ANTIMETABOLITOS

• ANTIFOLATOS• FLUOROPIRIMIDINAS• ANALOGOS DE LA DESOXICITIDINA• ANTAGONISTAS DE LA PURINA

ANTIFOLATOS

• Metotrexato• Pemetrexed

Metotrexato

• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la DHFR; inhibe a la TS; inhibe a la síntesis de nucleótido de purina de novo.

Metotrexato

• APLICACIONES CLINICAS: cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogeno, linfoma primario del SNC, linfomas no Hodgkinianos, cáncer vesical y coriocarcinoma.

Metotrexato

• EFECTOS SECUNDARIOS: mucositis, diarrea, mielosupresion con neutropenia y trombocitopenia

FLUOROPIRIMIDINAS

• Capecitabina• 5-fluorouracilo

Capecitabina

• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la TS; incorporación de FUTP en el RNA que produce alteración del procesamiento del RNA; incorporación de FdUTP en el DNA que produce inhibición de la síntesis y la función de DNA.

Capecitabina

• APLICACIONES CLINICAS: cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gastroesofágico, cáncer hepatocelular y cáncer pancreático.

Capecitabina

• EFECTOS SECUNDARIOS: diarrea, síndrome de mano y pie, mielosupresion, nausea y vomito.

5-fluorouracilo

• MECANISMO DE ACCION: inhibe a la TS; incorporación de FUTP en el RNA que produce alteración en el procesamiento de RNA; incorporación de FdUTP en el DNA que produce inhibición de la síntesis y la función de DNA

5-fluorouracilo

• APLICACIONES CLINICAS: canceres colorrectal, anal, de mama, gastroesofagico, de cabeza y cuello y hepatocelular

5-fluorouracilo

• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea, mucositis, diarrea, depresión de la medula osea y neurotoxicidad.

ANALOGOS DE LA DESOXICITIDINA

• Citarabina• Gemcitabina

Citarabina

• MECANISMO DE ACCION: inhibe la elongación de la cadena de DNA, la síntesis y reparación de DNA; inhibe la reductasa de ribonucleotido con la formación reducida de dNTP; incorporación de trifosfato de citarabina en el DNA.

Citarabina

• APLICACIONES CLINICAS: AML, ALL y CML en crisis blastica.

Citarabina

• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea y vomito, mielosupresion con neutropenia y trombocitopenia, ataxia cerebelosa.

Gemcitabina

• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucleotido con una menor formación de dNTP;incorporacion del trifosfato de gemcitabina en el DNA que produce una inhibición de la síntesis y función del DNA.

Gemcitabina

• APLICACIONES CLINICAS: canceres pancreático; vesical, de mama, pulmonar no microcitico, ovárico, linfomas no hodgkinianos y sarcoma de tejidos blandos.

Gemcitabina

• EFECTOS SECUNDARIOS: nausea, vomito, diarrea y mielosupresion.

ANTAGONISTAS DE LA PURINA

• Fludarabina• Cladribina

Fludarabina

• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y la reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucletido; incorporación del trifosfato de fludarabina en el DNA; inducción de la apoptosis

Fludarabina

• APLICACIONES CLINICAS: linfomas no hodgkinianos y CLL.

Fludarabina

• EFECTOS SECUNDARIOS: mielosupresion, inmunodepresión, fiebre, mialgias y artralgias

Cladribina

• MECANISMO DE ACCION: inhibe la síntesis y reparación de DNA; inhibe a la reductasa de ribonucletido; incorporación del trifosfato de cladribina en el DNA; inducción de la apoptosis

Cladribina

• APLICACIONES CLINICAS: leucemia de células vellosas, CLL y linfomas no hodgkinianos

Cladribina

• EFECTOS SECUNDARIOS: mielosupresion, nausea y vomito e inmunosupresión.

PRODUCTOS NATURALES

ACTUAR SOBRE LOS MICROTÚBULOS

TAXANOS ALCALOIDES DE VINCA

TAXANOS

Inhibidores de la mitosisPromueven la formación

de Microtúbulos

CORTEZATEJOPACLITAXELNatural

DOCETAXELSemisintético

MECANISMO DE ACCIÓN

1

• Induce la formación de microtúbulos a T° baja y ausencia de GTP.

2

• Liga Subunidad de la tubulina beta II y antagoniza el desensamblado de esta proteína clave del citoesqueleto.

3

• Aparecen haces de microtúbulos y estructuras aberrantes en la fase mitótica.

5• Detiene el ciclo en Mitosis.

6• La Célula muere por Apoptosis.

TAXANOS

PACLITAXEL,NAB-PACLITAXEL

YDOCETAXEL

TRATAMIENTO DE CÁNCER METASTÁSICO

OVARIOMAMARIO

PULMONARTUBO DIGESTIVO

PROSTÁTICOVÍAS GENITOURINARIAS

(VESICAL)DE CABEZADE CUELLO

DOSIS:1 VEZ/SEMANA – 1 VEZ/3 SEMANAS

TOXICIDAD CLÍNICASignos de Toxicidad Características

Mielosupresión 8-11 días = NeutropeniaRepara después de 15 a 21 días

Neuropatía periférica Limita la dosis

Mialgias Durante varios días

Neuropatía sensitiva en guante-calcetín

Puede ser DISCAPACITANTE, cuando el toxico es en altas

dosis o uso prolongado, se ve acompañante de la Neuropatía

Diabética subyacente.Mucositis En caso de infusión intravenosa

durante 72 a 96 hReacciones de

hipersensibilidadSe soluciona con:

Dexametazona, difenhidramina, Antagonistas H2 Histamínico.

Taquicardia Ventricular Asintomática

Se resuelven en forma espontanea durante la infusión

intravenosa que dura 3-24h.Bradicardia

ALCALOIDES DE VINCA

La actividad biológica se explica en su capacidad para unirse específicamente a la Tubulina beta y bloquear su polimerización

con la Tubulina alfa.

Vinca rosea

Efecto Hipoglucemiante DiabetesDescubren efectos antineoplásicos

MECANISMO DE ACCIÓN

1

• Incuban células con la Vinblastina, se disuelven los microtúbulos y se forman cristales regulares 1mol de Vinblastina + 1 mol de Tubulina

2• La división celular se detiene en Metafase.

3

• No hay un huso mitótico intacto, los cromosomas duplicados no se pueden alinear a lo largo de la línea divisoria y se dispersan por todo el citoplasma o se agregan en grupos como esferas o estrellas.

5

• Las células bloqueadas en fase de mitosis presentan cambios característicos de la apoptosis.

6• La Célula muere por Apoptosis.

ALCALOIDES DE VINCA

VINBLASTINA

• Enfermedad de Hodgkin• Linfoma no

Hodgkiniano• Cáncer de Testículo

VINORELBINA

• Cáncer al Pulmón• Carcinoma No

Microcítico de pulmón

• Cáncer de Mama

VINCRISTINA

• Leucemia Linfocítica Aguda

• Glioblastoma• Tumor de Wilms• Rabdomiosarcomas• Enfermedad de Hodgkin• Linfoma no Hodgkiniano

EFECTOS ADVERSOS

VINBLASTINA• Efecto Adverso:

• 10 día: Leucopenia• Manifestaciones

Neurológicas Leves• Perturbaciones

Gastrointestinales (nauseas, vómitos, anorexia y diarrea)

• Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

• Alopecia temporal, estomatitis y dermatitis.

• Inyección: celulitis y flebitis

VINORELBINA• Efecto Adverso:

• Efectos Tóxicos Hematológicos (Granulocitopenia, Trombocitopénia modesta)

• Neurotoxicidad leve.• Ocasiona reacciones

alérgicas y cambios leves reversibles de las hormonas hepáticas.

VINCRISTINA• Efecto Adverso:• Sistema Nervioso• Disfunción Motora

• Alopecia Reversible• Leucopenia Modesta• Trombocitopenia• Anemia• Cólicos Abdominales• Estreñimiento Intenso

(Laxantes + Agentes hidrófilos)

• Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

• Inyección en LCR• Coma +

Convulsiones=Muerte• Evita: Recambio de LCR

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA

CAMPTOTECINAS ANTRACICLINAS

ETOPOSIDO

CAMPTOTECINAS: Mecanismo de acción

Inhiben la topoisomerasa I de ADN. Estabilizan el complejo pasajero de Topoisomerasa I DNA y

PREVIENEN LA DISOCIACION de la enzima del DNA de una sola hebra :

ROTURA de la hebra doble

SON FARMACOS DE

LA FASE S

APLICACIONES CLINICAS

TOPOTECAN IRINOTECAN

Agente de segunda línea en el carcinoma de ovario avanzado resistente o refractario al platino.

Tratamiento de la recaída de cáncer pulmonar de células pequeñas

Usado con mucha frecuencia: cáncer colorrectal avanzado

También en: Cáncer de cervix Cáncer ovárico Cáncer gástrico Cáncer pancreático Gliomas malignos

TOXICIDAD

TOPOTECAN IRINOTECAN

NEUTROPENIA Neutropenia grado IV

81% Neutropenia febril 26%

Se recomienda la reducción de 50% en pacientes con depuración de la creatinina entre 20-40ml/min.

Mas común: diarrea

Mielosupresion

Síndrome colinérgico: nausea, vomito, mucositis, rubor.

ANTRACICLINASMecanismo de acción

Configuración planar que le permite intercalarse entre las hebras de ADN: Inhibidor de la síntesis de ADN

Experimenta ciclos de Oxidación/ Reducción: Radicales libres Toxicidad cardiaca

Inhibe topoisomerasa II: rotura de doble hebra Apoptosis

APLICACIONES CLINICAS

Conjunto amplio de tumores como: Leucemias Linfomas Cáncer de mama

TOXICIDAD

Todas causan mielosupresion, mucositis y alopecia.

Mas significativa toxicidad Tardía: CARDIOTOXICIDAD

Incrementan el riesgo de mielodisplasia y AML

ETOPOSIDO : Mecanismo de acción

Se une al complejo entre el ADN y la topo II

Inhiben la actividad de resellamiento de la enzima y perpetuan las ROTURAS de las hebras.

APLICACIÓN CLINICA

Tratamiento de: Leucemias Linfomas Tumores de células germinales

TOXICIDAD

A la dosis usual: 100mg/m2/dia x 3 d c/ 3 sem. Efecto toxico primario: Mielosupresion

Después de infundir: Hipotensión Fiebre Episodios asmáticos

TOXICIDAD

Evento toxico tardío : Leucemia mielogena aguda

Leucemia promielocitica aguda

Riesgo de AML con dosis mayores de 6g/m2

AGENTES FORMADORES DE ADUCTOS: ALQUILANTES Y ANALOGOS DEL PLATINO

ALQUILANTES: 3 CLASES GENERALES

Mostaza nitrogenada cloroetilo: Ciclofosfamida Activación de sitios electronegativos del ADN y

pueden establecer uniones Cruzadas con las hebras de ADN: lesión difícil de reparar

2do: Procarbacina Transfieren radicales simples de metilo al ADN

Analogos de platino: Atacan complejos coordinados de platino activado con sitios nucleofilos del DNA

TOXICIDAD

INHIBEN LA HEMATOPOYESIS

SUPRIMEN EL SISTEMA INMUNITARIO

LESIONAN TEJIDO GONADAL

LESIONAN EPITELIO INTESTINAL

TERATOGENOS Y CARCINOGENOS

Perdida de espermatogenesis en quimioterapia para E. Hodking, linfomas o leucemia

CAUSAN LEUCEMIA

ANALOGOS DE PLATINO: TOXICIDAD

CISPLASTINO CARBOPLATINO OXIPLATINO

Nauseas y vómitos agudosProduce daño tubular renalPerdida auditiva progresiva

Menos neurotóxicoMenos ototoxicoMAYOR Mielosupresion

Nefrotoxicidad mínimaLeucopeniaTrombocitopeniasDolor de garganta neuropatico y neuropatía sensorial periférica

TALIDOMIDA

Bryan Canales Vasquez

DATOS

Alivio síntomas de malestares

matutinas en la

embarazada

Hipnótico no barbitúrico

Fue desarrollado

como antihistamínic

o

1954

Eritema nodoso leproso

Agente oral – tto de lepra cutánea

DISMELIA

1963

Actualmente

Suprimir componentes de la rpta inmunitaria y angiogenesis .

CANCER – MIELOMA MULTIPLE TALIDOMIDA ANALOGOS

Pacientes con subconjunto 5q del síndrome mielodisplasico

Suprimir la enfermedad de injerto contra hospedador

MECANISMO DE ACCION

Propiedades Inmunomoduladoras Antiinflamatorias Antiangiogenas

Regulación a la baja de moléculas de

señalamiento: IL6 – VEGF – TNF-a

Su actividad antitumoral y sus derivados pueden deberse a los siguientes efectos

Efecto directo antiproliferativo/proapoptosico mediado por regulación a la baja del NF-kB, un

factor de transcripción que promueve una respuesta protectora para lesión celular y

TNF-aEfecto antitumoral

indirecto mediado por regulación a la baja de las moléculas de

adhesión de la célula tumoral ICAM-1 y IL6

Inhibición de la secreción de

citocinas angiogenas como FGF y

VEGF

Supresión de la actividad de la ciclooxigenas

a

TOXICIDAD

TOXICIDAD

Efectos secundarios: SEDACION COSTIPACION MAREOS CAMBIOS DE HUMOR CEFALEAS SALPULLIDO NEUTROPENIA, raras veces

MAS IMPORTANTES

1/3 pacientes – neurotoxicidad periférica dosis mayores de 400mg x mas de 60 días

Toxicidad hematológica (disminución de neutrófilos y plaquetas) dosis de 400mg o

mayores

Causa 5% de incidencia de Trombosis venosa profunda

Revlimida mas Talidomida en combinación con dexametosona causan eventos

tromboticos mayores.

REVLIMIDA: No causa somnolencia significativa o constipación , causa

neutropenia y trombocitopenia y profundiza la mielo supresión causada por la

quimioterapia.

BEOMICINA

MECANISMO DE ACCION

Sus péptidos funcionan como transportadores de un metal catalítico que pasa por ciclos rápidos de oxidación/reducción.

Cobalto: Se intercambian con facilidad Bleomicina Co(II)57 es los

suficientemente estable para ser usada como un agente semejante al tumor.

1. La Bleomicina se une al ADN al intercalarle los grupos bitiazol de su C terminal entre las bases de guanina de las hebras de ADN adyecentes.

2. Este proceso coloca al grupo metálico de la bleomicina en proximidad con la desoxirribosa

3. Los radicales liberados por los ciclos de oxidación/reducción del Fe central oxidan los grupos de desoxirribosa adyacentes en la unión 3`-4` y liberan propenal.

4. Como consecuencia resulta la rotura de una o de las dos hebras de ADN.

5. Las celulas deficientes en la capacidad de reparar las roturas de las dos hebras son muy sensibles a la BLEOMICINA.

La BLEOMICINA, cruza con lentitud la membrana celular y lo hace por medio de vesículas.

En el citoplasma es sujeta a división por una amino hidrolasa especifica (presente en tejido normal y maligno)

La hidrolasa esta en bajas concentraciones en: Tejido pulmonar Piel

TOXICIDAD

AGUDA PRIMARIA: Eritema cutáneo Debilidad Ulceraciones FENOMENO DE RAYNAUD franco

EFECTOS TOXICOS DE LARGO PLAZO Pulmonares (450mg o mas)

Tos seca Respiración acortada Fiebre, con infiltrados alveolares en Rx de

tórax.

En articulaciones o extremidades distales.

Uso prolongado: HIPERPIGMENTACION – CAMBIO EN LAS UÑAS -

ALOPECIA

FÁRMACOS CON OBJETIVOS MOLECULARES PREDETERMINADOS

ANTICUERPOS MONOCLONALES

• Inmunoglobulinas homogéneas secretadas por un solo clon celular

• Alta especificidad• Pueden usarse solos o para que liberen

radionúclidos , toxinas o quimioterapia contra células malinas o tejidos específicos

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Tienen una variedad de mecanismos efectores que se enfocan en un conjunto de medicamentos inmunológicos.

Sirven para llevar de manera específica diferentes moléculas supresoras o inhibidoras a un sitio predeterminado.

Se unen a su objetivo para antagonizar una función particular, como crecimiento celular.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Se usan como antígenos para obtener respuestas antitumorales contra los tumores que expresan inmunoglobulina.

Se utilizan para alterar la actividad farmacológica de otras sustancias. Aumentan o disminuyen su vida media o para modificar su distribución.

mAb: objetivos

CD 20

Receptor del factor de

crecimiento epidérmico

HER2/neu

CD 33

Factor de crecimiento endotelial vascular

CD 52

USOSTRASTUZUMAB

CETUXIMAB

RITUXIMAB

ALENTUZUMAB

GENTUCIMAB OZOGOMICINA

PANITUMUMAB

Cáncer de mama

Cáncer colorrecatal, cáncer de cabeza y cuello de

células escamosas

Linfoma no Hodgkin

Leucemia linfocítica crónica de células B

Leucemia Mieloide Aguda

Cáncer colorrectal

Fiebre, Escalofríos, Náusea, Prurito, Angioedema, Cefalea, Broncoespasmo, Irritación de garganta, Rinitis, Urticaria, Mialgia, Mareos, Hipertensión o Hipotensión

EFECTOS TÓXICOS

INMUNOSUPRESIÓN

MIELOSUPRESIÓN

INSUFICIENCIA CARDIACA

IHIBIDORES DIRIGIDOS DE LA CINASA DE MOLÉCULA PEQUEÑA

• Mecanismo de Acción:

Moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular de los receptores de membrana, que desencadenan la transmisión de la señal de crecimiento hacia el núcleo.

USOS• Leucemia mieloide crónica• Tumores de estroma gastrointestinal (GIST)IMATINIB

• Cáncer de células renales• GISTSUNITINIB

• Cáncer de células renalesSORAFENIB

• CML resistente a IMATINIBDASATINIB

• NSCLCGEFITINIB Y ERLOTINIB

• Cáncer de mamaLAPATANIB

Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia

EFECTOS TÓXICOS

Insuficiencia Cardiaca Congestiva, Hepatotoxicidad, Neumonitis intersticial

Raro: Perforaciones Gastrointestinales y Pancreatitis

Edema, Dolores/Calambres musculoesqueléticos, Exantema, Diarrea, Náusea, Prurito, Fatiga

AGENTES HORMONALES: ANTIESTRÓGENOS

TAMOXIFENO

• Mecanismo de acción:

Inhibidor competitivo de la unión del Estradiol al Receptor de estrógenoEfecto antagonista de estrógeno sobre el cáncer de mama

Usos

• Tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo a Receptor de Estrógeno (ER).

• Tratamiento endocrino auxiliar de cáncer de mama premenopausico positivo a ER.

• Tratamiento endocrino coadyuvante de cáncer de mama posmenopausico.

Sólo afecta los tumores positivos a ER.

Efectos Tóxicos

BochornosAtrofia el

recubrimiento de la vagina

Pérdida de cabello

Náusea y vómito Irregularidades menstruales

Sangrado Vaginal y flujo

Prurito Vulvar Dermatitis

Efectos Tóxicos

Riesgo de cáncer de endometrio 2 a 3 veces

Riesco de eventos tromboembólicos

Riesgo de cataratas

ANASTROZOL

• Mecanismo de Acción:

Se unen en forma competitiva y de modo específico al grupo hemo de la subunidad de citocromo P-450 de la enzima aromatasa.Reduce la aromatización in situ en grandes tumores de mama ER +

Usos

• Tratamiento de mujeres menopausicas con cáncer avanzado de mama positivo a receptor de hormona hasta la progresión de la enfemedad.

• Tratamiento coadyuvante de cáncer de mama posmenopausico.

TOXICIDAD: • < comparado con TAMOXIFENO• > trastornos musculoesqueléticos y fracturas