembólicos
Riesgo de cataratas
ANASTROZOL
• Mecanismo de Acción:
Se unen en forma competitiva y de modo específico al grupo hemo de la subunidad de citocromo P-450 de la enzima aromatasa.Reduce la aromatización in situ en grandes tumores de mama ER +
Usos
• Tratamiento de mujeres menopausicas con cáncer avanzado de mama positivo a receptor de hormona hasta la progresión de la enfemedad.
• Tratamiento coadyuvante de cáncer de mama posmenopausico.
TOXICIDAD: • < comparado con TAMOXIFENO• > trastornos musculoesqueléticos y fracturas