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SAVOYE (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2016 THESE n°16

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 1er avril 2016

par

Mme SAVOYE Claire

Née le 13 novembre 1991 à Paris XXème

*****

LA SUPPLEMENTATION EN MICRONUTRIMENTS CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DU VIRUS DE L’IMMUNODEFICIENCE HUMAINE : UN NOUVEL ENJEU DANS LA PRISE EN

CHARGE DE CES PATIENTS

*****

JURY

Mme GOUDABLE Joëlle, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier Mme BLOND Emilie, Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier

Mme UHRES Anne-Claire, Docteur en Pharmacie Mme CHARBONNEL Laurence, Docteur en Pharmacie

SAVOYE

(CC BY-NC-ND 2.0)

1

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

Président de l’Université M. François-Noël GILLY

Vice-Président du Conseil d’Administration M. Hamda BEN HADID

Vice-Président de la Commission Recherche CAC M. Germain GILLET

Vice-Président de la Commission Formation et Vie Universitaire CAC

M. Philippe LALLE

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE

UFR de Médecine Lyon Est

Directeur : M. Jérôme ETIENNE

UFR de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux

Directeur : Mme Carole BURILLON

Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA

UFR d'Odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS

Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON

Département de formation et centre de recherche en Biologie Humaine

Directeur : Anne-Marie SCHOTT

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Faculté des Sciences et Technologies

Directeur : M. Fabien DE MARCHI

UFR de Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives (STAPS)

Directeur : M. Yannick VANPOULLE

Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon (ex ISTIL)

Directeur : M. Pascal FOURNIER

I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON

Institut des Sciences Financières et d'Assurance (ISFA)

Directeur : M. Nicolas LEBOISNE

ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE


LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE

GALENIQUE

CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE

Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)

Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr - PAST)

Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU-HDR) Madame Christelle MACHON (AHU)

PHARMACIE GALENIQUE -COSMETOLOGIE

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)

Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)

Madame Françoise FALSON (Pr)

Monsieur Hatem FESSI (Pr)

Monsieur Fabrice PIROT (PU - PH)

Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU)

Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)

Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU-HDR) Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)

Monsieur Damien SALMON (AHU)

BIOPHYSIQUE

Monsieur Richard COHEN (PU – PH)

Madame Laurence HEINRICH (MCU)

Monsieur David KRYZA (MCU – PH - HDR)

Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU-HDR)

Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

DROIT DE LA SANTE

Monsieur François LOCHER (PU – PH)

Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

ECONOMIE DE LA SANTE Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR)

Madame Carole SIANI (MCU – HDR) Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)

INFORMATION ET DOCUMENTATION Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)

INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX

Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

2


3

QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE

Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)

Monsieur Vincent GROS (MCU-PAST)

Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH)

Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

MATHEMATIQUES – STATISTIQUES Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU-PH) Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

CHIMIE ORGANIQUE

Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)

Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr)

Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR)

Madame Christelle MARMINON (MCU)

Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR)

Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

CHIMIE THERAPEUTIQUE

Monsieur Roland BARRET (Pr)

Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)

Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR)

Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR)

Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE

Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)

Madame Marie-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)

Madame Isabelle KERZAON (MCU)

Monsieur Serge MICHALET (MCU)

PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT

Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)

Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH)

Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH)

Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)

Madame Catherine RIOUFOL (MCU- PH-HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

TOXICOLOGIE

Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)

Madame Léa PAYEN (PU-PH)

Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)

Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH)

PHYSIOLOGIE

Monsieur Christian BARRES (Pr)

Monsieur Daniel BENZONI (Pr)

Madame Kiao Ling LIU (MCU)

Monsieur Ming LO (MCU - HDR)


4

PHARMACOLOGIE

Monsieur Michel TOD (PU – PH)

Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)

Monsieur Roger BESANCON (MCU) Monsieur Laurent BOURGUIGNON (MCU-PH)

Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Ronald GUILLOUX (MCU)

Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)

Madame Dominique MARCEL CHATELAIN (MCU-HDR) Monsieur Olivier CATALA (Pr-PAST)

Madame Corinne FEUTRIER (MCU-PAST)

Madame Mélanie THUDEROZ (MCU-PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

IMMUNOLOGIE

Monsieur Jacques BIENVENU (PU – PH) Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH)

Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) Monsieur Sébastien VIEL (AHU)

HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE

Madame Christine VINCIGUERRA (PU - PH) Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)

Monsieur Yohann JOURDY (AHU)

MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIE INDUSTRIELLES

Monsieur Patrick BOIRON (Pr)

Monsieur Jean FRENEY (PU – PH) Monsieur Frédéric LAURENT (PU-PH-HDR)

Madame Florence MORFIN (PU – PH)

Monsieur Didier BLAHA (MCU)

Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH)

Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU-PH)

Madame Emilie FROBERT (MCU - PH)

Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR)

PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE

Monsieur Philippe LAWTON (Pr)

Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)

Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE

Madame Pascale COHEN (Pr)

Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH) Madame Emilie BLOND (MCU-PH)

Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH-HDR) Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU) Monsieur Hubert LINCET (MCU-HDR)

Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)

Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR)

Madame Angélique MULARONI (MCU)

Madame Stéphanie SENTIS (MCU)


5

Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

BIOLOGIE CELLULAIRE Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)

Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU) Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU)

Madame Angélique MULARONI (MCU)

Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques

Madame Florence RANCHON

Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)

Madame Charlotte BOUARD (86ème section)

Madame Laure-Estelle CASSAGNES(85ème section)

Monsieur Karim MILADI (85ème section)

Madame Laurence PAGES (87ème section)

Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier MCU : Maître de Conférences des Universités MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation à Diriger des Recherches AHU : Assistant Hospitalier Universitaire PAST : Personnel Associé Temps Partiel


6

REMERCIEMENTS

Aux membres du jury :

A Mme Joëlle GOUDABLE,

Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence du jury de cette thèse. Merci de

l’intérêt que vous portez à ce travail et pour la confiance que vous m’accordez en acceptant

de le juger.

A Mme Emilie BLOND,

Pour avoir accepté de m’aider dans le développement de cette thèse. Merci pour vos

conseils, vos innombrables relectures et votre disponibilité. Veuillez trouver ici le

témoignage de ma reconnaissance et de mes sincères remerciements pour votre suivi et

pour avoir accepté de juger mon travail.

A Mme Anne-Claire UHRES,

Pour m’avoir accueillie lors de mon stage de 5ème année hospitalo-universitaire et pour les

conseils concernant le choix de mon sujet. Merci de m’avoir aidé pour la mise en place de

mon questionnaire. Merci pour les nombreuses relectures et pour avoir accepté d’être

présente pour juger mon travail.

A Mme Laurence CHARBONNEL,

Pour votre accueil dans votre pharmacie lors de mon stage de 6ème année ainsi que pour les

opportunités qui ont suivies. Merci pour votre disponibilité et votre gentillesse au cours de

mon stage. Merci d’avoir accepté d’être présente pour juger mon travail.


7

A ma famille :

A mes parents,

Papa et Maman : pour vos relectures assidues et votre confiance sans faille durant toutes

ces années. Merci pour votre soutien et vos encouragements.

A Guillaume et Juliette,

Merci pour les bons moments passés ensembles, pour votre bonne humeur et pour votre

soutien.

A mes grands-parents,

Papy et Mamy : merci pour votre confiance et votre fierté envers votre première petite fille.

Merci pour tous les bons moments passés en votre compagnie.

A toute ma famille,

Anne, David, Nadia, Laura, Anaïs, Antoine, Stéphanie, Jules, Roland : merci pour tous ces

bons moments passés ensemble et pour ceux à venir. J’ai vraiment hâte de ces vacances

tous ensemble.

A Clément,

Merci pour ta confiance en moi. Merci de ta bonne humeur, ta patience et pour le bonheur

que tu m’apportes chaque jour.

A Philippe et Annie,

Merci pour présence et votre soutien sans faille depuis que je vous connais. Merci pour les

bons moments ensembles, en espérant qu’ils soient encore nombreux.


8

A mes amis,

A mes keupines,

Amalia, Chrystelle, Eugénie et Lucille. Merci pour tous ces bons moments, ces sorties, ces

week-ends et ces vacances inoubliables ! Merci d’avoir été là depuis nos années lycées

jusqu’à présent. Choukette est enfin diplômée, ça y est, on y est toutes arrivées !

A Claire,

Mon binôme, ma sœur de fal’, la deuxième moitié de ce duo inséparable. Merci du fond du

cœur pour tous ces moments passés ensemble depuis le premier jour de la P1. Une chose

est sûre, sans toi, mes années pharma n’auraient pas été pareilles.

A toutes les personnes que j’ai rencontré au cours de mes années pharma : Pauline,

Caroline, Maxime, Sigrid et tous les autres. Merci d’avoir contribué à rendre mes années

étudiantes inoubliables.

A mon burÔ,

Brice, Angélique, Aline, Alexandre, Stefan et Maxime. Merci pour cette année passée

ensemble, qui restera gravée à jamais. Le burÔ du Vice aura toujours une place particulière

dans mon cœur.

A mes collègues,

Annick, Emilie, Laurence, Stéphanie et Laurianne. Merci pour tout ce que vous m’avez

appris pendant ce stage. Merci pour votre bonne humeur et vos conseils.


9

TABLE DES MATIERES

REMERCIEMENTS..............................................................................................................6

TABLE DES ABREVIATIONS..........................................................................................12

TABLE DES FIGURES.......................................................................................................14

TABLE DES TABLEAUX..................................................................................................15

INTRODUCTION................................................................................................................16

PARTIE 1 : INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODEFICIENCE

HUMAINE...........................................................................................................................18

1. CAUSE DE L’INFECTION.....................................................................................18

1.1. Le virus...............................................................................................................18

1.1.1. Classification et structure...................................................................................18

1.1.2. Souches et mutations..........................................................................................19

1.2. Cycle de réplication............................................................................................19

1.3. Modalités de transmission et facteurs de risque.................................................21

2. CONSEQUENCES DE L’INFECTION..................................................................24

2.1. Physiopathologie de l’infection et histoire naturelle..........................................24

2.2. Evolution naturelle.............................................................................................26

2.2.1. Altération et modulation de l’immunité, majoration de l’inflammation et

apparition de pathologies opportunistes.............................................................26

2.2.2. Majoration du stress oxydatif.............................................................................29

2.2.3. Modification du statut nutritionnel : dénutrition et apparition de carences

nutritionnelles.....................................................................................................31

3. PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION PAR LE VIH........................................33

3.1. Prise en charge clinico-biologique.....................................................................33

3.1.1. Suivi clinique......................................................................................................33

3.1.2. Suivi biologique.................................................................................................33

3.2. Prise en charge médicamenteuse........................................................................34

3.2.1. Thérapie antirétrovirale......................................................................................35

3.2.1.1. Différentes classes thérapeutiques, sites et mécanismes d’actions..............35

3.2.1.2. Molécules disponibles et schémas d’administration : posologie, rythme

d’administration............................................................................................36

3.2.1.3. Interactions médicamenteuses......................................................................39

3.2.2. Intérêts du traitement antirétroviral....................................................................39

3.2.3. Inconvénients : effets indésirables et carences induites.....................................40

3.2.3.1. Troubles digestifs.........................................................................................40

3.2.3.2. Troubles métaboliques : altération du métabolisme glucidique et

lipidique........................................................................................................41

3.2.3.3. Vieillissement prématuré par majoration de l’inflammation chronique et du

stress oxydatif...............................................................................................44


10

3.3. Conséquences de l’amélioration de la prise en charge et du suivi : apparition de

nouvelles pathologies et de carences..................................................................46

3.3.1. Pathologies cardiovasculaires et métaboliques..................................................46

3.3.2. Pathologies de nature carentielle : exemple de l’ostéoporose............................48

PARTIE 2 : STATUT EN MICRONUTRIMENTS DU PATIENT VIH............................50

1. IMPORTANCE DU STATUT EN MICRONUTRIMENTS...................................50

1.1. Principales sources de micronutriments, apports nutritionnels conseillés et

rôles..........................................................................................................................50

1.2. Principaux rôles des micronutriments.....................................................................52

1.2.1. Rôles antioxydants et anti-inflammatoires.........................................................52

1.2.2. Rôle dans les processus immunitaires................................................................56

1.2.3. Rôles métaboliques.............................................................................................58

2. STATUT EN MICRONUTRIMENTS DU PATIENT VIH : EPIDEMIOLOGIE

DES CARENCES INDUITES.................................................................................61

2.1. Statuts en micronutriments différents selon les stades : patients séropositifs, sous

trithérapie, au stade SIDA........................................................................................62

2.2. Facteurs associés au statut altéré en micronutriments.............................................66

2.2.1. Influence des traitements antirétroviraux sur le statut en

micronutriments..................................................................................................66

2.2.2. Influence de la pathologie sur le statut en micronutriments du patient

VIH.....................................................................................................................68

2.2.3. Influence du contexte social...............................................................................70

3. CONSEQUENCES DE CES CARENCES NUTRITIONNELLES INDUITES

CHEZ LES PATIENTS VIH...................................................................................70

3.1. Impact sur la progression de la maladie..................................................................70

3.1.1. Augmentation de la réplication virale et passage au stade SIDA.......................71

3.1.2. Altération accélérée de l’immunité et développement d’infections

opportunistes......................................................................................................73

3.1.3. Impact sur la morbi-mortalité.............................................................................75

3.2. Impact sur le métabolisme lipidique.......................................................................77

3.3. Impact sur la qualité de vie des patients VIH..........................................................77

PARTIE 3 : QUID DE LA RESTAURATION DU STATUT EN MICRONUTRIMENTS

EN PRATIQUE ?.................................................................................................................80

1. PRATIQUE DES PATIENTS VIH CONCERNANT LE SUIVI DES DEFICITS

NUTRITIONNELS ET LA PRISE DE COMPLEMENTS ALIMENTAIRES :

ETUDE EN MILIEU HOSPITALIER.....................................................................80

1.1. Objectifs..................................................................................................................81

1.2. Matériels et méthodes..............................................................................................82

1.2.1. Elaboration du questionnaire..............................................................................82

1.2.2. Choix du contenu du questionnaire....................................................................82

1.3. Réponses au questionnaire......................................................................................84

1.4. Discussion...............................................................................................................85


11

2. PRATIQUES ACTUELLES DES PROFESSIONNELS DE SANTE....................86

2.1. Etat des lieux des recommandations actuelles.......................................................86

2.2. Essais de supplémentations en micronutriments.....................................................87

2.3. Perspectives de conseils pour le pharmacien d’officine : compléments vitaminiques

disponibles, leurs avantages et leurs inconvénients.................................................95

3. RISQUES D’UNE SUPPLEMENTATION NON ENCADREE.............................99

3.1. Cas particulier de la législation des compléments alimentaires..............................99

3.2. Risques de sous ou surdosages en micronutriments..............................................100

3.3. Interactions avec le traitement antirétroviral.........................................................102

3.4. Internet et dérives secondaires..............................................................................104

CONCLUSION............................................................................................................105

BIBLIOGRAPHIE.......................................................................................................107


12

TABLE DES ABREVIATIONS

ADCC : Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

ADP : Adénosine Disphosphate

ADN : Acide Désoxyribonucléique

AES : Accident d’Exposition Sanguine ou Accident d’Exposition Sexuelle

AJR : Apports Journaliers Recommandés

ANC : Apports Nutritionnels Conseillés

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANSES : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et

du travail

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ARN : Acide Ribonucléique

ART : Antiretroviral Therapy

ARV : Antirétroviraux

ATP : Adénosine Triphosphate

BNM : Besoin Nutritionnel Moyen

CAM : Complementary and Alternative Medicine

CMV : Cytomégalovirus

CRP : Protéine C réactive

CSFPF : Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France

CYP : Cytochrome

DGCCRF : Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression

des Fraudes

EFSA : European Food Safety Authority ou Autorité Europénne de Sécurité des Aliments

EOA : Espèces Oxygénées Activées

ER : Equivalents Rétinol

GSH : Glutathion

HAART : Highly Active Antiretroviral Therapy

HAS : Haute Autorité de Santé

HDL : High Density Lipoprotein

HPST : Hôpital Santé Patients Territoires

HSH : Hommes ayant des relations Sexuelles avec des Hommes

HSV: Herpex Simplex Virus


13

IFN : Interféron

Ig : Immunoglobuline

IL : Interleukine

INNTI : Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse

INTI : Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse

IP : Inhibiteurs de la Protéase

IPP : Inhibiteurs de la Pompe à Protons

IRIS : Syndrome de Restauration Immunitaire

IST : Infection Sexuellement Transmissible

LDL : Low Density Lipoprotein

MALT : Mucosae Associated Lymphoid Tissue

NAIDS : Nutritionally Acquired Deficiency Syndrome

NK : Natural Killer

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PVD : Pays en Voie de Développement

PVVIH : Personnes Vivant avec le VIH

ROS : Reactive Oxygene Species

SIDA : Syndrome de l’Immunodéficience Acquise

TNF : Tumor Necrosis Factor

UDI : Utilisateurs de Drogues Injectables

UI : Unité Internationale

UV : Ultraviolet

VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine

γ-GT : γ-Glutamyltransférase


14

TABLE DES FIGURES

Figure 1 : Structure du Virus de l’Immunodéficience Humaine..........................................18

Figure 2 : Modèle du mécanisme d’entrée du VIH dans la cellule-cible.............................20

Figure 3 : Cycle de réplication du VIH................................................................................21

Figure 4 : Évolution naturelle du VIH..................................................................................24

Figure 5 : Cercle vicieux des déficits en micronutriments et de la progression du

VIH.......................................................................................................................................32

Figure 6 : Sites d’actions des différentes classes d’antirétroviraux.....................................36

Figure 7 : Médicaments antirétroviraux autorisés dans l’Union Européenne en

2014......................................................................................................................................37

Figure 8 : Physiopathologie des atteintes lipodystrophiques et conséquences métaboliques,

hépatiques et cardiovasculaires............................................................................................43

Figure 9 : Vieillissement prématuré : un processus complexe et multifactoriel..................45

Figure 10 : Régénération de la vitamine E par l’acide ascorbique.......................................53

Figure 11 : Rôle des superoxydes dismutases dans la lutte contre le stress oxydatif...........54

Figure 12 : Le cycle d’oxydo-réduction du glutathion.........................................................55

Figure 13 : Rôle synergique des micronutriments dans la régénération du

glutathion..............................................................................................................................55

Figure 14 : Fonctions métaboliques des vitamines du groupe B..........................................58

Figure 15 : Recyclage de l’homocystéine par les vitamines B9 et B12...............................59

Figure 16 : Rôle du magnésium dans le métabolisme énergétique......................................60

Figure 17 : Protéines à doigts de zinc...................................................................................61

Figure 18 : Rôle des micronutriments dans la progression du VIH.....................................71

Figure 19 : Questionnaire diffusé au sein de l’unité de rétrocession de l’hôpital de la Croix-

Rousse..................................................................................................................................83

Figure 20 : Réponses aux questionnaires par les patients VIH............................................84


15

TABLE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Principales sources de micronutriments, rôles, ANC et conséquences en cas de

carence..................................................................................................................................51

Tableau 2 : Études de prévalence des déficits en micronutriments chez les PVVIH...........63

Tableau 3 : Influence des antirétroviraux sur le statut en micronutriments du patient

VIH.......................................................................................................................................67

Tableau 4 : Impact des déficits en micronutriments sur la progression de l’infection par le

VIH.......................................................................................................................................72

Tableau 5 : Impact des déficits en micronutriments sur l’altération du système

immunitaire..........................................................................................................................74

Tableau 6 : Impact des micronutriments sur le risque de progression du VIH....................76

Tableau 7 : Études sur la supplémentation en micronutriments des PVVIH.......................89

Tableau 8 : Principaux compléments alimentaires disponibles à l’officine, leurs apports,

leurs avantages et leurs inconvénients.................................................................................96

Tableau 9 : Limites de sécurité des différents micronutriments........................................101


16

INTRODUCTION

L’épidémie du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) est très certainement

l’épidémie virale la plus meurtrière du XXème siècle puisque l’on compte environ 78 millions

de personnes infectées et plus de 39 millions de décès liés au SIDA (Syndrome de

l’Immunodéficience Humaine) depuis sa découverte en 1983.

Fin 2013, le nombre estimé de personnes vivant avec le VIH dans le monde s’élevait à 35

millions [1]. La région la plus touchée par le VIH était l’Afrique Subsaharienne, avec 24,7

millions de cas, représentant plus de 70% des Personnes Vivant avec le VIH (PVVIH) dans

le monde [2]. En Europe occidentale et centrale et en Amérique du Nord, on estimait à 2,3

millions le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH en 2013. Plus de la

moitié de ces personnes résiderait aux Etats-Unis [1]. Parallèlement, la découverte de

nouveaux cas en Europe de l’Est et en Asie centrale a augmenté de 250% entre 2001 et 2010

[3]. En 2010, on estimait ainsi à 149 900 le nombre de personnes vivant en France porteuse

du VIH. Parmi elles, environ 111 500 personnes étaient diagnostiquées et prises en charge,

9 600 diagnostiquées mais non prises en charge et presque 28 800 personnes ignoraient leur

séropositivité. Parmi ces dernières, on estimait que plus de la moitié avaient un taux de

lymphocytes T CD4 < 500/mm3 [4].

Après une diminution significative du nombre de découvertes de séropositivité entre 2004

et 2007, le nombre de nouvelles découvertes est désormais stable et estimé entre 7 000 et

8 000 nouvelles contaminations par an en France [3]. Cependant, la transmission lors de

rapports sexuels entre hommes est le seul mode de contamination pour lequel le nombre de

découvertes de séropositivité ne cesse d’augmenter depuis 2003. On assiste donc à une

augmentation de la transmission du virus, due à un relâchement des comportements

préventifs ainsi qu’à une reprise des pratiques à risque.

Plus de 30 ans après sa découverte, le VIH reste donc un problème majeur de santé

publique, particulièrement dans les pays en voie de développement comme l’Afrique, mais

également dans nos pays industrialisés. Grâce à l’arrivée des antirétroviraux, l’épidémie est

plus ou moins contrôlée et les PVVIH ont une espérance de vie qui se rapproche de celle des

personnes séronégatives.


17

Cependant, même si l’annonce de la séropositivité n’est plus associée à une mort imminente,

les patients séropositifs doivent réapprendre à vivre avec cette maladie, devenue pathologie

« chronique ». Les patients VIH doivent également vivre avec les symptômes secondaires à

la maladie et avec les effets indésirables souvent lourds liés aux traitements antirétroviraux.

À l’ère des antirétroviraux, qui freinent considérablement l’avancée de la maladie,

l’amélioration de la qualité de vie est un des nouveaux objectifs dans la prise en charge de

ces patients. L’allongement de la durée de vie des PVVIH pourrait conduire à l’apparition

de carences nutritionnelles, en particulier en micronutriments ; ces micronutriments étant

très impliqués dans leurs rôles contre l’inflammation, le stress oxydatif et le métabolisme,

qui sont fortement perturbés chez les patients VIH.

Ainsi, nous nous proposons, après avoir étudié les causes et les conséquences de ces

potentielles carences en micronutriments, de discuter des potentiels bénéfices d’une

supplémentation en micronutriments chez ces patients.

Nous étudierons dans un premier temps les causes et les conséquences de l’infection par le

VIH, ainsi que la prise en charge actuelle des patients séropositifs en France.

Nous nous intéresserons ensuite au statut en micronutriments de la population VIH et nous

détaillerons les rôles des principaux micronutriments ainsi que les conséquences cliniques

en cas de déficits/carences nutritionnels.

Enfin, nous ferons un état des lieux des connaissances et pratiques actuelles concernant la

supplémentation en micronutriments chez les PVVIH. Nous présenterons également les

résultats d’un questionnaire distribué aux patients séropositifs de l’unité de rétrocession de

l’hôpital de la Croix-Rousse à Lyon, au sujet de la micronutrition et de la consommation de

compléments alimentaires, et discuterons des perspectives d’avenir pour les pharmaciens

d’officines dans leur rôle à jouer quant à la prise en charge de cette pathologie.


18

PARTIE 1 : INFECTION PAR LE VIRUS DE

L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE

1. CAUSE DE L’INFECTION

1.1. Le virus

1.1.1. Classification et structure

Le VIH est un virus de la famille des rétrovirus et du groupe des lentivirus.

Les rétrovirus sont une famille de nombreux virus caractérisés par l’utilisation d’une

transcriptase inverse pour leur réplication, ce qui permet de transformer l’ARN (Acide

Ribonucléique) du virus en ADN (Acide Désoxyribonucléique) proviral, qui sera ensuite

incorporé au génome de la cellule hôte [4].

Les lentivirus sont un groupe de virus responsables de pathologies d’apparition lente et qui

ont une habilité particulière à échapper au système immunitaire. Le VIH est un virus

enveloppé, composé de plusieurs protéines de surface, nécessaires à la liaison au récepteur

CD4, une matrice et un noyau protégé par une capside. Ce dernier contient les différentes

enzymes nécessaires à la réplication du virus. Le VIH contient également les trois protéines

classiques des rétrovirus : Gag, Pol et Env ainsi que deux protéines nécessaires à la

réplication virale : Tat et Rev [4].

Figure 1 : Structure du Virus de l’Immunodéficience Humaine [5].


19

1.1.2. Souches et mutations

Il existe deux types de VIH : le VIH-1, qui prédomine à l’échelle mondiale, et le VIH-2,

retrouvé majoritairement en Afrique de l’Ouest mais retrouvé également dans certains pays

d’Europe, dont la France, par le biais des migrations. L’infection par le VIH-2 évolue plus

lentement mais est plus difficile à détecter et le virus possède une résistance naturelle à

certains antirétroviraux. Le VIH-1 comprend quatre groupes distincts : le groupe M

(Majoritaire), le groupe O (Outlier), le groupe N (ni-M, ni-O) et depuis peu le groupe P,

découvert en 2009. Le groupe M est responsable de la pandémie et contient à ce jour neuf

sous-types : A, B, C, D, F, G, H, J et K [4].

Le sous-type le plus fréquemment retrouvé est le sous-type B en Europe et aux Etats-Unis.

Le sous-type C est quant à lui le plus fréquemment retrouvé dans le reste du monde.

Cependant, les différents sous-types peuvent également se recombiner entre eux et plus de

cinquante-cinq recombinants ont déjà été identifiés à ce jour [4].

En effet, il existe une importante variabilité du virus liée aux erreurs de rétrotranscription de

la transcriptase inverse qui ne possède pas de système de correction, au turn-over rapide du

virus entrainant des erreurs de transcription et à la forte pression de sélection virale exercée

par le milieu. Ainsi on observe une variation de 5% du virus chez un individu au cours de

l’évolution de sa pathologie [6]. Cette forte variabilité induit une résistance naturelle du virus

et met en lumière la complexité d’un traitement adapté et efficace pour chaque patient.

1.2. Cycle de réplication

Chez une personne séropositive non traitée, 1 à 10 milliards de virions sont produits chaque

jour [7]. Plusieurs étapes sont nécessaires pour parvenir à la formation de nouveaux virus.

1. Pénétration du virus dans la cellule-hôte

La protéine de surface gp120 se fixe sur le récepteur cellulaire CD4, ce qui induit un

changement de conformation de la gp120, qui peut désormais fixer également un

corécepteur : CCR4 ou CXCR4, induisant à leur tour un changement de conformation

de la gp41, qui provoque ensuite la fusion de l’enveloppe du virus avec la membrane

plasmique de la cellule infectée.


20

Figure 2 : Modèle du mécanisme d’entrée du VIH dans la cellule-cible [8].

Le choix du corécepteur explique le tropisme du virus pour les différents types de

globules blancs car les récepteurs CD4, CCR5 et CXCR4 sont exprimés par les

lymphocytes tandis que les récepteurs CD4 et CCR5 sont exprimés par les monocytes,

les macrophages et les cellules dendritiques [5].

2. Rétrotranscription de l’ARN en ADN viral

Cette étape est assurée par la transcriptase inverse dans le cytoplasme de la cellule.

3. Intégration de l’ADN viral dans le génome de la cellule hôte

Cette étape est assurée par les intégrases et le virus intégré dans le génome est nommé

provirus.

Le provirus est ensuite traduit en ARN messager, qui va lui-même coder pour plusieurs

protéines virales (protéines d’enveloppe, de matrice et de capside).

4. Production de nouvelles particules virales

Ces protéines virales sont ensuite assemblées pour former de nouveaux virus immatures,

appelés virions. La protéase clive les virions pour permettre leur maturation. Une fois

infectieux, ils vont bourgeonner et être libérés dans la circulation.

La cellule-hôte est détruite par le bourgeonnement massif et le cycle recommence avec

une nouvelle cellule-hôte.


21

Figure 3 : Cycle de réplication du VIH [9].

1.3. Modalités de transmission et facteurs de risque

Il existe trois voies de transmission possible : par voie sexuelle, par voie sanguine et par

transmission verticale (transmission materno-fœtale). Plus le virus est concentré dans un

liquide biologique, plus le risque de transmission est important, d’où un risque de

transmission très faible en cas de charge virale indétectable.


22

Transmission sexuelle

C’est le principal mode de contamination puisque 98% des nouvelles contaminations dans

le monde se font par transmission sexuelle [7]. Les rapports sexuels non protégés ainsi que

la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque peuvent mener à une contamination. En cas

de transmission sexuelle, on parlera d’Accident d’Exposition Sexuelle (AES). Il existe

différents niveaux de risque de transmission en fonction du type de rapport sexuel avec, par

ordre décroissant de risque de transmission, les rapports sexuels anaux, vaginaux et buccaux.

Au cours d’un rapport anal, le risque de transmission diffère selon le type de relation : en

cas de relation anale passive, le risque estimé est de 1,4% tandis qu’en cas de relation anale

active, il est de 0,11% pour les hommes circoncis et de 0,62% pour les hommes non

circoncis. Lors d’un rapport vaginal, le risque est estimé entre 0,04% et 0,08%. Il y a peu

d’études ayant estimé le risque de transmission orale suite à des rapports bucco-génitaux

mais il est impossible de conclure à une absence de risque donc ce dernier est considéré

comme faible mais non nul. L’utilisation du préservatif prévient la transmission du VIH mais

son utilisation est inconstante, même chez les personnes séropositives [10].

Transmission sanguine

Beaucoup de personnes hémophiles ou ayant bénéficié d’une transfusion ont été contaminées

au début des années 1980, à cause de ce qu’on appellera plus tard « le scandale du sang

contaminé ». Désormais les dons du sang, dons d’organes et autres produits dérivés du sang

sont systématiquement testés donc le risque de transmission est très faible.

Les Usagers de Drogues Injectables (UDI) ont également été très touchés par l’épidémie au

début des années 1990 en raison du partage fréquent de matériel d’injection contaminé. Les

pouvoirs publics ont donc mis en place une politique de réduction des risques, avec

notamment la mise à disposition de seringues stériles, ce qui a permis de diminuer

l’incidence des nouvelles contaminations dans cette population à 1% [11].

Il existe également un risque de transmission sanguine en cas d’Accident d’Exposition au

Sang (AES) et le risque de séroconversion a été estimé à 0,32% [4].

En cas d’exposition avec un patient séropositif, une évaluation du risque est faite et estimée,

en fonction du type de contact et de la charge virale du patient source. Si cela est nécessaire,

la personne bénéficie d’un traitement prophylactique post-exposition d’une durée d’un mois

[12].


23

Il existe différents schémas de première intention selon les régions et les hôpitaux. Celui

utilisé à l’hôpital de la Croix-Rousse comprend Prezista®/Norvir®/Truvada® soit deux

Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) avec un Inhibiteur de Protéase

(IP) boosté par du ritonavir.

Transmission par voie verticale

Le virus se retrouve dans les liquides biologiques, dont le sang et le lait. Il existe donc un

risque important de contamination du fœtus au cours de la grossesse ou du nouveau-né au

cours de l’allaitement. En France, le taux de transmission materno-fœtale est inférieur à 0,3%

car il y a une bonne prise en charge des patientes séropositives au cours de leur grossesse

[4]. En cas d’absence de traitement initial, on administre des antirétroviraux chez la mère à

partir du 2ème trimestre ainsi que chez l’enfant après la naissance.

En revanche, la transmission verticale est un réel problème dans les pays en voie de

développement car il n’y a souvent pas d’alternatives à l’allaitement.

Facteurs de risque et populations touchées

Les facteurs de risque de contamination par le VIH sont principalement liés à des

comportements à risque parmi lesquels on retrouve : un rapport anal ou vaginal non protégé,

la présence de lésion génitale ou de saignement, le partage de matériel d’injection en cas

d’usage de drogues ou les gestes médicaux en conditions non stériles [2].

La présence d’une Infection Sexuellement Transmissible (IST) est également un facteur de

risque qui augmente le risque de transmission du VIH, en favorisant le passage du virus par

le biais de micro-ulcérations ou d’inflammation des muqueuses [13].

L’infection par le VIH concerne tous les pays et toutes les populations mais certains groupes

sont plus touchés que d’autres. Parmi les populations le plus à risque, on retrouve les

hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), les étrangers originaires

d’Afrique Subsaharienne, les Utilisateurs de Drogues Injectables (UDI) et les personnes dans

une situation de vulnérabilité accrue (cas des prisons et de la prostitution). La prévalence du

VIH dans ces populations est répartie différemment selon les pays [3].

En France, les UDI ont été très touchés par l’épidémie les premières années mais la mise en

place d’une politique de réduction des risques, comme un accès facilité aux seringues ou aux

produits de substitution a permis de réduire drastiquement le nombre de nouvelles

contaminations dans cette population [4].


24

Malheureusement, ce n’est pas le cas pour tous les autres pays et les UDI sont encore

aujourd’hui une population très touchée par le VIH, particulièrement en Europe de l’Est [13].

Dans certains pays comme l’Ukraine, plus de 50% des PVVIH sont des consommateurs de

drogues injectables et n’ont pas accès aux services de santé pour cause de discriminations

[14].

En France, les groupes le plus touchés actuellement sont les étrangers originaires d’Afrique

Subsaharienne et les HSH. En 2005, un tiers des découvertes de séropositivité étaient des

personnes originaires d’Afrique Subsaharienne, dont deux tiers étaient chez des femmes

[13]. En 2013, 43% des nouvelles contaminations étaient retrouvées chez des HSH ce qui en

fait la population la plus touchée par le VIH actuellement [11].

2. CONSEQUENCES DE L’INFECTION

2.1. Physiopathologie de l’infection et histoire naturelle

L’histoire naturelle du VIH correspond à l’évolution spontanée et prévisible de l’infection

en l’absence de traitement. Elle regroupe trois phases, illustrées dans la figure 4.

- La phase aigüe ou primo-infection

- La phase chronique ou asymptomatique

- La phase symptomatique ou stade SIDA

Figure 4 : Évolution naturelle du VIH [15].

L’infection a souvent lieu au niveau des muqueuses génitales et anales car l’épithélium est

plus mince à cet endroit, ce qui facilite le passage du virus.


25

La phase aigüe correspond à la primo-infection et va déclencher la mise en place de la

réponse immunitaire. Cette phase est asymptomatique dans environ deux tiers des cas mais

peut également être assimilée à une mononucléose infectieuse ou à un syndrome grippal. On

retrouve parmi les symptômes les plus fréquemment décrits : de la fièvre, la présence

d’adénopathies, des douleurs musculaires, une dysphagie, des céphalées, des diarrhées et un

amaigrissement [16].

Au cours de la primo-infection, on observe une très forte réplication du virus qui mène à une

forte virémie et déclenche la réponse immunitaire innée. Les cellules cibles du VIH sont

majoritairement les lymphocytes T mais aussi les cellules dendritiques, les macrophages, les

monocytes et les cellules de la microglie cérébrale. La microglie correspond à un ensemble

de cellules microgliales, constituées par les macrophages du cerveau et de la moelle épinière,

et est donc la première ligne de défense immunitaire active du système nerveux central [7].

Le virus va donc se fixer sur les cellules dendritiques et ces dernières vont transporter le

virus jusqu’aux ganglions, où les lymphocytes T CD4 sont produits en grand nombre pour

permettre la réponse immunitaire adaptative : les anticorps anti-VIH [13].

Les premières semaines de l’infection sont très dynamiques car elles permettent à la réponse

immunitaire de se mettre en place pour contrôler le virus mais cette dernière contribue

paradoxalement aux dommages importants causés par le virus. Cet afflux de nouvelles cibles

pour le virus va mener à une augmentation des cellules infectées et à une dissémination du

virus dans le reste de l’organisme, plus particulièrement au niveau des organes lymphoïdes

secondaires. Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT) contient le plus grand

nombre de CD4 de l’organisme, ce qui explique la déplétion profonde en lymphocytes CD4

observée quelques semaines après la primo-infection. L’atteinte muqueuse sévère est

irréversible et sera à l’origine d’une inflammation locale puis systémique [13].

La réplication intense du virus permet aussi la constitution de réservoirs viraux pour

échapper à la reconnaissance par le système immunitaire. Les ganglions lymphatiques et le

tissu lymphoïde du tube digestif sont les principaux réservoirs du virus qui lui permettront

d’avoir une réplication constante, même après la mise sous traitement [7]. La réponse

immunitaire adaptative étant plus longue à se mettre en place, il existe une notion de fenêtre

sérologique : les anticorps anti-VIH sont détectables environ trois semaines après le contact

infectant. Pendant cette période, la personne infectée est contagieuse mais sa sérologie est

négative, ce qui rend le diagnostic difficile.


26

Une fois la réponse immunitaire effective, l’organisme va contrôler l’infection et la virémie

diminue rapidement : on parle d’un équilibre immuno-virologique [4].

La phase chronique, appelée aussi phase de latence clinique est asymptomatique et a une

durée variable de 2 ans à 15 ans. Ce n’est pas une phase de latence biologique car le système

immunitaire contrôle la réplication virale sans éradiquer le virus, qui continue à se multiplier

dans les réservoirs viraux. Les organes lymphoïdes compensent la perte des lymphocytes T

CD4 infectés en augmentant leur production et l’organisme parvient à maitriser l’infection.

La phase chronique correspond à une phase de contrôle relatif de la réplication virale grâce

aux réponses immunitaires adaptatives mais la déplétion lymphocytaire persiste à bas bruit.

Au fil des années, le système immunitaire finit par s’épuiser et les organes lymphoïdes ne

peuvent plus compenser la déplétion lymphocytaire. Le taux de lymphocytes CD4 chute et

la charge virale du virus remonte : le déficit immunitaire est désormais installé [4].

La phase symptomatique, ou phase SIDA, est caractérisée par un taux de lymphocytes T

CD4 inférieur à 200/mm3 ou par l’apparition de pathologies opportunistes. Le stade SIDA

correspond au déséquilibre immuno-virologique par épuisement du système immunitaire.

Il y a réactivation de certaines pathologies sous-jacentes, qui étaient jusqu’à présent

maitrisées par un système immunitaire efficient, comme par exemple la tuberculose ou la

toxoplasmose [7].

La charge virale et le taux de lymphocytes CD4 sont deux marqueurs biologiques majeurs.

La charge virale illustre la réplication du virus dans l’organisme tandis que le taux de CD4

est directement lié à la réponse immunitaire et à la maitrise de l’infection par l’organisme.

Le nombre de CD4 reflète l’état des dommages immunitaires subis par le virus et permet

d’estimer le risque de survenue des pathologies opportunistes. Le suivi de ces deux

marqueurs permet d’apprécier l’évolution de la maladie. La charge virale est également un

facteur de pronostic de l’évolution de la maladie et signe l’efficacité du traitement

antirétroviral. Le contrôle de la réplication virale permet d’éviter la sélection de souches

virales résistantes [7].

2.2. Évolution naturelle

2.2.1. Altération et modulation de l’immunité, majoration de l’inflammation et apparition

des pathologies opportunistes

Le VIH cible le système immunitaire et provoque à terme une immunodéficience, qui résulte

de l’altération et de la destruction des défenses immunitaires de l’organisme.


27

La très grande variabilité du virus induit un besoin d’adaptation constante de la réponse

immunitaire pour palier à l’émergence de nouveaux variants viraux, ce qui provoque

l’épuisement progressif du système immunitaire. Il existe quatre étapes majeures dans

l’apparition de la lymphopénie en lymphocytes T CD4 :

- Lors de la primo-infection on observe une chute rapide et transitoire des lymphocytes T

CD4 circulants.

- Au cours de la phase asymptomatique, la diminution du taux de lymphocytes est plus lente

et le taux de CD4 se situe entre 350 et 500 cellules/mm3.

- La perte en lymphocytes s’accélère brusquement en quelques mois pour s’arrêter entre 200

et 350 cellules/mm3.

- La diminution rapide des lymphocytes poursuit sa course jusqu’à la lymphopénie complète

[13].

Les causes de la lymphopénie sont multiples : le virus possède un effet cytopathogène direct

mais cela ne concerne qu’une partie mineure des lymphocytes. En revanche il existe

plusieurs mécanismes indirects de destruction. De nombreux lymphocytes T CD4 infectés

sont détruits par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques spécifiques du VIH et des

lymphocytes T CD4 sains, ayant adsorbé à leur surface la protéine libre gp120, sont détruits

par Cytotoxicité à Médiation Cellulaire Dépendante des Anticorps (ADCC). En détruisant

les cellules infectées, les lymphocytes CD8 cytotoxiques diminuent le nombre de réservoirs

du virus mais participent à la déplétion lymphocytaire [13].

Il existe également une apoptose majeure des lymphocytes T CD4 non infectés, liée à une

activation chronique excessive du système immunitaire. A long terme, cette activation

immunitaire chronique diminue la durée de vie des cellules de l’immunité et participe à la

destruction de l’architecture du tissu lymphoïde, ce qui engendre de multiples déficits

fonctionnels au sein des lymphocytes restants [13].

Le déficit fonctionnel majeur est le déficit en Interleukine-2 (IL-2) et concerne les

lymphocytes T CD4 auxiliaires, appelés également Th1. Ces lymphocytes auxiliaires

produisent normalement l’IL-2 et l’Interféron-γ (IFN-γ) et sont responsables de

l’amplification des lymphocytes T CD8 cytotoxiques et donc d’un contrôle efficace de la

réplication virale. Les lymphocytes auxiliaires ont également un rôle dans la production

d’anticorps.


28

Le déficit de production d’IL-2 mène à une anergie des lymphocytes T CD4, c’est-à-dire

qu’ils ne développent pas de réponse immune. Paradoxalement, on observe une

hypergammaglobulinémie couplée à un défaut de production d’anticorps spécifiques. La

perte fonctionnelle des lymphocytes débute lors de la phase asymptomatique, lorsque le taux

de CD4 est encore supérieur à 500 cellules/mm3. A partir de ce stade, il y a une diminution

de la prolifération des lymphocytes T CD4 couplée à l’apparition de déficits qualitatifs,

retrouvés également chez les cellules non infectées [17].

La déplétion progressive en lymphocytes T CD4 ainsi que l’altération des fonctions

auxiliaires et l’hyperactivation de cellules immunitaires mènent à l’épuisement du système

immunitaire. Il y a un déséquilibre dans la production de cytokines pro-inflammatoires et

anti-inflammatoires, ce qui mène à une inflammation chronique et à un vieillissement

accéléré. L’activation immunitaire chronique est notamment délétère pour de nombreux

organes comme le cœur, le rein, les vaisseaux et le système osseux.

La phase chronique de l’infection engendre donc des déficits immunitaires quantitatifs, due

à une lymphopénie progressive, mais également des déficits qualitatifs avec une atteinte

fonctionnelle des lymphocytes T CD4 et l’apparition d’anomalies immunitaires multiples.

Cette association de déficits quantitatifs/qualitatifs varie selon les individus et est

responsable d’une expression variable de la maladie [13].

Le niveau de lymphopénie a une valeur prédictive dans l’apparition de pathologies

opportunistes : en dessous de 200 cellules/mm3, le risque est considéré comme important.

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), une infection opportuniste est une

infection associée à une immunodéficience sévère et qui profite de la faiblesse du système

immunitaire pour se développer. Parmi les infections opportunistes les plus fréquentes, on

retrouve : la pneumocystose pulmonaire, la tuberculose, la toxoplasmose cérébrale, les

infections bactériennes invasives, les infections à Cytomégalovirus (CMV) ou Herpes

Simplex Virus (HSV), la leuco-encéphalite et les infections fongiques telles que la

cryptococcose ou les candidoses oropharyngées. 30% des PVVIH dans le monde sont

infectées par le bacille tuberculeux ce qui rend leur prise en charge difficile car d’importantes

interactions existent entre le traitement antituberculeux et le traitement antirétroviral. La

cryptococcose est la première cause de mortalité chez les PVVIH et, dans les pays

développés, la tuberculose et la pneumocystose pulmonaire sont les deux pathologies

opportunistes les plus fréquemment retrouvées [4].


29

Certaines pathologies peuvent également apparaitre sous traitement antirétroviral : il s’agit

du syndrome de restauration immunitaire ou IRIS. Après la mise sous traitement, le nombre

de lymphocytes T CD4 remonte et entraine une restauration partielle de l’immunité. Cette

restauration de l’immunité peut mener au développement d’une réponse inflammatoire

pathologique due à des pathogènes préexistants mais qui étaient masqués jusqu’à présent par

la lutte de l’organisme contre le VIH [13].

2.2.2. Majoration du stress oxydatif

Le stress oxydatif correspond à un déséquilibre entre la formation et la neutralisation de

molécules pro-oxydantes, lié à une diminution des défenses antioxydantes de l’organisme

[18]. Ces défenses antioxydantes peuvent être de source exogène, apportées par

l’alimentation, ou de source endogène et constituées d’enzymes et de protéines.

La vitamine C ou la vitamine E sont des micronutriments antioxydants essentiels au bon

fonctionnement de l’organisme. La superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion

peroxydase sont des enzymes majeures des défenses antioxydantes [19].

La chaine respiratoire mitochondriale est à l’origine de ce stress oxydatif. Elle transforme

l’oxygène en énergie disponible pour l’organisme, tout en générant au passage des espèces

oxygénées activées (EOA) ou Reactive Oxygen Species (ROS) qui vont induire des

dommages oxydatifs au niveau de différentes structures dont l’ADN : ce sont les radicaux

libres. Ces radicaux libres sont des structures chimiques possédant au moins un électron non

apparié sur leur couche externe qu’ils cherchent à stabiliser avec un autre électron qu’ils

prendront à d’autres structures qui en sont dotées. Ils sont donc de nature instable et très

réactifs vis-à-vis des substrats biologiques, d’où leurs potentiels effets délétères [20]. Ces

radicaux libres ciblent et endommagent l’ADN, les protéines dont les acides aminés, les

lipides membranaires et les lipoprotéines en activant l’expression de gènes codant pour des

cytokines pro-inflammatoires. Cependant, les ROS ont également un rôle physiologique

puisqu’en faible quantité ils activent les facteurs de transcription et jouent le rôle de

messagers secondaires régulateurs de l’apoptose [21].

Les mitochondries sont donc essentielles à la vie car elles régulent la production

d’Adénosine Triphosphate (ATP) et l’apoptose, et participent à l’homéostasie des ROS.

D’autres phénomènes induisent un stress oxydatif comme le tabac, la pollution, les

ultraviolets (UV). Ce stress oxydatif fait partie intégrante de nombreuses pathologies

chroniques.


30

Chez le patient VIH, on retrouve de nombreuses perturbations du système anti-oxydant dans

le sang et dans les tissus et ce, à tous les stades de la maladie. Le stress oxydatif est

généralement évalué par la concentration plasmatique en antioxydants, comme le glutathion

(GSH) et les marqueurs de peroxydation lipidique. Le glutathion est la principale défense

antioxydante intracellulaire de l’organisme. Il est quasiment produit par tous les types de

cellules. Il possède un rôle essentiel dans la défense cellulaire, la différenciation des

lymphocytes B et T et l’activation des lymphocytes T cytotoxiques [22]. Une diminution du

taux de glutathion induit une diminution du nombre de macrophages, de lymphocytes CD4

et CD8 en favorisant l’apoptose de ces cellules [20]. Le glutathion joue également un rôle

majeur dans la régénération de l’acide ascorbique et parallèlement, un déficit en vitamine C

mène à une augmentation de l’utilisation de glutathion ce qui provoque une augmentation

de la déplétion de ces deux antioxydants majeurs. Ce cercle vicieux ainsi induit va renforcer

le stress oxydatif déjà présent. Plusieurs études ont également démontré qu’une diminution

des taux de glutathion perturberait la production d’IL-2 et l’activité cytotoxique des CD8

[18].

Le stress oxydatif a un effet direct sur la réplication du virus. L’augmentation de la

production de ROS entraine l’activation du facteur de transcription NF-κB qui induit une

augmentation de la transcription du VIH.

Parallèlement, le virus sécrète la protéine Tat qui augmente elle aussi la production de ROS

et majore donc la réplication du VIH par le biais du facteur NF-κB. Lorsqu’il est activé, ce

dernier joue également un rôle dans la réactivation du virus, lorsque ce dernier est au stade

de latence. La protéine Tat est secrétée par les lymphocytes infectés et par les cellules de la

microglie, ce qui explique qu’elle affecte progressivement le système nerveux central [23].

Parallèlement, la protéine Tat diminue le taux de glutathion disponible en modulant les

enzymes responsables de sa synthèse, induisant une majoration du stress oxydatif [24]. Tat

peut également interagir avec les récepteurs de surface des cellules et mener à une activation

des signaux intracellulaires. Le VIH augmente donc la production de ROS tout en diminuant

le taux de glutathion intracellulaire et en inhibant l’activité des enzymes antioxydantes, ce

qui mène à une majoration du stress oxydatif [25].

Plusieurs études ont démontré que le stress oxydatif mesuré était plus élevé chez les PVVIH

que chez les personnes séronégatives [18, 26, 27]. Chez les patients VIH, la peroxydation

lipidique mesurée est plus importante tandis que les concentrations en glutathion sont

fortement diminuées.


31

En effet, l’inflammation chronique causée par le VIH induit une élévation des niveaux

plasmatiques de cytokines inflammatoires, qui ont un effet pro-oxydant, ainsi qu’une

augmentation de la production de ROS qui majore la peroxydation lipidique et réduit les

concentrations en antioxydants [19].

A long terme, le stress oxydatif pourrait avoir un rôle dans la survenue de pathologies

secondaires telles que les maladies cardiovasculaires, l’insulinorésistance et certaines

pathologies rénales qui tendent à se développer chez les PVVIH dont la durée de vie s’est

considérablement améliorée depuis l’utilisation des trithérapies [18].

2.2.3. Modification du statut nutritionnel : dénutrition et apparition de carences

nutritionnelles

Toute infection chronique a des répercussions métaboliques et nutritionnelles et l’infection

par le VIH ne déroge pas à la règle. Il existe trois facteurs de dénutrition chez les PVVIH :

une augmentation des dépenses énergétiques liées à la pathologie elle-même, des troubles

digestifs qui altèrent l’absorption des nutriments et qui sont fréquents au cours de l’infection

par le VIH et les différentes infections et surinfections qui majorent les besoins nutritionnels.

Le système immunitaire est un utilisateur majeur de nutriments à cause de son important

turn-over cellulaire et de la masse de cellules qui le composent : la fonction immunitaire est

donc étroitement liée au statut nutritionnel de l’individu [28]. Le statut nutritionnel du patient

VIH est compromis dès le début de la maladie, par le biais de différents processus et peut

mener à terme à l’apparition de carences nutritionnelles et au renforcement de

l’immunodéficience. Le diagnostic d’une carence est difficile à poser car les signes cliniques

sont variés et plus ou moins présents selon les individus. Les carences sont liées soit à une

augmentation des pertes, secondairement à une pathologie digestive provoquant une

malabsorption, ou à une augmentation des besoins non couverts par les apports. Les besoins

en micronutriments varient selon les individus et dépendent de facteurs environnementaux,

génétiques et nutritionnels. Chez les PVVIH, les carences en vitamines hydrosolubles

apparaissent plus rapidement que celles en vitamines liposolubles car leurs stocks tissulaires

sont limités [29]. Il est important de noter que des déficits en micronutriments peuvent être

retrouvés chez des patients sans perte de poids [30].

Les pathologies opportunistes sont en grande partie responsables d’une réduction des apports

alimentaires et d’une malabsorption des différents nutriments.


32

Les candidoses oropharyngées provoquent des lésions douloureuses au niveau de la bouche,

de la langue ainsi que du pharynx et de l’œsophage et mènent à une réduction des apports

alimentaires par le patient. Parallèlement, les épisodes diarrhéiques, fréquents au cours de

l’infection par le VIH, induisent une malabsorption des nutriments, et en particulier des

lipides. Le virus lui-même augmente également la perméabilité intestinale et renforce

l’inflammation et les besoins des individus. Les vitamines liposolubles (A, D, E et K) sont

ainsi comme les lipides soumises à une moindre absorption. Il faut rappeler le rôle important

dans la fonction immunitaire des vitamines A et E : leur malabsorption renforcera donc la

dégradation du système immunitaire du patient [17].

L’inflammation chronique systémique est également responsable d’un hypermétabolisme

entrainant une augmentation de la consommation des antioxydants ainsi que d’une altération

de la paroi du tube digestif, menant à une diminution de l’absorption de divers nutriments.

L’état inflammatoire chronique engendre une augmentation de la consommation des

réserves énergétiques plus rapidement que ce que nécessite l’organisme pour reconstituer

ses réserves [31]. Le patient rentre alors dans un cercle vicieux : la malnutrition dégrade le

système immunitaire et les phénomènes infectieux entrainent une détérioration de l’état

nutritionnel, comme l’illustre la figure 5 [32].

Figure 5 : Cercle vicieux des déficits en micronutriments et progression du VIH [32].

Les antirétroviraux sont eux aussi susceptibles de provoquer des déficits en micronutriments,

voire des carences car ils favorisent la production de radicaux libres au niveau du foie, ce

qui entraine une déplétion en micronutriments antioxydants pour compenser l’augmentation

de stress oxydatif [20].


33

De plus, l’infection par le VIH entraine une augmentation des besoins du système

immunitaire en micronutriments, par le biais de différentes altérations métaboliques. Cette

augmentation de l’utilisation et de l’excrétion urinaire des nutriments, couplée à une

diminution des apports, provoque une dérégulation du statut nutritionnel du patient et pourra

être responsable de l’apparition de diverses carences [33].

En effet, plusieurs études ont démontré que les carences en vitamine A, C, E et en zinc, fer

et cuivre étaient retrouvées plus fréquemment chez les PVVIH que dans la population

générale [20, 34]. Cependant, il reste difficile de définir un lien entre déficits en

micronutriments et symptômes cliniques car les différents micronutriments ont tous plus ou

moins des rôles multiples et synergiques dans l’organisme [35].

3. PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION PAR LE VIH

3.1. Prise en charge clinico-biologique

3.1.1. Suivi clinique

Le patient doit être examiné au minimum une fois par an par un médecin hospitalier référent.

En dehors de cette consultation obligatoire, le médecin généraliste peut assurer le suivi du

patient VIH. Lors de la première consultation par le médecin spécialiste, un examen clinique

complet est effectué et comprend la prise de température, la mesure du poids et de la tension

artérielle, ainsi que l’enregistrement des tours de taille et de hanches. La recherche

d’adénopathies, d’hépatomégalie ou de splénomégalie est également effectuée. Le médecin

examine ensuite la peau, la cavité buccale et les organes génitaux pour vérifier l’absence de

lésions et effectue un examen neurologique pour rechercher les éventuels troubles cognitifs

présents [7].

Lors de la première consultation, l’interrogatoire mené par le médecin permet d’identifier

les différents contextes de vie dans lesquels évolue le patient. Par la suite, l’examen clinique

classique comporte le suivi du poids et de la pression artérielle, ainsi que la recherche de

signes cliniques liés aux effets indésirables connus des antirétroviraux. Les plus

fréquemment retrouvés sont les signes digestifs, avec des nausées et des diarrhées et les

signes de lipodystrophies [13].

3.1.2. Suivi biologique

Avant d’initier un traitement antirétroviral, quel qu’il soit, des examens sont recommandés.


34

La sérologie VIH doit être confirmée et de nombreuses sérologies sont effectuées : hépatite

A, hépatite B, hépatite C, syphilis, toxoplasmose, CMV et recherche de tuberculose latente.

Le bilan initial comprend également un typage lymphocytaire CD4/CD8, la mesure de

l’ARN VIH plasmatique qui correspond à la charge virale, un test génotypique de résistance

au VIH ainsi que la détermination du sous-type du VIH-1. Enfin, des examens biologiques

classiques sont effectués : hémogramme avec mesure des plaquettes, créatininémie et

clairance de la créatinine, transaminases, γ-glutamyltransférase (γ-GT), phosphatase

alcaline, glycémie à jeun, recherche d’une protéinurie, ainsi qu’un bilan lipidique complet :

cholestérol total, lipoprotéines de basse et haute densité (LDL et HDL) et triglycérides. Par

la suite, le bilan biologique comprendra le typage lymphocytaire CD4/CD8, la mesure de la

charge virale, l’hémogramme avec les plaquettes, la mesure des transaminases, des γ-GT, la

glycémie à jeun et la créatininémie [7].

Le contrôle des sérologies hépatite B, hépatite C et syphilis se fera en fonction d’une

exposition récente ou des manifestations cliniques et/ou biologiques présentes [36]. La

surveillance biologique a lieu tous les 3 à 6 mois, en fonction du taux de CD4 présents chez

le patient. Après l’initiation du traitement antirétroviral, la mesure de la charge virale

plasmatique se fait à M1, M3 et M6 pour évaluer l’efficacité du traitement. En effet,

l’objectif du traitement est de rendre la charge virale indétectable en six mois, c’est-à-dire

inférieure à 50 copies ARN VIH/mL [4]. La mesure de la charge virale et du taux de

lymphocytes CD4 sont des marqueurs pronostiques de l’évolution de la maladie et

permettront par la suite d’évaluer l’efficacité viro-immunologique.

3.2. Prise en charge médicamenteuse

Ces dernières années, l’infection par le VIH est devenue une pathologie chronique, qui,

même si elle ne peut être éradiquée, peut être contrôlée par le biais des différents

antirétroviraux disponibles sur le marché. Le traitement antirétroviral (Antiretroviral

Therapy ou ART) est la pierre angulaire de la prise en charge clinique. Aujourd’hui,

l’initiation du traitement antirétroviral se fait dès la découverte de la séropositivité, et ce,

même si le taux de CD4 est supérieur à 500 /mm3[4].

L’essai START, dont les résultats seront connus courant 2016, doit trancher sur les bénéfices

liés à la morbi-mortalité d’une initiation précoce de traitement, qui sont pour l’instant non

établis de manière certaine [4].


35

L’initiation du traitement antirétroviral doit s’accompagner de mesures hygiéno-diététiques

et d’une éducation thérapeutique du patient. Le choix du traitement sera guidé par la présence

de comorbidités, tout en privilégiant les schémas thérapeutiques simples, favorisant la

compliance du patient. Il est important de noter que la réponse thérapeutique au premier

traitement antirétroviral conditionnera l’évolution thérapeutique ultérieure [4].

La prise en charge thérapeutique du VIH passe par l’association de plusieurs antirétroviraux,

aux cibles différentes, pour une meilleure efficacité sans addition des effets indésirables.

L’indétectabilité de la charge virale reste le « gold standard » du traitement antirétroviral

mais une charge virale faible n’est plus considérée comme un échec thérapeutique. En

France, le contrôle de la charge virale est effectif chez plus de 80% des patients sous

trithérapie après six mois de traitement [17].

3.2.1. Thérapie antirétrovirale

3.2.1.1. Différentes classes thérapeutiques, sites et mécanismes d’actions

Il existe à ce jour six classes d’antirétroviraux, dont quatre qui ciblent les trois enzymes

majeures du VIH nécessaires à sa réplication : la transcriptase inverse, la protéase et

l’intégrase.

On retrouve ainsi :

- Les inhibiteurs des corécepteurs CCR5, qui empêchent l’attachement à la cellule

cible.

- Les inhibiteurs de fusion entre le virus et la membrane cellulaire.

- Les inhibiteurs nucléosidiques et les inhibiteurs non nucléosidiques qui ciblent la

transcriptase inverse, enzyme essentielle à la synthèse d’ADN par le virus.

- Les inhibiteurs de l’intégrase, qui empêchent l’intégration du génome viral dans la

cellule hôte.

- Les inhibiteurs de protéase, qui agissent sur la dernière phase de la réplication du

virus et sans laquelle les virions ne peuvent devenir infectieux.

L’association de plusieurs molécules de classes différentes permet d’agir au niveau de

plusieurs étapes du cycle de réplication du virus et donc d’avoir un meilleur contrôle de la

charge virale [4].

Les différents sites d’actions des antirétroviraux sont illustrés dans la figure 6.


36

Figure 6 : Sites d’actions des différentes classes d’antirétroviraux [37].

3.2.1.2. Molécules disponibles et schémas d’administration : posologie, rythme

d’administration

Actuellement, une association au minimum de trois antirétroviraux de classe différente est

recommandée pour limiter au maximum le risque d’émergence de variants viraux résistants :

on parle donc de trithérapie antirétrovirale.

Malgré l’apparition de plusieurs nouveaux antirétroviraux ces dernières années, avec des

sites d’actions différents, le traitement de première ligne de référence lors d’une initiation

de traitement reste l’association de 2 Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse

(INTI) avec un Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse (INNTI) ou un

inhibiteur d’intégrase ou un Inhibiteur de la Protéase (IP), généralement boosté par du

ritonavir [4]. Cependant, cette première ligne de traitement est en pleine évolution et de

nombreux autres schémas ont été proposés, suite à l’arrivée de nouvelles molécules et de

nouvelles études.

Les IP sont majoritairement co-administrés avec le ritonavir, lui-même inhibiteur de

protéase, mais à des doses supérieures à celles utilisées actuellement. En effet, le ritonavir

est un puissant inhibiteur du Cytochrome (CYP) 450 3A4, l’enzyme principale dans le

métabolisme des antirétroviraux. Son utilisation à des doses de « booster » permet d’assurer

des concentrations en IP suffisantes pour avoir l’effet thérapeutique attendu : c’est le concept

de potentialisation pharmacologique.


37

Ces dernières années, les schémas thérapeutiques à prise unique se sont très largement

développés, notamment en première intention. L’atout principal de ces associations de

plusieurs molécules en un seul comprimé est la facilité de prise pour le patient, que l’on

suppose être un facteur majeur de l’observance. Les antirétroviraux disponibles en Europe

en 2014 sont rassemblés dans la figure 7.


38

Figure 7 : Médicaments antirétroviraux autorisés dans l’Union Européenne en 2014 [38].


39

3.2.1.3. Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux peuvent s’illustrer par une

augmentation ou au contraire une diminution d’un effet thérapeutique, ou par l’apparition

d’effets indésirables. Il existe de nombreuses interactions médicamenteuses entre les

antirétroviraux et les autres médicaments, majoritairement par le biais du CYP 3A4 qui

métabolise la majeure partie des traitements existants. Les IP, et en particulier le ritonavir,

entrainent une baisse d’activité des molécules inductrices du CYP 3A4 (rifampicine,

carbamazépine, phénobarbital…) ou des substrats du CYP 3A4 (statines, amiodarone,

anticancéreux…). Les IP inhibent le CYP 3A4 pendant l’absorption intestinale et lors du

métabolisme hépatique [17].

En cas de co-infection avec la tuberculose, la difficulté réside dans le fait d’ajuster les deux

traitements pour qu’ils soient respectivement efficaces sans nuire à l’autre. En effet, la

rifampicine ou la rifabutine sont généralement utilisés comme antituberculeux et sont de

puissants inducteurs du CYP 3A4. Dans certains cas, on préfèrera traiter prioritairement la

tuberculose seule et le traitement antirétroviral sera instauré par la suite.

De nombreux patients sous antirétroviraux prennent en parallèle des inhibiteurs de la pompe

à protons comme l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole… En modifiant l’acidité

gastrique, les IPP peuvent modifier l’absorption de certains médicaments. Les IPP diminuent

la biodisponibilité des antirétroviraux, et en particulier des inhibiteurs de la protéase. En

effet, l’oméprazole modifie la biodisponibilité de l’atazanavir, de l’indinavir et du nelfinavir,

qui peut être diminuée jusqu’à 75% dans le cas de l’atazanavir [39].

Les interactions médicamenteuses entre les antirétroviraux correspondent globalement à une

addition de leurs effets indésirables respectifs, particulièrement en cas de néphrotoxicité et

d’élimination rénale.

3.2.2. Intérêts du traitement antirétroviral

L’objectif principal du traitement antirétroviral est de diminuer la morbidité et la mortalité

liées au VIH, en restaurant un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3, nécessaires

à l’action du système immunitaire.

La réduction drastique de la charge virale, jusqu’à un niveau indétectable dans le meilleur

des cas, permet une restauration partielle du système immunitaire ainsi qu’une diminution

de l’inflammation chronique et limite le risque de sélection de virus résistants.


40

Un traitement antirétroviral bien conduit permet une réduction majeure des complications

liées à l’infection et prévient le risque de transmission de la maladie. Les objectifs principaux

du traitement antirétroviral sont :

- Retarder le passage au stade SIDA en restaurant partiellement le système

immunitaire.

- Accroitre la durée de vie l’individu en évitant l’apparition de pathologies

opportunistes et la dégradation de l’état général du patient VIH.

- Réduire la transmission de l’infection en diminuant au maximum la charge virale

jusqu’à ce qu’elle soit indétectable. En cas de charge virale indétectable, les avis

divergent sur la présence d’un risque de transmission faible ou nul.

- Améliorer la qualité de vie des patients touchés en essayant de limiter au maximum

les effets indésirables des médicaments.

L’efficacité immuno-virologique, la tolérance des traitements et l’amélioration de la qualité

de vie du patient sont les trois objectifs majeurs du traitement antirétroviral [7].

3.2.3. Inconvénients : effets indésirables et carences induites

Les antirétroviraux sont de mieux en mieux tolérés et/ou de plus en plus efficaces mais

certains effets indésirables persistent malgré tout et peuvent mener à terme à une altération

de la qualité de vie. Nous allons détailler ici les effets indésirables communs à tous les

antirétroviraux.

3.2.3.1. Troubles digestifs

Les troubles digestifs (nausées, diarrhées, perte d’appétit) sont très fréquents à l’initiation du

traitement antirétroviral mais sont le plus souvent transitoires. L’inflammation chronique

des parois du tube digestif interfère avec les fonctions de digestion et d’absorption des

nutriments. On observe ainsi une augmentation de la perméabilité intestinale au cours de

l’infection par le VIH, l’intégrité de la barrière épithéliale est donc diminuée et provoque

une fuite passive d’ions qui contribue au phénomène de diarrhées chroniques.

Ces dernières sont très gênantes au quotidien pour les patients et peuvent mener à terme à

une malabsorption de certains nutriments, en particulier de la vitamine B12. La stéatorrhée

est très fréquente dans la population VIH et peut être responsable d’une malabsorption des

graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K) [32].


41

Les diarrhées sont également la première cause de morbidité et de mortalité chez les patients

VIH à travers le monde [30]. De plus, les symptômes digestifs tels que les diarrhées et

l’anorexie prédisposent à l’hypokaliémie, un facteur de risque important dans la survenue de

troubles cardiovasculaires parmi lesquels l’hypertension artérielle et l’athérogénèse [40].

3.2.3.2. Troubles métaboliques : altération du métabolisme glucidique et lipidique

Les anomalies métaboliques font partie des effets indésirables au long cours le plus

fréquemment retrouvés car elles concernent quasiment tous les antirétroviraux. Parmi ces

troubles métaboliques, on retrouve principalement les troubles du métabolisme lipidique,

dont la lipodystrophie, et les troubles du métabolisme glucidique, dont l’insulinorésistance.

Le lipodystrophie regroupe la lipoatrophie, qui correspond à une fonte partielle ou totale du

tissu adipeux, et la lipohypertrophie, qui correspond à une accumulation de tissu adipeux au

niveau du tronc et de l’abdomen [13].

Le syndrome lipodystrophique concerne surtout les IP, mais également les INTI, avec une

prévalence élevée chez les patients traités au long cours par ces molécules. Les INTI comme

la stavudine et la zidovudine ont été fréquemment associées par le passé à des phénomènes

de lipoatrophie mais ces molécules sont beaucoup moins utilisées de nos jours dans les pays

développées donc la lipoatrophie est de moins en moins rencontrée.

Désormais, les traitements contiennent quasiment tous des IP et les patients sont donc

fréquemment confrontés à un phénomène de lipohypertrophie, avec une prise de poids

globale, donc de tissu adipeux, ce qui va engendrer un sur-risque cardiovasculaire. Il est

important de noter que le phénotype lipodystrophique varie selon les sexes : la lipoatrophie

se retrouve plus souvent chez les hommes et la lipohypertrophie chez les femmes. Le

syndrome lipodystrophique est difficile à prendre en charge et un changement de molécules

n’est pas toujours synonyme de réversibilité. Il existe néanmoins une susceptibilité génétique

de par le polymorphisme existant pour certains gènes du métabolisme lipidique [41].

Le tissu adipeux sécrète des adipokines qui jouent un rôle positif dans la sensibilité à

l’insuline. La majoration du stress oxydatif chez les patients VIH pourrait modifier la

sécrétion de ces adipokines, en particulier de l’adiponectine, et moduler leur action,

provoquant ainsi un état d’insulinorésistance [17]. Les IP ont également des effets délétères

sur la sécrétion d’insuline, par le biais du stress oxydatif mais le mécanisme n’est pas élucidé

à ce jour [20].


42

En effet, la prévalence de l’insulinorésistance et du diabète de type 2 est plus élevée dans la

population VIH que dans la population générale et pourrait également être due à une

perturbation du transport du glucose en cas de longue exposition aux IP ou aux INTI [42].

L’infection par le VIH s’accompagne aussi très souvent de troubles métaboliques parmi

lesquels on retrouve une perturbation du bilan lipidique avec une augmentation des

triglycérides, du cholestérol total et des LDL-cholestérol, ainsi qu’une diminution des HDL-

cholestérol. La protéine virale Tat induit la libération de cytokines pro-inflammatoires au

sein des adipocytes et pourrait jouer un rôle dans l’altération du tissu adipeux, étape clef

précédant la lipoatrophie et les anomalies métaboliques glucidiques et lipidiques observées

chez les patients VIH [43].

Les antirétroviraux sont eux aussi responsables de dyslipidémies : les INTI provoquent une

augmentation au niveau des triglycérides et les IP sont responsables d’une augmentation des

triglycérides, du cholestérol total et des LDL [41].

Le syndrome lipodystrophique et les anomalies des métabolismes lipidiques et glucidiques

participent au phénomène de vieillissement accéléré. En effet, l’atteinte du tissu adipeux par

le VIH est susceptible de provoquer une dysfonction mitochondriale propre au virus et donc

de mener à un stress oxydatif accru et à une inflammation systémique chronique, qui eux-

mêmes induisent une insulinorésistance et des dyslipidémies qui seront directement liées à

l’accélération du vieillissement, comme l’illustre la figure 8 ci-après [17].


43

Figure 8 : Physiopathologie des atteintes lipodystrophiques et conséquences métaboliques,

hépatiques et cardiovasculaires [17].


44

3.2.3.3. Vieillissement prématuré par majoration de l’inflammation chronique et du stress

oxydatif

Chez les PVVIH, l’apparition d’atteintes de différents organes s’explique par la

chronicisation de leur pathologie et le développement d’un vieillissement accéléré. La

population VIH est caractérisée par l’apparition de comorbidités liées au vieillissement 10 à

15 ans plus tôt que dans la population générale : c’est le concept de vieillissement prématuré.

Ce processus est multifactoriel et est lié entre autres à l’infection chronique par le VIH,

l’activation immunitaire chronique, l’immunodéficience et l’inflammation qui en résultent,

au traitement antirétroviral mais tient également compte des facteurs personnels et du mode

de vie du patient [17].

L’activation immunitaire et l’inflammation chronique font partie intégrante de la

physiopathologie de l’infection par le VIH et concernent tous les patients à tous les stades

de la maladie. Depuis plusieurs années, on sait que l’activation immunitaire et

l’inflammation chronique sont responsables d’un vieillissement prématuré des personnes.

En effet, plusieurs études ont démontré que le vieillissement était accéléré par la présence

de dysfonctions mitochondriales et d’une inflammation systémique à bas bruit [17]. Les

atteintes mitochondriales engendrent une augmentation de la production des ROS, qui vont

augmenter le stress oxydatif et majorer la production de cytokines pro-inflammatoires et

donc créer des dommages cellulaires responsables de l’accélération du vieillissement.

Tous les analogues nucléosidiques sont susceptibles de provoquer, à des niveaux plus ou

moins importants, une toxicité mitochondriale et donc une majoration du stress oxydatif. La

stavudine et la zidovudine provoquent de nombreuses dysfonctions mitochondriales qui vont

renforcer le stress oxydatif déjà présent et créer une inflammation systémique. Les INTI sous

leur forme activée vont inhiber l’ADN polymérase γ mitochondriale. Cette dernière va donc

produire de l’ADN mitochondrial en quantité insuffisante ou comportant des mutations, ce

qui va induire des anomalies de production de certaines protéines de la chaîne respiratoire.

En conséquence, on observe une augmentation de la production de ROS par les

mitochondries, une diminution de la production d’ATP donc une diminution des capacités

fonctionnelles de la cellule, et une augmentation des signaux d’apoptose cellulaire. Les

antirétroviraux peuvent également interférer au niveau des mécanismes de réparation des

dommages oxydatifs [44].


45

Les dysfonctions mitochondriales concernent également les IP de première génération et

ceux de deuxième génération boostés par du ritonavir. Ils majorent la production de

cytokines pro-inflammatoires et sont susceptibles d’inhiber la zinc métalloprotéinase ZMP-

STE24 qui a pour rôle la maturation de la lamine A. L’inhibition de cette protéase provoque

l’accumulation de prélamine A, le précurseur toxique de la lamine A qui est responsable

d’une augmentation du stress oxydatif et serait donc liée au vieillissement cellulaire

prématuré. La prélamine A, appelée également protéine de la sénescence, est en effet

impliquée dans la progéria, une maladie génétique provoquant un vieillissement accéléré dès

les premières années de vie. Cependant, il n’existe à ce jour pas de preuve d’une diminution

de la toxicité mitochondriale des antirétroviraux dans les traitements dit « séquentiels ».

Les patients VIH ont un état inflammatoire chronique à bas bruit, majoré par les

antirétroviraux, même lorsque la charge virale est indétectable. Cette inflammation a un rôle

majeur dans la survenue des complications cardiovasculaires, métaboliques, osseuses,

musculaires et dégénératives : c’est le concept d’ « inflammaging » [17].

Le mode de vie est également un facteur important dans le vieillissement prématuré des

patients. Le tabagisme, la sédentarité, un régime hyperlipidique et pauvre en fruits et

légumes, la consommation régulière d’alcool et/ou de drogues sont des facteurs de risques

importants dans le phénomène de vieillissement. Le vieillissement est donc un processus

complexe et multifactoriel, comme l’illustre la figure 9 [17].

Figure 9 : Vieillissement prématuré : un processus complexe et multifactoriel [17].


46

3.3. Conséquences de l’amélioration de la prise en charge et du suivi : apparition de

nouvelles pathologies et de carences

Du fait de l’allongement de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH, de nouvelles

pathologies associées apparaissent : on retrouve l’ostéoporose au niveau des tissus osseux,

la sarcopénie au niveau musculaire, les maladies neurodégénératives au niveau cérébral et

diverses manifestations cardiovasculaires telles que l’athérosclérose, l’hypertension

artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’infarctus du myocarde. Toutes ces comorbidités sont

liées au vieillissement accéléré du patient, lui-même provoqué par une majoration du stress

oxydatif [17]. La présentation clinique classique de ces patients regroupe une diminution des

capacités globales de l’individu avec une fatigue musculaire et un aspect de vieillissement

accéléré. La toxicité mitochondriale est au cœur du problème dans l’apparition des

pathologies associées.

Au niveau des organes, on note l’apparition de myopathies avec des douleurs et une fatigue

musculaire, de cardiomyopathies, de neuropathies périphériques, souvent symétriques et très

gênantes pour le patient, d’une atteinte rénale, avec l’apparition de tubulopathies, surtout en

cas de traitement par le ténofovir et qui nécessite une surveillance régulière de la clairance

du patient pour adapter la posologie du ténofovir en cas de besoin. On estime à 15% le

nombre de patients développant une dysfonction tubulaire rénale au cours d’un traitement

par du ténofovir sur une durée moyenne de 2 à 9 ans. La dysfonction tubulaire précède

généralement le déclin de la fonction rénale, souvent présent dans les stades avancés de

l’infection [45].

3.3.1. Pathologies cardiovasculaires et métaboliques

Secondairement au traitement antirétroviral peuvent apparaitre des complications

métaboliques pouvant accélérer l’athérosclérose et favoriser l’angor instable et l’infarctus

du myocarde. Les manifestations cardiovasculaires sont des complications émergentes qui

deviennent un réel problème dans la prise en charge des patients VIH car les pathologies

cardiovasculaires sont la première cause de mortalité en France et l’incidence de l’infarctus

du myocarde est plus élevée dans la population VIH que dans la population générale.

Ce phénomène s’explique en partie par une exposition prolongée aux IP, qui jouent un rôle

important dans la survenue de troubles cardiovasculaires comme l’athérosclérose mais

également par la présence de nombreux facteurs de risque associés : tabagisme,

dyslipidémie, hypertension artérielle, diabète de type 2, insulinorésistance.


47

Ces facteurs de risque sont très présents dans la population VIH et augmentent le risque

d’infarctus du myocarde. Les IP jouent très certainement un rôle de cofacteurs dans la

progression des lésions coronaires sous-jacentes en majorant l’inflammation et en

provoquant la rupture des plaques thrombotiques déjà formées. En effet, l’incidence des

syndromes coronariens aigus est plus élevée chez les patients VIH traités par IP que dans la

population générale [46].

L’étude internationale DAD a démontré une association significative entre la durée

d’exposition aux IP et le risque d’infarctus du myocarde [47]. Ce sur-risque de

manifestations cardiovasculaires s’explique par deux phénomènes : tout d’abord, la présence

d’anomalies cliniques de la répartition des graisses (lipodystrophie) et la présence

d’anomalies métaboliques : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, intolérance au

glucose et hyperinsulinisme. En effet, la lipohypertrophie augmente le risque de développer

une insulinorésistance, facteur d’accélération de l’athérosclérose.

Les HDL jouent initialement un rôle dans l’atténuation du stress oxydatif en absorbant les

lipides oxydés et en les éliminant mais l’inflammation systémique chronique diminue ces

propriétés et transforme les HDL présents en molécules pro-oxydantes et pro-inflammatoires

[48]. L’activation immunitaire chronique est un facteur important d’apparition de troubles

cardiaques. La pathologie cardiovasculaire la plus représentée chez les patients VIH est la

cardiomyopathie dilatée, très fréquente en cas de traitement par la zidovudine. Le VIH lui-

même est également capable d’infecter directement le tissu cardiaque, à des niveaux plus ou

moins importants selon l’avancée de la pathologie [49]. L’immunodépression résultant de

l’infection par le VIH provoque une activation importante des cytokines qui favorisent la

nécrose myocardique. Une étude a observé la présence de déficits en sélénium et en vitamine

B12 chez plusieurs patients ayant déclaré une cardiomyopathie [17].

Chez les patients VIH, on observe une altération de l’homéostasie du glucose, liée à plusieurs

modifications complexes au niveau des adipocytes, du glucose périphérique disponible, de

l’insulinorésistance hépatique et liée à une sécrétion d’insuline diminuée par les cellules β

du pancréas. Il existe une susceptibilité génétique dans le développement de

l’insulinorésistance, liée à des facteurs tels que l’âge, l’influence de l’environnement et la

présence de plusieurs facteurs de risque. Cependant, les antirétroviraux sont susceptibles

d’altérer plusieurs tissus impliqués dans la glycorégulation : les muscles, le tissu adipeux, le

foie et le pancréas.


48

En effet, les IP induisent un blocage du transport du glucose dans les tissus cibles, et ce, à

des concentrations thérapeutiques. Ils sont également capables de moduler les signaux

cellulaires liés à la libération d’insuline, en particulier au niveau hépatique, ce qui mène à

une insulinorésistance lorsque les cellules β du pancréas ne peuvent plus compenser ce

phénomène. De plus, l’IL-6 et le Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), dont la sécrétion par les

macrophages est majorée en cas de stress oxydatif, sont des médiateurs de

l’insulinorésistance [50].

3.3.2. Pathologies de nature carentielle : exemple de l’ostéoporose

Le tissu osseux est en perpétuel renouvellement, avec un équilibre entre résorption par les

ostéoclastes et formation par les ostéoblastes. Cependant, chez les PVVIH, la balance entre

formation et résorption osseuse est déséquilibrée.

Les complications métaboliques et endocrines liées au VIH, altèrent le métabolisme de la

vitamine D et des hormones comme l’hormone parathyroïde, et expliquent l’incidence

élevée de l’ostéoporose dans la population VIH [51].

L’atteinte osseuse observée au cours de l’infection par le VIH est majoritairement liée à la

pathologie elle-même car le virus a une action directe sur les cellules ostéogéniques, couplée

à une activation persistante des cytokines pro-inflammatoires telles que RANKL, IL-1 et IL-

6 qui interviennent dans le métabolisme osseux. En effet, l’activation systémique des

lymphocytes T provoque l’augmentation de l’ostéoprotégérine, une protéine responsable de

l’homéostasie entre RANK et RANK-L. La surexpression de l’ostéoprotégérine est donc

responsable de l’augmentation de la perte de densité osseuse [51].

De plus, les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1 et IL-6, surexprimées en cas

d’activation immunitaire stimulent l’activité des ostéoclastes et régulent négativement les

ostéoblastes [51]. L’inflammation chronique est donc un facteur clef dans l’apparition de

l’ostéoporose. Cependant, le risque d’ostéoporose augmente également sous traitement

antirétroviral puisque certains IP sont capables d’inhiber la différenciation des ostéoblastes,

altérant donc la formation de nouveaux tissus osseux. Le ténofovir en particulier diminue la

densité osseuse minérale et augmente le remodelage osseux, appelé également turn-over

osseux [52]. Au cours des deux premières années du traitement antirétroviral, la densité

minérale osseuse chute systématiquement, particulièrement au niveau de la hanche et du

fémur [53].


49

Le dépistage d’ostéoporose systématique des patients VIH ne serait pas judicieux mais une

ostéodensitométrie régulière chez les patients avec plusieurs facteurs de risque est

nécessaire. Ces facteurs de risque sont : l’utilisation d’IP, l’ancienneté de l’infection, un

faible poids avant la mise sous traitement antirétroviral, une charge virale élevée.

L’infection par le VIH est donc désormais considérée comme une pathologie

chronique, impliquant des adaptations du mode de vie visant à améliorer l’état de santé

général. Les infections, dont l’infection par le VIH, affectent l’état nutritionnel du patient en

diminuant les apports en nutriments ainsi que leur absorption, et en augmentant l’utilisation

et l’excrétion de protéines et de micronutriments lors de la mise en place par l’organisme de

la « réponse à la phase aigüe ». Ces modulations du statut nutritionnel sont présentes dès le

début de l’infection et se retrouvent à tous les stades de la maladie. Il nous semblait donc

intéressant de connaitre le statut en micronutriments des PVVIH pour voir si la correction

des possibles déficits présents pouvait tendre à améliorer la qualité de vie de ces patients.


50

PARTIE 2 : STATUT EN MICRONUTRIMENTS DU

PATIENT VIH

1. IMPORTANCE DU STATUT EN MICRONUTRIMENTS

Les micronutriments regroupent les vitamines, les minéraux et les oligo-éléments qui sont

des nutriments sans valeur énergétique propre. Ils contribuent à la fois au métabolisme

normal des macronutriments et au bon fonctionnement musculaire, cognitif et visuel. Les

vitamines sont au nombre de treize. Ce sont des substances indispensables au bon

fonctionnement de l’organisme qui agissent à faible dose, chacune ayant un rôle bien

spécifique. Notre organisme n’est pas capable de les synthétiser, sauf en petites quantités

dans le cas des vitamines B3, D et K. Par conséquent, elles doivent donc être apportées par

l’alimentation [54]. Les minéraux sont des substances minérales nécessaires à l’organisme.

Ils exercent des fonctions très différentes dans l’organisme et sont présents en quantités très

inégales. Les minéraux au sens large regroupent les macroéléments ou minéraux majeurs

(calcium, chlore, sodium, potassium, magnésium, phosphore…) et les oligo-éléments ou

éléments traces (iode, cuivre, zinc, sélénium, chrome…).

Les micronutriments sont souvent des cofacteurs ou des coenzymes essentiels aux grandes

fonctions métaboliques de notre organisme. Ils jouent également un rôle important dans la

protection contre le stress oxydatif. Généralement, les oligo-éléments vont agir comme des

cofacteurs et les vitamines en tant que coenzymes [55].

1.1. Principales sources de micronutriments, apports nutritionnels conseillés et rôles

Les vitamines sont classées en deux groupes : les hydrosolubles et les liposolubles. La

vitamine C et les vitamines du groupe B (B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9 et B12) sont solubles

dans l’eau, ce qui permet leur dispersion dans tous les liquides de l’organisme sans être

stockées. Elles sont donc très peu toxiques puisqu’en cas d’apport trop élevé, l’excédent est

éliminé dans les urines. En revanche, cette absence de stockage peut mener à l’établissement

de carences si l’apport alimentaire est insuffisant. Les vitamines liposolubles sont au nombre

de quatre : A, D, E et K.


51

Elles sont solubles dans les substances riches en lipides et se stockent dans les tissus adipeux,

riches en lipides, d’où leur potentielle toxicité en cas de dose trop élevée. Les carences en

vitamines hydrosolubles apparaissent donc plus rapidement que celles en vitamines

liposolubles du fait de leurs stockages tissulaires limités [56].

Ici seront abordés uniquement les micronutriments pour lesquels les déficits sont le plus

fréquemment retrouvés chez les PVVIH. Comme la population générale est souvent

déficiente en vitamine D et que la plupart des PVVIH sont d’ores et déjà supplémentés en

calciférol, le cas de la vitamine D ne sera pas abordé. Le tableau ci-dessous récapitule les

principaux micronutriments à risque de déficit chez les PVVIH. On y retrouve les apports

nutritionnels conseillés, les principales sources et fonctions de ces micronutriments mais

également les conséquences en cas de carence.

Tableau 1 : Principales sources de micronutriments, rôles, ANC et conséquences en cas de

carence [57, 58].


52

Dans ce tableau, nous avons choisi de présenter les apports nutritionnels conseillés (ANC)

car ce sont des valeurs de références permettant théoriquement de couvrir les besoins

physiologiques des individus d’une population saine. Les ANC représentent donc un

« apport optimal » pour les individus en bonne santé mais ne sont pas une norme individuelle.

Il est intéressant de noter que les ANC diffèrent selon les pays [59].

Les ANC sont destinés à une population en bonne santé mais qu’en est-il en cas de situation

pathologique particulière ? Les ANC varient avec l’âge et la situation physiologique,

notamment en cas de grossesse ou d’allaitement. De nombreux facteurs physiologiques et

environnementaux peuvent influencer les besoins et rendent l’établissement de

recommandations d’autant plus difficile, en particulier dans le cas des PVVIH qui ont un

métabolisme nutritionnel modifié [60, 61].

Contrairement aux ANC, les apports journaliers recommandés (AJR) sont des

recommandations qui ne prennent pas en compte ni l’âge, ni le sexe. Ce sont des valeurs de

référence journalières pour la consommation des principaux nutriments. Les AJR sont les

valeurs retrouvées sur les étiquettes des aliments. Les besoins journaliers en micronutriments

correspondent quant à eux à la dose minimale quotidienne requise pour prévenir

l’installation d’une carence. Cependant, les besoins varient selon les individus et dépendent

de facteurs environnementaux, génétiques et nutritionnels [29].

1.2. Principaux rôles des micronutriments

1.2.1. Rôles antioxydants et anti-inflammatoires

On définit un antioxydant comme « une substance qui, lorsqu’elle est présente à une

concentration plus basse que celle d’un substrat oxydable, retarde significativement ou

empêche l’oxydation de ce substrat », c’est-à-dire les protéines, les lipides, les glucides et

l’ADN. Les antioxydants peuvent être des vitamines ou des oligo-éléments et sont des

substances qui diminuent l’oxydation d’autres substances chimiques. Ils protègent

l’organisme contre les dommages causés par les radicaux libres. Le stress oxydatif joue un

rôle important dans la formation et le maintien des processus inflammatoires chroniques, qui

peuvent sur le long terme endommager les vaisseaux sanguins mais également d’autres

tissus : une concentration élevée de ROS conduit à l’activation de plusieurs enzymes anti-

inflammatoires.


53

La vitamine C et la vitamine E ont une action antioxydante directe par neutralisation des

radicaux libres tandis que le sélénium et le zinc ont une action indirecte : ils entrent dans la

composition des enzymes antioxydantes qui vont quant à elles lutter directement contre les

ROS [55].

L’acide ascorbique, ou vitamine C, est considéré comme le principal antioxydant

hydrosoluble du plasma humain. Il possède en effet la capacité de régénérer l’ α-tocophérol

à partir du radical tocophéroxyle.

Figure 10 : Régénération de la vitamine E par l’acide ascorbique [62].

La vitamine C possède également un rôle anti-inflammatoire puisqu’elle neutralise les ROS

avant qu’ils n’endommagent les membranes et ne favorisent l’inflammation par le biais de

la peroxydation lipidique [63]. Dans une étude d’une durée de deux mois réalisée aux États-

Unis sur des volontaires sains et non-fumeurs, les participants ont reçu chaque jour 1000 mg

de vitamine C et 800 UI de vitamine E pour évaluer l’effet d’une supplémentation

vitaminique sur le taux de protéine réactive C (CRP), un marqueur majeur de l’inflammation.

L’équipe de Block a observé qu’une dose quotidienne de 1000 mg de vitamine C permettait

de diminuer la concentration en CRP de 25,3%, confirmant par cette étude le rôle anti-

inflammatoire de l’acide ascorbique. En revanche, la vitamine E n’a pas eu d’effet

significatif sur les concentrations en CRP [64].

La vitamine E rassemble deux groupes de composants liposolubles : les tocophérols et les

tocotriénols. Ces deux groupes sont des réducteurs et ont donc un rôle antioxydant majeur.

Le caractère hydrophobe de la vitamine E lui permet de jouer un rôle protecteur contre la

peroxydation lipidique induite par les ROS au niveau des membranes biologiques, faisant de

la vitamine E le principal antioxydant des milieux lipidiques [65].


54

L’α-tocophérol possède un rôle protecteur vis-à-vis des maladies cardiovasculaires, de par

l’inhibition de l’oxydation des LDL mais également par inhibition de la prolifération des

cellules musculaires lisses, protection de la fonction endothéliale, inhibition de la libération

de ROS et de cytokines par les monocytes et inhibition de l’adhésion plaquettaire et de

l’agrégation plaquettaire. La vitamine E possède également un rôle particulier dans la

neutralisation de l’inflammation [61].

D’autres micronutriments, comme les oligo-éléments jouent un rôle antioxydant. C’est le

cas du zinc, un élément trace qui agit comme antioxydant indirect en étant cofacteur de

nombreux systèmes enzymatiques. Parmi ces systèmes enzymatiques, on peut citer les

superoxydes dismutases qui sont des enzymes antioxydantes majeures. L’anion superoxyde

et le peroxyde d’hydrogène sont tous les deux des ROS. Les superoxydes dismutases vont

permettre la transformation de l’anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène, qui pourra par

la suite être transformé en H2O et O2 par la catalase et la glutathion peroxydase.

Figure 11 : Rôle des superoxydes dismutases dans la lutte contre le stress oxydatif [66].

Le zinc peut également se lier aux protéines et les rendre moins vulnérables aux processus

d’oxydation [63]. Il participe donc à la lutte contre le vieillissement cellulaire et au

renforcement des défenses immunitaires [54].

Le sélénium est quant à lui principalement stocké dans les muscles et joue un rôle important

dans le métabolisme des ROS et la diminution du stress oxydatif car il est un composant

majeur des enzymes antioxydantes comme la glutathion peroxydase et la thiorédoxine

réductase, qui sont des sélénoprotéines.


55

La glutathion peroxydase, par le biais du glutathion, permet la transformation des ROS vers

des molécules moins nocives comme l’H2O. Le glutathion réduit est indispensable à la lutte

contre le stress oxydatif et la glutathion peroxydase permet le passage de la forme oxydée

du glutathion vers la forme réduite [67].

Figure 12 : Le cycle d’oxydo-réduction du glutathion [68].

Le glutathion apparait donc comme un élément majeur dans le processus de détoxification

des ROS. Il est considéré comme l’antioxydant principal de l’organisme mais nécessite

d’être sous forme réduite pour pouvoir s’attaquer aux radicaux libres. Comme l’illustre la

figure 13, plusieurs micronutriments agissent en synergie dans la régénération du glutathion

réduit, étape indispensable dans la lutte contre le stress oxydatif. Cependant, ce système est

à la fois performant, mais fragile lorsque l’un de ses composant manque [69].

Figure 13 : Rôle synergique des micronutriments dans la régénération du glutathion [69].


56

1.2.2. Rôle dans les processus immunitaires

Les processus immunitaires correspondent aux mécanismes de défense mis en place par

l’organisme contre des pathogènes extérieurs. Nous allons détailler ici plusieurs

micronutriments, étroitement liés au bon fonctionnement du système immunitaire et qui vont

pouvoir moduler les différentes réponses immunitaires.

Le maintien de l’immunité est permis en partie par la vitamine A, dont le rôle sur la

fonction immunitaire est reconnu depuis longtemps. Le terme vitamine A regroupe

à la fois les dérivés du rétinol, appelés également rétinoïdes, et ses précurseurs : les

caroténoïdes, parmi lesquels l’α- et le β-carotène qui sont donc des molécules

provitaminiques A. Les rétinoïdes sont des dérivés de la vitamine A qui sont de

puissants immunomodulateurs et agissent sur les monocytes, les macrophages et les

lymphocytes T. De plus, l’expression de plusieurs cytokines, dont les interleukines

(IL-1, IL-2, IL-3 et IL-6) et l’interféron-γ, sont sous le contrôle des rétinoïdes, tout

comme l’est l’expression du TNF-α. La vitamine A et ses dérivés peuvent donc

moduler la fonction immunitaire [70]. Plusieurs études expérimentales démontrent

qu’une carence en vitamine A provoque une diminution de la résistance aux

infections par le biais d’une altération des défenses immunitaires ou d’une

perméabilité accrue des barrières épithéliales. En effet, la vitamine A est un

composant essentiel des différentes muqueuses : œil, poumons, appareil digestif et

génito-urinaire. En cas de déficit, la sécrétion d’Immunoglobuline A (IgA) est

diminuée, ce qui rend l’organisme susceptible à toutes sortes d’infections [27].

Les ROS, et la peroxydation lipidique induite par le stress oxydatif, possèdent des

propriétés immunosuppressives. De par son activité antioxydante, la vitamine E est

capable de combattre les ROS, d’optimiser et d’améliorer la réponse immunitaire.

Elle participe également à la prolifération des lymphocytes, à la production d’IL-2

ainsi qu’à l’activité des cellules natural killer (NK) [71]. La vitamine E renforce donc

la réponse immunitaire humorale et celle à médiation cellulaire mais participe

également à la régulation des cytokines [72].

La vitamine C participe elle aussi au bon fonctionnement du système immunitaire,

en stimulant les leucocytes mais également en augmentant la production de cytokines

et d’anticorps, et en renforçant la prolifération des lymphocytes T en cas d’infection

[71].


57

La vitamine B6 possède un lien complexe avec l’immunité et est présente sous 3

formes : pyridoxine, pyridoxamine et pyridoxal. Elle joue en effet un rôle important

dans le développement et le maintien de l’immunocompétence.

Un taux circulant élevé de vitamine B6 est associé à une diminution de la prévalence

des infections et à une augmentation du nombre de lymphocytes T. En revanche,

l’apport sous forme de suppléments de vitamine B6 à des doses très importantes est

associé à une diminution du nombre de lymphocytes T, ce qui suggère qu’il existe

un apport optimal de vitamine B6 et qu’au-delà de cette limite, les effets bénéfiques

disparaissent [73]. Dans une étude réalisée par Kwak et al., 7 jeunes femmes ont

consommé des doses croissantes de vitamine B6 pour évaluer l’impact de cette

supplémentation sur la prolifération des lymphocytes et la production d’IL-2. Une

consommation quotidienne de 2,1 mg de vitamine B6 pendant 7 jours permettait une

augmentation de 35% de la prolifération des lymphocytes sans effet significatif sur

la production d’IL-2 [74]. Dans une seconde étude menée par Meydani et al., huit

personnes ont d’abord subi une déplétion en vitamine B6 puis ont été supplémentés

par des doses croissantes jusqu’à atteindre 50 mg par jour. Lors de la phase de

déplétion, Meydani et al. ont observé une diminution significative du nombre total

de lymphocytes, ainsi qu’une diminution de la production d’IL-2. Toutes ces valeurs

sont revenues à la normale lorsque la supplémentation avait atteint 1,90 mg pour les

femmes et 2,88 mg pour les hommes, ce qui correspond quasiment aux apports

nutritionnels conseillés [75].

Le magnésium est considéré comme l’un des minéraux majeurs car il participe à plus

de 300 réactions métaboliques, dont certaines sont nécessaires au bon

fonctionnement du métabolisme oxydatif. Cette activité de cofacteur participe à la

synthèse des facteurs cellulaires et humoraux de l’immunité. Le magnésium

exercerait donc un rôle dans l’immunité [54].

Le zinc favorise la croissance, la maturation et l’activité des lymphocytes B et T. De

plus, il est impliqué dans de nombreux processus cellulaires dont plusieurs voies de

signalisation et agit comme cofacteur pour moduler la libération de cytokines [76].

Le zinc permet également d’assurer l’intégrité des différentes barrières physiques,

muqueuses ou cutanées, premiers remparts contre les pathogènes extérieurs et

favorise la prolifération des lymphocytes B et la production d’anticorps en cas

d’infection [71].


58

Le sélénium joue aussi un rôle dans la modulation des réponses inflammatoires et

immunitaires. En effet, il participe au phénomène de prolifération lymphocytaire et

à la stimulation de l’activité des cellules natural killer. Il favorise également la

production d’anticorps. In vitro, le sélénium serait capable d’inhiber la réplication du

VIH par ses effets antioxydants [67].

1.2.3. Rôles métaboliques

Toutes les vitamines du groupe B jouent un rôle majeur dans le métabolisme des grandes

classes de macronutriments. Les vitamines du groupe B ont également un rôle important

dans le fonctionnement du système nerveux central, ce qui explique les neuropathies

observées en cas de carences vitaminiques de ce groupe [77].

Nous nous intéresserons tout d’abord à la vitamine B6 pour laquelle les patients VIH peuvent

présenter des déficits. Cette vitamine B6 est un coenzyme du métabolisme des protéines, des

acides aminés, des glucides et des lipides. Elle intervient également dans la synthèse des

catécholamines (adrénaline et noradrénaline), des neurotransmetteurs, des hormones

hypophysaires, thyroïdiennes, gonadiques ainsi que dans la synthèse de l’insuline. La

vitamine B6 possède un rôle essentiel dans la croissance, le développement de l’organisme

et le maintien de l’homéostasie [74, 75]. En effet, la vitamine B6 participe aux premières

étapes du cycle de Krebs, indispensable à la chaine respiratoire qui permettra la production

d’énergie nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme [78].

Figure 14 : Fonctions métaboliques des vitamines du groupe B [78].


59

Les vitamines B9 et B12 ont également un rôle important dans de nombreuses réactions

enzymatiques. La vitamine B9, ou acide folique, possède un lien étroit avec la vitamine B12,

appelée également cobalamine. Ces deux vitamines sont apportées uniquement par

l’alimentation mais des réserves hépatiques existent pour la vitamine B12. En effet, ces deux

vitamines sont essentielles à la bonne formation des hématies et la vitamine B12 est

nécessaire à la formation du métabolite actif de l’acide folique nommé folate.

La vitamine B12 est une coenzyme impliquée dans de nombreuses réactions enzymatiques

intracellulaires et participe aux processus aboutissant à la synthèse d’ADN.

L’acide folique et la cobalamine participent tous deux au recyclage de l’homocystéine, un

acide aminé qui, à haute dose, constitue un facteur de risque cardiovasculaire important [79].

Figure 15 : Recyclage de l’homocystéine par les vitamines B9 et B12 [80].

L’acide folique participe quant à lui à la fabrication de l’hémoglobine mais également à la

division cellulaire, à la synthèse de l’ADN et au métabolisme des protéines et des lipides.

Une carence en vitamine B12 entrainera foncièrement une carence en vitamine B9 car même

si cette dernière est en concentration suffisante, elle sera bloquée sous sa forme inactive [71].

L’acide folique est nécessaire à la réplication et à la croissance des cellules, notamment

gastro-intestinales et est recyclé dans l’organisme par le biais de ce même système gastro-

intestinal. En cas de diarrhées, l’intégrité de la barrière gastro-intestinale n’est plus assurée

et la résorption de l’acide folique est altérée, ce qui a pour conséquence la création ou le

renforcement d’une carence, qui à son tour renforce la détérioration des voies gastro-

intestinales et donc la malabsorption des autres nutriments [81].


60

Plusieurs minéraux vont également jouer un rôle dans le métabolisme de l’organisme. Parmi

eux, le magnésium possède un rôle majeur dans la transmission de l’influx nerveux et dans

la résistance au stress, ainsi que dans la production d’hormones et d’énergie nécessaires à

l’organisme. Il agit comme un régulateur du métabolisme glucidique et lipidique des tissus

musculaires, cardiaques et nerveux [82]. L’ATP est une molécule indispensable à la

production d’énergie par l’organisme. Le magnésium permet la synthèse d’ATP à partir

d’Adénosine Diphosphate (ADP) et participe donc à la production d’énergie nécessaire au

métabolisme de l’organisme [83].

Figure 16 : Rôle du magnésium dans le métabolisme énergétique [83].

De plus, le magnésium stimule la synthèse de protéines et d’ADN. Les besoins en

magnésium peuvent être accrus en cas de malabsorption gastro-intestinale, de diarrhées

prolongées ou de stress chronique. En effet, l’élimination urinaire du magnésium est majorée

en cas de stress. Cependant, l’assimilation du magnésium dans l’organisme n’est

généralement pas optimale mais peut être améliorée par la co-administration de vitamine B6

[84].


61

Le zinc est un élément-trace stocké au niveau des os, des muscles et de divers organes

comme le foie, la prostate et la peau. Il est un composant essentiel de nombreuses « protéines

à zinc », responsables de la synthèse et de l’activité des hormones, comme par exemple

l’insuline. Ces protéines « à doigts de zinc » sont composées d’acides aminés et peuvent se

lier à l’ADN ou avec d’autres protéines. Il joue également un rôle dans le bon

fonctionnement du système nerveux et est essentiel à la synthèse de l’ADN [85].

Figure 17 : Protéines à doigts de zinc [86].

2. STATUT EN MICRONUTRIMENTS DU PATIENT VIH : EPIDEMIOLOGIE

DES CARENCES INDUITES

Les effets d’une infection chronique sont particulièrement néfastes sur le statut nutritionnel.

Le « wasting syndrome », ou syndrome de dépérissement progressif est caractérisé par une

perte de poids massive. Ce phénomène, fréquemment observé au début de l’épidémie par le

VIH est désormais chose rare dans les pays développés. Cependant, même si les pertes de

poids spectaculaires ont quasiment disparu, le métabolisme du patient VIH est encore et

toujours altéré et ces modifications peuvent mener à l’apparition de diverses carences,

particulièrement en micronutriments [17].

De plus, les PVVIH souffrent de déficits en micronutriments dus à un apport alimentaire

insuffisant malgré des apports corrects en macronutriments, et ce même lorsqu’aucune perte

de poids n’est observée. Ces déficits peuvent aussi être dus à une malabsorption intestinale

induite par la maladie, à une consommation excessive par l’organisme de ces

micronutriments liée au stress oxydatif et à une demande métabolique majorée [60].


62

La fonction immunitaire étant affaiblie par les carences en vitamines, minéraux et éléments-

traces, il faut rappeler l’importance de l’état nutritionnel et du statut nutritionnel en

micronutriments comme facteur déterminant de l’immunocompétence. Ce dernier aspect

revêt une importance particulière chez les patients VIH [73].

La relation VIH-nutrition est donc à double tranchant puisque le virus a un effet majeur sur

le statut nutritionnel et la malnutrition elle-même est liée à une augmentation de la mortalité

en cas de SIDA, par le biais d’une altération de la fonction immune [87].

2.1. Statuts en micronutriments différents selon les stades : patients séropositifs, sous

trithérapie, au stade SIDA

Un des principales restrictions de l’évaluation du statut en micronutriments du patient VIH

est le manque de marqueurs adéquats : en effet, les marqueurs existants du statut nutritionnel

ne reflètent pas toujours la réalité des réserves en cas d’infection [88].

L’infection par le VIH provoque une libération importante de cytokines pro-inflammatoires,

ce qui mène à une utilisation accrue des vitamines antioxydantes (vitamines C et E) et à la

séquestration en complexes de plusieurs oligo-éléments (fer, cuivre, zinc, sélénium,

manganèse), rentrant dans la composition des enzymes antioxydantes destinées à combattre

le stress oxydatif induit [88].

Dans les différentes études observationnelles réalisées, l’évaluation du stade de l’infection

est rare, il est donc parfois difficile de relier tel déficit à tel stade de la maladie.

Généralement, chez les patients asymptomatiques, le statut nutritionnel pauvre est dû à une

absorption diminuée des micronutriments tandis que la réduction des apports et

l’augmentation de l’utilisation des micronutriments et de leurs pertes sont plus fréquemment

retrouvées à un stade plus avancé de l’infection par le VIH [88]. Plusieurs études du statut

en micronutriments du patient VIH ont été réalisées dans les pays industrialisés et sont

regroupées dans le tableau 2 ci-dessous.


63

Références Objectifs Population Stade de la

maladie Mesures

Traitement

ARV associé Résultats

Allard JP.

1998 [27]

Niveaux de

peroxydation lipidique et

concentrations

plasmatiques en antioxydants

chez VIH+ VS

contrôle

49 VIH+

(47 ♂ et 2 ♀) Âge médian :

39

15 VIH-

(10 ♂ et 5 ♀)

Âge médian : 35

25

asymptomatiques 24 au stade SIDA

[ ] Lipides

oxydés, vitamines,

éléments-

traces (α- et γ-tocophérol,

vitamine C,

β-carotène, rétinol, zinc,

sélénium)

Zidovudine,

lamivudine ou saquinavir

↑ stress oxydatif chez

VIH+ ↓ défenses

antioxydantes

(significative pour l’α- et le γ-tocophérol, le

β-carotène, la vitamine

C et le sélénium) Pas ≠ significative

selon les stades

Jones CY.

2006 [91]

Déficits en

rétinol, zinc, sélénium et α-

tocophérol des

VIH+ sous HAART

288 VIH+

(171 ♂ et 117 ♀)

Pas de distinction [ ] Rétinol,

zinc, sélénium et α-

tocophérol

Non

renseigné

[ ] < 30µg/dL rétinol :

5% ♂ et 14% ♀ [ ] < 85 µg/L

sélénium : 8% ♂ et 3%

♀ [ ] < 500 µg/dL α-

tocophérol : 7% ♂ et

0% ♀ [ ] < 670 µg/L zinc :

40% ♂ et 36% ♂

Jiménez-

Expósito

MJ

2002 [92]

[ ] en

micronutriments

des VIH+ et lien

avec la réponse inflammatoire

86 patients

(66 ♂ et 20

♀)

Âge médian : 34

19 HIV-

17

asymptomatiques

17

symptomatiques 52 au stade SIDA

[ ] vitamines

A, E, cuivre

et zinc

Oui pour 55

patients

Déficit en vitamine A

↑ avec chaque stade :

17,6%

asymptomatiques, 23,5%

symptomatiques et

48,8% stade SIDA. Déficit en vitamine E

semblable dans chaque

groupe : 11,8%, 11,8% et 16,3%

respectivement

Déficit en zinc : 21,2% Déficit en cuivre :

8,3%

Balfour L. 2014

[60]

Déficits en micronutriments

chez VIH+

avant HAART

127 VIH+ (105 ♂ et 22

♀)

Âge médian :

38

Asymptomatique [ ] β-carotène, vitamines D,

B12 et B9

Non Déficit β-carotène : 24%

Déficit vitamine D :

24% Déficit vitamine B9 :

20%

Déficit vitamine B12 :

2,4% mais corrélation

entre une faible [ ]

vitamine B12 et un faible taux de CD4.

Shivakoti

2015

[89]

Déficits

micronutriments

chez VIH+ en pré et post-ART

270 VIH+ Non renseigné [ ] vitamines

A, B6, B12,

D, E, caroténoïdes

et sélénium

Naïfs d’ARV 0 déficit : 13,9 %

1 déficit : 29,2 %

2 déficits : 24,5 % 3 déficits : 32,4 %

Déficit sélénium : 53,2

% Déficit vitamine D :

42,4 % Déficit vitamine B6 :

37,3 %

Skurnick

JH. 1996

[93]

Consommation

de compléments vitaminiques et

des [ ] en

micronutriments

64 VIH+

Âge médian : 36

33 VIH- Âge médian :

40

27

asymptomatiques 18

symptomatiques

19 au stade SIDA

[ ] vitamines

A, C, E, B6, B9, B12,

caroténoïdes,

zinc, sélénium et

magnésium

Oui pour 45

patients

[ ] magnésium faible :

52% [ ] vitamine C faible :

20%

[ ] caroténoïdes faible : 26%

[ ] vitamine B9 faible :

15% [ ] zinc faible : 4%

[ ] vitamine E faible :

4%

Tableau 2 : Études de prévalence des déficits en micronutriments chez les PVVIH.


64

Ces différentes études ont démontré que les PVVIH avaient une absorption ralentie des

micronutriments (vitamines A, B6, B9, B12, C, E, zinc, sélénium et magnésium), des pertes

urinaires excessives et de faibles concentrations sanguines en plusieurs micronutriments [27,

60, 72, 89, 90, 91, 92, 93]. Les déficits en micronutriments associés au VIH varient d’une

population à l’autre et diffèrent selon le stade de l’infection.

Cependant, il existe plusieurs limitations dans l’interprétation de ces résultats. Tout d’abord,

la plupart des études utilisent les concentrations sériques ou plasmatiques des

micronutriments étudiés, ce qui ne reflète pas toujours la réalité des stocks de l’organisme.

De plus, les échantillons de populations étudiées ont souvent une taille limitée et les patients

ne sont pas systématiquement rassemblés dans des groupes épidémiologiques bien distincts

(enfants, UDI, femmes enceintes, hétérosexuels ou homosexuels). Enfin, les définitions

biologiques des termes « déficit » ou « carence » varient selon les études et rendent difficile

la généralisation des résultats [32].

Sans parler de carence, le déficit en magnésium est fréquemment retrouvé, entre 29% et 59%

selon les études, en particulier après l’initiation des antirétroviraux car ces derniers peuvent

provoquer des désordres électrolytiques dont une fuite de magnésium [40, 94].

Dans les pays industrialisés, les déficits en vitamines B1, B2 et B6 sont plus courants chez

les PVVIH que chez les individus séronégatifs, et sont retrouvés à tous les stades de

l’infection. Le déficit en vitamine B12 chez ces patients VIH peut s’expliquer par une

malabsorption de cette vitamine, elle-même provoquée par les diarrhées. En effet, les

diarrhées sont des effets indésirables communs de la maladie mais également des traitements

[87].

On retrouve aussi de manière fréquente des concentrations basses en α-tocophérol chez les

patients VIH. Ce phénomène pourrait être dû à une insuffisance d’apport mais également à

une consommation accrue de vitamine E par le stress oxydatif majoré au cours de l’infection

[72]. De même, plusieurs études démontrent que des concentrations circulantes basses en

sélénium sont fréquentes chez les patients VIH, que ces concentrations sont

significativement inférieures à celles des patients séronégatifs et qu’elles diminuent d’autant

plus que l’infection évolue. Les hypothèses évoquées pour expliquer cette diminution des

concentrations en sélénium sont une surconsommation de cet oligo-élément au cours de

l’infection par le VIH [67, 95].


65

Le déficit en zinc, quant à lui, est retrouvé chez 50% des patients VIH. La cause organique

de ce déficit n’a pas encore été élucidée. Il est cependant important de préciser que le déficit

en zinc est surtout largement retrouvé chez les HSH, les UDI, les enfants, dans les Pays en

Voie de Développement (PVD) et en cas de mauvais contrôle de la charge virale : il faut

donc nuancer ce chiffre dans la population VIH générale [96].

La prévalence de ces déficits chez les PVVIH est confirmée dans deux autres études dont

celle menée depuis 2009 par Balfour et ses collègues au Canada, dont les résultats n’ont pas

encore été publiés. Cependant, Balfour et al. ont d’ores et déjà observé que la moyenne des

patients se situe dans la norme au niveau de leur statut en micronutriments, mais pris

séparément, beaucoup ont un déficit en un ou plusieurs micronutriments, parmi lesquelles la

vitamine B9, la vitamine B12, les caroténoïdes et la vitamine D, comme illustré dans le

tableau 2. Il est intéressant de noter que les patients ayant consommé au préalable des

compléments vitaminiques dans les semaines précédant l’étude, dont la quantité n’est pas

renseignée, présentaient tout de même des déficits, ce qui laisse à penser que les ANC ne

sont pas adaptés aux PVVIH [60].

Une seconde étude réalisée par Shivakoti et al. dans neuf pays différents a évalué la

prévalence d’un ou plusieurs déficits en micronutriments chez des patients naïfs de

traitement puis 48 semaines après l’instauration d’une thérapie antirétrovirale. Les résultats

sont rassemblés dans le tableau 2 et varient selon les pays mais les déficits en un ou plusieurs

micronutriments restent bien présents puisque 32,4% des patients avaient des déficits

multiples. De plus, l’initiation d’un traitement antirétroviral hautement actif ou Highly

Active Antiretroviral Therapy (HAART) permettrait une diminution de ces carences mais

sans pour autant corriger les déficits. Ces résultats suggèrent que le traitement par

antirétroviraux (ARV) ne suffit pas à corriger les carences nutritionnelles préexistantes des

patients VIH et qu’une supplémentation en micronutriments pourrait être bénéfique [89].

Cependant, force est de constater que les études observationnelles concernant les déficits

présents chez les patients VIH sont assez rares et incomplètes dans les pays industrialisés

car l’usage des suppléments vitaminiques s’est largement répandu, ce qui rend difficile

l’estimation des carences ou de déficits liés uniquement à la pathologie ou aux traitements

antirétroviraux [97].


66

2.2.Facteurs associés au statut altéré en micronutriments

L’état nutritionnel d’un individu est le résultat des interactions de l’homme avec son

environnement. La maladie et les traitements antirétroviraux peuvent être responsables d’une

diminution de l’appétit en modifiant le goût des aliments et en altérant l’absorption des

différents nutriments par l’organisme. Les carences peuvent également être la conséquence

d’un mauvais stockage hépatique, le foie étant fragilisé par la pathologie et par les

traitements antirétroviraux quotidiens [98].

Les déficits en micronutriments chez les patients VIH peuvent être liés au VIH lui-même

mais également au traitement antirétroviral qui provoque des désordres métaboliques;

cependant la distinction des troubles liés à la maladie ou au traitement reste difficile [30].

2.2.1. Influence des traitements antirétroviraux sur le statut en micronutriments

Chez les PVVIH, il faut considérer les effets des traitements antirétroviraux sur le statut en

micronutriments.

Les médicaments peuvent altérer le métabolisme de plusieurs façons :

- En diminuant les apports alimentaires, en causant nausées, vomissements et diarrhées

qui majorent l’inappétence et induisent une malabsorption.

- En diminuant l’absorption des micronutriments, en perturbant la digestion, en

altérant la muqueuse digestive.

- En augmentant le métabolisme, la clairance et l’excrétion des micronutriments [57].

L’influence possible des traitements antirétroviraux sur le statut en micronutriments du

patient VIH a été évaluée dans deux études dont les résultats sont rassemblés dans le tableau

3 ci-dessous.


67


maladie Mesures

Traitement


Kaio DJI.

2014 [72]

Concentrations

en vitamine E chez VIH+ sous

≠ ARV

182 VIH+

(69 ♀ et 113 ♂) Âge médian :

44

Groupes selon ARV

Pas de

distinction mais taux de CD4 >

200/mm3

[ ] α-

tocophérol, cholestérol

total et

triglycérides

2 INTI + 1

INNTI ou 2 INTI +

1P boostée

ou 2 INTI + 1 nouvelle

classe (fusion,

entrée, intégrase)

↑cholestérol total :

13,8% ↑ LDL : 8,8%

↑ triglycérides :

29,8% Faibles

concentrations

HDL-cholestérol : 16,6%.

Déficit en α–

tocophérol : 6,6% Concentration

faible : 12,1%

81,3% : taux jugé acceptable.

Paltiel O.

1995

[90]

Déficits

subcliniques en

vitamine B12 chez VIH+

200 VIH+ Non renseigné Vitamine

B12 Zidovudine

pour certains Déficit subclinique

en vitamine B12 :

30,5% Corrélation entre déficit

subclinique et prise

zidovudine

Tableau 3 : Influence des antirétroviraux sur le statut en micronutriments du patient VIH.

Kaio et al. ont voulu évaluer les concentrations en vitamine E chez les PVVIH sous HAART

et l’impact des différents antirétroviraux sur les concentrations d’α-tocophérol. La

concentration moyenne d’α-tocophérol retenue pour l’étude était 21,9 µmol/L. Les patients

dont le traitement antirétroviral était composé de deux INTI avec une autre classe, parmi

lesquelles les inhibiteurs de fusion, d’entrée, d’intégrase, avaient des concentrations en

vitamine E significativement plus faibles (en moyenne 4,12 µmol/L plus basse) que pour les

patients traités par le schéma classique : deux INTI + un INNTI. Kaio et son équipe ont

également démontré une association significative entre les concentrations de cholestérol et

de vitamine E, ce qui s’explique par le caractère liposoluble de cette vitamine et le fait que

cette dernière soit transportée par les lipoprotéines riches en cholestérol comme le LDL-

cholestérol. En revanche, les patients recevant une trithérapie contenant au moins une IP

boostée avec du ritonavir avaient des concentrations en α-tocophérol légèrement supérieures

(en moyenne de 0,21 µmol/L). Cette étude illustre donc le fait que les antirétroviraux peuvent

moduler les concentrations en vitamine E des patients VIH sous HAART [72].

Paltiel et al. se sont intéressés à la prévalence des déficits en vitamine B12 chez des patients

VIH avant et après l’initiation d’un traitement par zidovudine. Cette étude a rassemblé 200

patients VIH et a permis de démontrer que 30,5 % d’entre eux présentaient un déficit en

vitamine B12. La malabsorption de cette vitamine était observée dans les stades avancés de

la maladie mais n’était pas toujours corrélée au statut en vitamine B12.


68

En revanche, Paltiel et son équipe ont observé une corrélation entre la présence de déficit

subclinique en vitamine B12 et la prise de zidovudine. La diminution des concentrations en

vitamines peut s’expliquer par le fait que les INTI comme la zidovudine entrainent des

vomissements et des diarrhées qui réduisent l’absorption intestinale et favorisent les pertes

vitaminiques par voie digestive [72].

Il est généralement admis que l’introduction des trithérapies a révolutionné la prise en charge

des PVVIH, en permettant une restauration partielle du système immunitaire mais la manière

dont les traitements antirétroviraux influencent la modulation du statut en micronutriments

reste encore controversée [99]. Ainsi, Szetela et al. font l’hypothèse que lors de l’initiation

d’un traitement antirétroviral, la réplication virale diminue et le métabolisme revient presque

à la normale, d’où le besoin accru de synthétiser à nouveau plus d’enzymes, ce qui augmente

drastiquement les besoins en micronutriments et peut être responsable du développement de

déficits voire de carences [31]. La production de ROS au niveau du foie pourrait également

être induite par les traitements antirétroviraux, induisant une déplétion de ces antioxydants

au niveau hépatique [20].

2.2.2. Influence de la pathologie sur le statut en micronutriments du patient VIH

L’infection par le VIH correspond à une agression métabolique, c’est-à-dire un stress qui va

engendrer la mise en place de nombreux systèmes de défense et induire des réactions

inflammatoires. Chaque situation de stress a des répercussions délétères sur l’utilisation et

la régulation physiologique des nutriments. Un état d’agression est constamment associé à

un syndrome inflammatoire, plus ou moins important, qui provoque des perturbations de

l’ensemble des métabolismes induisant un hypermétabolisme et un hypercatabolisme. Ces

phénomènes sont à l’origine d’un déséquilibre de la balance énergétique de l’organisme,

menant à des carences spécifiques [57].

En effet, le VIH augmente l’utilisation et l’excrétion des différents micronutriments mais il

augmente également la libération de molécules pro-oxydantes, dont les cytokines et les

radicaux libres, ce qui mène à l’augmentation de l’utilisation des antioxydants tels que la

vitamine C, la vitamine E, le zinc et le sélénium [98]. Il est très probable que la fièvre,

l’anorexie, la nausée, la diarrhée et la perte de poids observées lors de primo-infection

puissent contribuer de manière précoce à l’altération du statut en micronutriments.


69

Lors de la phase de réponse aigüe de l’organisme, les concentrations en micronutriments

sont foncièrement modifiées voire diminuées et ces modifications sont donc à distinguer des

déficits avérés [94]. La diminution de l’absorption des micronutriments au cours de la phase

asymptomatique ne doit pas être négligée d’un point de vue métabolique car cette phase est

étalée dans le temps et peut avoir des conséquences importantes. Au cours de la phase

symptomatique, les effets du virus sur la sphère gastro-intestinale sont de plus en plus

sévères, comme l’illustre la fréquence élevée des infections intestinales, qui sont

responsables de lésions localisées et qui contribuent à l’exacerbation de l’altération du statut

en micronutriments, par le biais d’une malabsorption [88].

Il est bien établi que l’intégrité de la barrière digestive et intestinale est altérée au cours de

l’infection par le VIH. Or, cette intégrité de l’appareil digestif est indispensable à la bonne

absorption des micronutriments, en particulier des vitamines. Les dommages au niveau de

cette barrière auront pour conséquences des troubles de l’absorption et de la digestion des

différents micronutriments. On retrouve fréquemment une atrophie au niveau des villosités

jéjunales, même en l’absence d’infection intestinale, directement responsable d’une

mauvaise absorption des lipides, donc par conséquent des vitamines liposolubles [95].

Plusieurs articles ont émis l’hypothèse selon laquelle ces signes de malabsorption seraient

présents dès les premiers stades de l’infection, d’où l’intérêt d’une prise en charge précoce

des éventuels déficits présents [32, 100, 101, 102].

Les infections opportunistes associées de la sphère ORL ou digestive altèrent également les

muqueuses et modulent l’absorption et la digestion des micronutriments. Parmi ces

infections opportunistes, les candidoses oropharyngées sont fréquentes et provoquent une

diminution des apports alimentaires par le biais de dysphagie et de douleurs à la déglutition

[32]. Patel et al. ont évalué la prévalence, chez 215 patients VIH, des candidoses

oropharyngées causées par Candida albicans, à l’ère des traitements antirétroviraux et ont

observé que 27% des patients testés présentaient une candidose oropharyngée [103].

De plus, l’augmentation du stress oxydatif retrouvée chez les patients VIH induit la

libération de cytokines pro-inflammatoires, ayant également un effet anorexigène, ce qui

majore le risque d’apports alimentaires insuffisants [98].


70

2.2.3. Influence du contexte social

Le VIH a un retentissement psychologique et physique sur le quotidien des PVVIH. Malgré

la « chronicisation » de la maladie et l’évolution de la prise en charge depuis la découverte

de l’infection, la stigmatisation touche encore beaucoup de patients VIH.

Le contexte social est un facteur majeur de l’alimentation et l’infection par le VIH a un

impact psychologique non négligeable, qui peut altérer le contexte professionnel du patient

et mener à un appauvrissement de ses ressources. Le VIH engendre un cercle vicieux de

grande fatigue et d’activité physique diminuée. La fatigue, l’isolement voire la dépression

peuvent diminuer l’appétit et l’envie de faire l’effort de préparer des repas et de consommer

régulièrement de la nourriture, ce qui pourrait également avoir un retentissement sur le statut

en micronutriments [59].

Le VIH touche toutes les populations mais une majorité des PVVIH sont en situation

difficile, voire précaire et l’alimentation équilibrée n’est pas toujours une considération

majeure. Selon l’INVS, 25,7% des patients VIH ont fait au moins un épisode dépressif

majeur au cours des 12 derniers mois, quand la dépression sévère ne dépasse pas les 8% dans

la population générale. L’accompagnement des PVVIH et le maintien d’une qualité de vie

satisfaisante sont donc des axes majeurs de la prise en charge de ces patients. Pour cela, il

est important de mettre l’accent sur les bénéfices d’une nutrition adaptée et la correction des

éventuels déficits en micronutriments [104].

À ma connaissance, à ce jour, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’impact des

situations précaires sur le statut en micronutriments du patient VIH.

3. CONSEQUENCES DE CES CARENCES NUTRITIONNELLES INDUITES

CHEZ LES PATIENTS VIH

3.1. Impact sur la progression de la maladie

Nous allons détailler ici les différentes conséquences des troubles nutritionnels retrouvés

chez les patients VIH. Nous nous intéresserons tout d’abord à l’impact de ces déficits sur la

progression de la maladie, marquée par une augmentation de la réplication virale mais

également par une accélération de l’altération de l’immunité, induisant le développement

d’infections opportunistes. Nous étudierons ensuite l’impact de ces déficits en

micronutriments sur la modification du métabolisme, en particulier lipidique, des PVVIH.


71

Les déficits en micronutriments sont associés à une évolution plus rapide de l’infection VIH

vers le stade SIDA et sont un facteur prédictif de la mortalité imputable au SIDA [77, 88].

La figure 18 ci-dessous illustre le rôle, hypothétique à l’heure actuelle, des déficits en

micronutriments dans la progression du VIH [88].

Figure 18 : Rôle des micronutriments dans la progression du VIH [88].

3.1.1. Augmentation de la réplication virale et passage au stade SIDA

Les déficits en micronutriments, en particulier ceux en micronutriments antioxydants,

induisent une majoration du stress oxydatif. Ce stress oxydatif est utilisé par le virus pour

augmenter sa réplication virale et ainsi provoquer de nombreuses altérations fonctionnelles

des lymphocytes T. En effet, les ROS qui ne sont pas neutralisés par les antioxydants

pourront stimuler le facteur NF-κB et ainsi soit réactiver le virus latent, soit induire une

majoration de la réplication virale [95]. Les déficits en micronutriments peuvent donc

augmenter la charge virale des patients VIH, que ce soit de manière systémique ou locale.

Selon plusieurs auteurs, des concentrations faibles en vitamines A, B12 et E sont associées

à une forte probabilité de progression plus rapide vers le stade SIDA [34, 88, 105].

Une étude réalisée aux États-Unis en 1993, avant l’ère des antirétroviraux, a rassemblé une

cohorte de 296 patients VIH homosexuels et observé une diminution de 31% de risque de

passage au stade SIDA lorsque ceux-ci doublaient leurs consommations en vitamines et

minéraux, parmi lesquels on retrouve les caroténoïdes, le zinc et les vitamines B9, C et E.


72

L’évaluation de la consommation en micronutriments était effectuée par le biais d’un

questionnaire mais les doses consommées n’étaient pas précisées [106].

Une seconde étude menée par Tang et al., également aux États-Unis sur 310 homosexuels

atteints du VIH a démontré que des concentrations en vitamine B12 inférieures à 120

pmol/L, considérées comme faibles, étaient associées à une augmentation du risque de 87%

de passage au stade SIDA et à une progression deux fois plus rapide de la maladie.

En effet, les patients VIH avec un déficit en vitamine B12 évoluaient vers le stade SIDA en

moyenne au bout de 4 ans versus 8 ans pour les patients ayant des concentrations en vitamine

B12 situées entre 120 et 700 pmol/L, considérées comme adéquates. Aucune association

significative n’a été observée entre les concentrations en vitamines B6 et B9 et l’évolution

de la maladie vers le stade SIDA [107]. Ces études sont détaillées dans le tableau 4 ci-

dessous.

Tableau 4 : Impact des déficits en micronutriments sur la progression de l’infection par le

VIH.

Parallèlement, les données de plusieurs études suggèrent que la carence en zinc augmente la

réplication du VIH, perturbe l’immunité cellulaire et accélère l’apoptose des cellules

impliquées dans la réponse immunitaire [108]. Les déficits en zinc et en vitamine A sont

donc considérés comme des facteurs prédictifs de l’évolution du VIH vers le stade SIDA

[88].


maladie Mesures

Traitement

antirétroviral

associé

Résultats

Abrams B.

1993 [106]

Impact

consommation de

micronutriments

sur la progression du

VIH vers le

stade SIDA.

296 VIH+

Âge

médian : 35

Stade SIDA

exclus

Consommation

de : vitamines A, B1, B2, B3,

B9, C, E, β-

carotène, rétinol, fer et

zinc.

Non renseigné Stade SIDA après 6

ans suivi : 36% Apport initial élevé en

micronutriments

associé à nombre plus élevé de CD4 et un ↓

passage au stade

SIDA. Consommation

quotidienne de

micronutriments : ↓ de 31% du risque de

progression du VIH.

Tang AM.

1997 [107]

Association

entre les concentrations

sériques en

vitamine B6, B9 et B12 et le

risque de

passage au stade SIDA.

310 VIH+

Âge

médian : 34

81% au stade

non symptomatique

Concentrations

sériques en vitamine B6, B9

et B12

Nombre de CD4

Non renseigné [ ] vitamine B12 <120

pmol/L : ↑ risque de 87% de passage au

stade SIDA et

progression plus rapide vers SIDA (4

ans VS 8 ans pour

contrôle) Pas d’association

significative pour vitamines B6 et B9.


73

3.1.2. Altération accélérée de l’immunité et développement d’infections opportunistes

L’altération de la fonction immunitaire résultant d’une carence en micronutriments

essentiels est appelé SIDA nutritionnel ou NAIDS (Nutritionally Acquired Immune

Deficiency Syndrome). La présence d’un SIDA nutritionnel peut contribuer à la déplétion

en CD4 mais également renforcer la susceptibilité de l’hôte aux infections opportunistes et

ainsi augmenter la réplication virale du VIH, menant à une progression accélérée vers le

stade SIDA [88]. Le déséquilibre de la balance oxydante/antioxydante induit une

augmentation des ROS dans l’organisme et ces derniers vont déclencher une apoptose

majeure des lymphocytes T, par le biais de signaux cellulaires.

De nombreuses études ont montré qu’une carence en un ou plusieurs micronutriments

potentialise les effets des infections bactériennes ou virales : le statut en micronutriments du

patient VIH a donc une place importante dans la prise en charge de ces patients. En effet,

l’état nutritionnel d’un patient déterminerait sa sensibilité aux agents infectieux en modulant

la fonction immune [77]. Les déficits en micronutriments contribuent donc à l’altération de

l’immunité ainsi qu’à une susceptibilité accrue aux infections. Lorsqu’un déficit en

micronutriments augmente la morbidité d’une pathologie infectieuse, le rapport synergique

entre ces deux phénomènes entraine un cercle vicieux qui ne peut être brisé qu’en cas de

supplémentation en micronutriments ou de traitement de l’infection [88].

La sphère digestive est particulièrement sensible aux altérations du statut nutritionnel. Au

niveau des sécrétions gastriques, cela entraine une hypochlorhydrie avec une perte de

l’acidité normale. En conséquence, les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale

s’atrophient progressivement et la perméabilité intestinale accrue ouvre la porte à toutes

sortes de pathogènes qui peuvent être responsables entre autres de diarrhées chroniques [32,

98].

Les carences en vitamine C, vitamine B6 et vitamine E peuvent quant à elle atténuer la

phagocytose, la maturation des lymphocytes et l’activité des lymphocytes B et T [54]. Le

stress oxydatif causé en partie par l’infection VIH augmente parallèlement l’utilisation de la

vitamine E.

Une concentration plasmatique faible en vitamine E a été associée à une diminution des

cellules NK qui sont des lymphocytes cytotoxiques de l’immunité innée et qui ciblent les

virus et les cellules tumorales [72, 73].


74

Ainsi, l’impact de la vitamine E sur l’activité des cellules NK a été évalué par l’équipe

d’Adachi. Pour cela, ils ont mesuré l’activité des cellules NK chez un patient carencé en

vitamine E, avant et après la supplémentation en α-tocophérol. Tandis que l’activité des

cellules NK était constamment diminuée chez ce patient, la supplémentation quotidienne par

100 mg de tocophérol pendant 8 jours puis 8 semaines, a permis une normalisation de leur

activité. Lors de l’arrêt de la supplémentation, l’activité des cellules NK diminua à nouveau.

Cette étude suggère donc le fait qu’une carence en vitamine E altère l’activité des cellules

NK [109].

La carence en vitamine A est également associée à une diminution de cellules NK et à une

altération de leur activité cytotoxique [110]. Des études chez l’animal suggèrent que cette

altération pourrait également toucher les lymphocytes T. L’impact de différents régimes à

base de vitamine A sur la distribution et la fonction des lymphocytes T a été évalué par

Dawson et Ross. Pour cela, ils ont séparé plusieurs rats de laboratoire en trois groupes selon

l’apport quotidien en vitamine A : 0,35 ER/kg, 4 ER/kg et 50 ER/kg soit respectivement 1,17

UI/kg, 13,33 UI/kg et 166,67 UI/kg. Dans le groupe recevant 0,35 ER/kg, les lymphocytes

CD4 étaient significativement diminués au profit des lymphocytes CD8, ce qui suggère que

la carence en vitamine A pourrait également altérer la prolifération des lymphocytes T CD4.

Ces résultats suggèrent qu’un déficit en vitamine A pourrait augmenter le risque d’infection

chez des personnes âgées, ou souffrant de vieillissement accéléré [111].

Ces deux études sont détaillées dans le tableau 5 ci-dessous.

Tableau 5 : Impact des déficits en micronutriments sur l’altération du système immunitaire.

Références Objectifs Population Mesures Résultats

Adachi N. 1997

[109]

Impact vitamine E sur activité des

cellules NK.

Enfant atteint du syndrome de

Shwachman-Diamond

+ carence sévère en vitamine E.

Activité des cellules NK

8 jours/semaines de supplémentation par 100mg/kg α-

tocophérol : activité cellules NK

↑ puis ↓ à l’arrêt. Mêmes résultats après 8 semaines

de supplémentation.

Dawson HD.

1999 [111]

Impact déficit en

vitamine A sur la distribution des

lymphocytes T

chez le rat.

3 niveaux d’apports en

vitamine A : minime (0,35 ER/kg), contrôle

(4 ER/kg) et

supplémenté (50 ER/kg)

3 groupes d’âges :

jeune (2-3 mois), âge-

moyen (8-10 mois) et

âgé (20-22 mois) Soit 9 sous-groupes de

traitement.

Nombre de CD4, de

CD8 et ratio CD4/CD8

3 niveaux de supplémentation.

Chez les rats les plus âgés et avec un apport minime en vitamine A :

nombre de CD4 ↓, en association

à une ↓ production d’IL-2.


75

La carence en zinc provoque elle aussi une diminution de la fonction immunitaire ainsi

qu’une diminution de la synthèse de plus de 200 enzymes impliquées dans les synthèses

protéiques. Cette carence induit une diminution de la réponse lymphocytaire, une déplétion

particulière en lymphocytes CD4 et une diminution de l’activité des cellules NK. Cette

altération de la fonction immunitaire est responsable d’une plus grande susceptibilité aux

infections bactériennes. La carence en zinc peut également se traduire par une diminution du

goût et de l’odorat, ainsi que par des lésions au niveau de l’épithélium intestinal et des voies

respiratoires. La carence en zinc est plutôt rare dans les pays industrialisés mais les déficits

subcliniques sont eux assez fréquents, en particulier chez les personnes dont l’absorption

intestinale est modifiée [108].

Il est intéressant de noter qu’une fois le stade SIDA atteint, chaque déficit ou excès d’apport

en micronutriments peut majorer le risque d’infections opportunistes. En effet, une

supplémentation en micronutriments à des doses excessives en un ou plusieurs

micronutriments peut mener à l’effet inverse de celui recherché et être responsable d’effets

indésirables chez les patients au stade SIDA, induits par un déséquilibre de la balance

antioxydante et donc une accélération du déclin [94].

3.1.3. Impact sur la morbi-mortalité

La morbi-mortalité correspond à la mortalité liée à une maladie donnée et correspond donc

au taux de décès dû à une maladie donnée, ici le VIH. La morbidité liée au VIH correspond

à l’apparition de pathologies opportunistes, de symptômes physiques comme les diarrhées

ou l’amaigrissement, ainsi qu’une détérioration de l’état général avec accélération du

passage au stade SIDA. Les troubles cardiovasculaires, rénaux, osseux et psychologiques

sont des comorbidités qui vont venir s’ajouter aux autres symptômes déjà présents et

accélérer la détérioration de l’état de santé du patient VIH [112].

Les différents déficits en micronutriments jouent un rôle dans l’apparition de ces

comorbidités qui sont de plus en plus fréquemment retrouvées et sont liées à l’augmentation

de l’espérance de vie des PVVIH. Plusieurs études, résumées ci-dessous dans le tableau 6,

ont établi une corrélation entre la présence de déficits au sein de la population VIH et une

progression plus rapide vers le stade SIDA [113, 114, 115].


76

Tableau 6 : Impact des micronutriments sur le risque de progression du VIH.

Ainsi, d’après l’étude observationnelle de Constans, réalisée sur 95 patients VIH, la survenue

de décès serait corrélée à des concentrations plasmatiques basses en sélénium et liée en partie

à des taux plus faibles de CD4 [113].

L’impact des déficits en micronutriments sur la morbi-mortalité liée au VIH a également été

étudié par Baum et ses collègues. Ils ont observé que des déficits en vitamine A et B12

étaient prédictifs du déclin de CD4 et qu’un déficit initial en vitamine B12 était lié à une

progression accélérée vers le stade SIDA [114].

A l’inverse, Tang et al. ont démontré l’existence d’une association entre des concentrations

plasmatiques élevées en vitamine E et une diminution de 34% du risque de passage au stade

SIDA [115].

Les concentrations plasmatiques en sélénium, entre autres, semblent être un prédicteur de la

mortalité chez les patients atteints du VIH, cependant il est important de rappeler que le

sélénium fait partie des micronutriments qui sont diminués au cours de la réponse à la phase

aigüe [88].

Au travers de ces résultats, il apparait donc que les déficits en micronutriments peuvent avoir

un impact sur la morbi-mortalité des patients VIH et qu’il est important de les prendre en

compte dès le diagnostic pour permettre une meilleure prise en charge de ces patients.


maladie Mesures

Traitement


Constans

1995 [113]

[ ] sélénium des

VIH+ et leur impact sur la

survenue

d’évènements cliniques

95 VIH+

(67 ♂ et 28 ♀) Âge médian : 36

4 groupes selon

CD4 : <50/mm3, entre 50 et

200/mm3, entre

200 et 400/mm3 et >400/mm3.

Non

renseigné

[ ] sélénium 64 sous

Zidovudine 1 sous

Didanosine

Après 1 an : 36% décès

Par ordre ↑ de CD4, [ ] en sélénium : 55, 66, 70

et 72ng/L.

Corrélation décès [ ] en sélénium.

Baum

1995

[114]

Impact du statut

en

micronutriments sur la

progression du

VIH

108 VIH+

homosexuels

Non

renseigné

[ ] en zinc,

fer, vitamines

A, C, E, B1, B2, B6, B9,

B12

Non

renseigné

Déficit en vitamine A et

B12 associé avec ↓ CD4.

Déficit initial en vitamine B12 corrélé

avec une progression

accélérée vers SIDA.

Tang

1997

[115]

Association

entre [ ] en

vitamines A et E et risque de

progression du

VIH

311 VIH+

homosexuels

Non

renseigné

[ ] en

vitamines A

et E

Non

renseigné

Vitamine E >

23,5µmol/L corrélée à ↓

du risque de passage au SIDA de 34%.

Pas de relation avec la

vitamine A.


77

3.2. Impact sur le métabolisme lipidique

Les antioxydants tels que la vitamine C, le β-carotène et la vitamine E peuvent moduler

l’athérogénèse par le biais de nombreux mécanismes comme l’inhibition de l’oxydation des

LDL, de la prolifération de cellules musculaires lisses, de la libération de cytokines et de

l’interaction entre endothélium et cellules immunitaires. Le stress oxydatif est un phénomène

accru au cours de l’infection par le VIH, et qui peut également être majoré par le déficit en

antioxydants, accélérant le développement de maladies cardiovasculaires secondaires.

Il existe une notion de cercle vicieux entre les déficits en micronutriments et le stress

oxydatif. Les déficits en micronutriments majorent le stress oxydatif qui provoque à son tour

une déplétion rapide en caroténoïdes et en vitamine C [20]. La majoration du stress oxydatif

mène à une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires qui vont venir renforcer

l’inflammation systémique chronique chez les patients VIH.

Or, on sait qu’une inflammation chronique est délétère pour l’organisme car elle est

responsable d’une activation immunitaire constante et contribue au développement de

comorbidités, comme par exemple les pathologies cardiovasculaires, de plus en plus

fréquemment retrouvées chez ces patients [116].

Peu d’études ont été conduites dans le but de déterminer si les déficits en micronutriments

pouvaient avoir un rôle réel sur l’apparition d’altérations métaboliques comme la

lipodystrophie. De plus, les quelques études qui ont été réalisées concernaient des

échantillons très réduits et des populations très spécifiques ; leurs résultats ne sont donc pas

généralisables.

3.3. Impact sur la qualité de vie des patients VIH

Aujourd’hui, l’amélioration de la survie des PVVIH ne passe plus uniquement par la

thérapeutique car la majorité des patients VIH dans les pays développés ont accès à un

traitement antirétroviral. Désormais, la nutrition joue un rôle majeur dans le maintien d’une

certaine qualité de vie chez ces patients dits « chroniques ».

La notion de qualité de vie regroupe le point de vue du patient et son ressenti de la maladie.

Elle est particulièrement dépendante de la survenue d’effets indésirables liés au traitement

mais est également modulée par certains facteurs psycho-sociaux comme la stigmatisation

ou l’absence de soutien par l’entourage du patient. L’étude de la qualité de vie englobe donc

les différents fonctionnements physiques, cognitifs, émotionnels et sociaux.


78

Malheureusement, à ma connaissance, aucune étude n’a à ce jour évalué l’impact des déficits

en micronutriments sur la qualité de vie des PVVIH ni l’amélioration de la qualité de vie des

patients VIH suite à la prise de compléments contenant des micronutriments. Actuellement,

il est donc difficile d’affirmer que la prise en charge des déficits en micronutriments

antioxydants pourrait permettre d’améliorer la qualité de vie des patients en diminuant les

effets indésirables liés au traitement antirétroviral ou à la pathologie elle-même.

Cependant, de nombreux éléments viennent renforcer l’hypothèse selon laquelle les déficits

en micronutriments auraient un rôle dans l’apparition des effets indésirables liés au

traitement et auraient donc un retentissement direct sur la qualité de vie des patients VIH :

- Les déficits en micronutriments et les complications liées diminuent le succès et

l’observance des traitements antirétroviraux et donc augmentent la susceptibilité des

PVVIH aux infections opportunistes et/ou accélèrent le passage au stade SIDA [117].

- La carence en zinc est responsable d’agueusie, ce qui majore l’inappétence,

également induite par les antirétroviraux [118].

- Des niveaux bas en vitamine B12 sont associés à des anomalies neurologiques très

invalidantes (neuropathie périphérique, myélopathie) ainsi qu’à des déficits cognitifs

avec difficulté de traitement de l’information et résolution de problème [98].

- Les déficits en micronutriments ont un effet négatif sur le maintien de l’intégrité de

la barrière intestinale ainsi que sur l’immunité locale et systémique. En conséquence,

on observe une augmentation des symptômes intestinaux et oraux chez ces patients,

liée à une fuite passive d’ions qui contribue aux diarrhées chroniques [32, 112, 117].

- La majoration du stress oxydatif induite par un ou plusieurs déficits en antioxydants

est un facteur majeur dans le développement de troubles cardiovasculaires.

L’apparition de troubles lipodystrophiques a un impact non négligeable sur le

ressenti de la maladie par le patient et donc sur sa qualité de vie [95].


79

Au vu des données actuelles, il apparait que les troubles nutritionnels retrouvés chez les

patients VIH ont un impact non négligeable sur la gestion de la maladie et la qualité de vie

des PVVIH. Bien évidemment, le traitement antirétroviral reste la pierre angulaire de la prise

en charge de l’infection VIH mais cette notion est désormais acquise pour tout le monde

puisque l’OMS a récemment décidé de modifier ses recommandations pour instaurer un

traitement chez toutes les personnes diagnostiquées positives au VIH, quel que soit le stade

de l’infection et le taux de CD4.

Cependant, les antirétroviraux peuvent avoir des effets indésirables lourds, qu’il faudra

prendre en compte pour maintenir une bonne qualité de vie chez ces patients qui seront traités

à vie. L’évaluation du statut en micronutriments des patients VIH pourrait permettre par la

suite de restaurer les déficits individuels présents et ainsi améliorer la tolérance des

antirétroviraux ainsi que le confort et la qualité de vie des PVVIH.

La restauration du statut en micronutriments des patients VIH semble donc être un nouvel

axe de prise en charge de ces patients. Mais qu’en est-il en pratique ? Il nous semblait

indispensable de s’intéresser aux pratiques quotidiennes des professionnels de santé mais

également à celles des PVVIH, permettant la restauration du statut en micronutriments.


80

PARTIE 3 : QUID DE LA RESTAURATION DU

STATUT EN MICRONUTRIMENTS EN PRATIQUE ?

Au vu des connaissances actuelles concernant le statut en micronutriments des

PVVIH et les conséquences de l’altération de ce statut, la restauration du statut en

micronutriments des patients VIH apparait comme un nouveau challenge dans la prise en

charge de ces patients. Cependant, si les objectifs pour ces patients sont bien identifiés :

améliorer la tolérance aux antirétroviraux ainsi que leur qualité de vie, la démarche pour

atteindre ces objectifs reste encore assez floue pour les professionnels de santé, en particulier

les médecins et les pharmaciens. De nombreuses questions se posent actuellement : faut-il

corriger les déficits ou supplémenter les patients ? La supplémentation a-t-elle un rôle

thérapeutique ou seulement préventif ?

Dans cette partie, nous allons faire un état des lieux des recommandations actuelles et des

pratiques mises en place par la population VIH et par le corps médical.

1. PRATIQUE DES PATIENTS VIH CONCERNANT LE SUIVI DES DEFICITS

NUTRITIONNELS ET LA PRISE DE COMPLEMENTS ALIMENTAIRES :

ETUDE EN MILIEU HOSPITALIER

Actuellement, les thérapies complémentaires sont très utilisées par les patients VIH pour

atténuer les effets indésirables des antirétroviraux et conserver un certain niveau de qualité

de vie [60].

Dans une étude de 2003, Gore-Felton et ses collègues ont observé que 67% des patients VIH

sous HAART consommaient également des compléments alimentaires, sans indication

médicale et la majorité du temps composés de vitamines et minéraux [119]. En effet, les

médecines alternatives et complémentaires ou Complementary and Alternative Medicines

(CAM), dont font partie les compléments alimentaires, sont très utilisées dans les

populations avec une pathologie chronique ou en phase terminale. La croyance selon laquelle

la prise de compléments alimentaires permettrait la diminution des effets indésirables des

traitements ou des symptômes liés à la maladie est très ancrée chez ces patients. En effet,

l’utilisation de compléments alimentaires ou d’autres formes de médecine alternative leur

donne un sentiment d’autonomie et de contrôle dans la prise de décisions concernant leur

santé [120].


81

Dans une étude récente, Merenstein et ses collègues ont voulu évaluer l’impact d’une

supplémentation en vitamine C sur l’adhésion au traitement chez des patients VIH. Cette

étude observationnelle a rassemblé 2813 patients sur tout le territoire des États-Unis de 1994

à 2009 et a permis de déterminer que la consommation de vitamine C était associée à une

augmentation de la compliance vis-à-vis des antirétroviraux à hauteur de 44%.

Cependant, aucun effet significatif n’a été observé au niveau de la charge virale ou du

nombre de CD4. L’hypothèse retenue pour expliquer cette amélioration de l’observance est

la notion de « self-empowerment » [120].

En effet, les patients VIH ont un besoin d’implication et de responsabilisation dans la prise

en charge de leur pathologie. Ce sentiment de contrôle leur permet d’être actifs dans le

maintien de leur santé et les aide à faire face aux symptômes liés à la pathologie ou aux effets

indésirables parfois lourds des traitements antirétroviraux [121]. Suite à la consommation de

compléments alimentaires multivitaminés, la plupart des PVVIH ressentent une sensation

d’efficacité, une augmentation de leur qualité de vie, une diminution des effets indésirables

de leurs traitements et un sentiment de « self-management » [122].

Au cours de mon stage hospitalo-universitaire de 5ème année, réalisé au sein de l’hôpital de

la Croix-Rousse à Lyon, j’ai passé 8 mois dans le service de rétrocession, en contact

quotidien avec des patients VIH. Au cours de ce stage, j’ai pu observer que plusieurs d’entre

eux étaient sous antirétroviraux depuis plusieurs mois, voire plusieurs années, et que leur

objectif premier était d’améliorer ou de maintenir une certaine qualité de vie malgré ces

traitements lourds. Plusieurs s’intéressaient de près ou de loin à la micronutrition et prenaient

des compléments alimentaires de manière quotidienne, dans l’espoir de diminuer certains

effets indésirables des antirétroviraux ou simplement de se sentir mieux physiquement ou

mentalement.

J’ai donc souhaité faire un état des lieux sur ce phénomène d’auto-supplémentation dans leur

vie quotidienne, avec le soutien d’Anne-Claire UHRES, pharmacien responsable de l’unité

de rétrocession de l’hôpital de la Croix-Rousse de Lyon.

1.1. Objectifs

L’objectif premier de mon questionnaire était d’évaluer la proportion de patients VIH

consommant des micronutriments sous forme de compléments alimentaires, leurs

connaissances à ce sujet ainsi que leurs sources d’informations.


82

Mon second objectif était d’évaluer leur besoin d’informations au sujet de la consommation

de compléments alimentaires, et le cas échéant, d’identifier si le pharmacien d’officine avait

un rôle particulier à jouer.

1.2. Matériels et méthodes

1.2.1. Élaboration du questionnaire

J’ai donc rédigé un questionnaire simple, sous forme de questions fermées ou à choix

multiples, pour faciliter l’analyse des réponses.

Ce questionnaire a été validé par Anne-Claire UHRES, pharmacien responsable de la

rétrocession de l’hôpital de la Croix-Rousse ainsi que par Gilles LEBOUCHER, chef de

service du pôle pharmacie de l’hôpital de la Croix-Rousse. Il a ensuite été distribué au

personnel de la rétrocession, qui a procédé à la distribution des questionnaires aux patients

et au recueil de données.

1.2.2. Choix du contenu du questionnaire

J’ai choisi des questions assez simples, ne laissant pas de place à l’ambiguïté dans les

réponses. Si le patient répondait non à la première question, son interlocuteur lui donnait la

définition du mot « micronutrition » pour passer aux questions suivantes.

J’ai également choisi d’aborder le sujet de la relation médecin/patient car il me semblait que

les médecins, et en particulier les spécialistes, ne considéraient pas la micronutrition comme

un sujet phare et n’abordaient pas forcément le sujet de la supplémentation en

micronutriments lors de leurs consultations. Les questions suivantes servaient à évaluer la

pratique actuelle des patients VIH, leurs besoins d’informations ainsi que les sources vers

lesquelles ils se tournaient. Enfin, j’ai voulu savoir si, selon eux, le pharmacien pouvait jouer

un rôle d’accompagnement dans la dispensation de compléments alimentaires.

Un exemplaire du questionnaire utilisé est illustré dans la figure 19 ci-après.


83

Figure 19 : Questionnaire diffusé au sein de l’unité de rétrocession de l’hôpital de la Croix-

Rousse.


84

1.3. Réponses au questionnaire

La majorité des questions du questionnaire étant des questions fermées, j’ai choisi d’illustrer

les résultats obtenus par des graphiques, représentés ci-dessous.

Figure 20 : Réponses aux questionnaires par les patients VIH.


85

Le choix « autre » correspond entre autres aux magasins de produits spécialisés et à divers

sites internet.

Le questionnaire a été délivré aux patients VIH de l’unité de rétrocession sur une période de

11 mois, entre avril 2015 et janvier 2016. 20 questionnaires m’ont été retournés à la fin de

cette période. Plusieurs limitations expliquent le faible nombre de retours. Premièrement, un

nombre non négligeable de patients se présentent à la rétrocession suite à un diagnostic

récent ; ces personnes essaient encore de faire face à l’annonce de la maladie ainsi qu’à la

multitude d’informations qui leur sont délivrées, et ne sont pas dans un état d’esprit

d’amélioration de leur quotidien mais de survie à court terme. Deuxièmement, plusieurs

patients sont effectivement traités depuis plusieurs mois voire années mais ne comprennent

pas et ne parlent pas le français ; il est donc difficile de communiquer avec eux sur un tel

sujet. Globalement, la population VIH rencontrée à l’unité de rétrocession de la Croix-

Rousse n’est pas toujours très réceptive à ce genre de questionnaire. Il existe donc des biais

importants dans le recueil et l’analyse de ces données, le questionnaire n’ayant pas été

proposé à tous les PVVIH se rendant à la rétrocession de l’hôpital de la Croix-Rousse.

1.4. Discussion

Il ressort de ce questionnaire qu’une proportion importante de PVVIH sous HAART

consomment des compléments alimentaires, la plupart du temps sans que le médecin soit au

courant. De ce fait, la source d’information privilégiée reste l’entourage, mais également les

forums par le biais d’internet. Or, les informations trouvées sur internet ne proviennent pas

systématiquement de source sûre et ne sont pas toujours validées scientifiquement.

Il apparait donc que les PVVIH auditionnés ont un vrai besoin d’informations à ce sujet et

que si le corps médical n’est pas à même de leur fournir les informations qu’ils demandent,

ils se tournent vers internet, avec toutes les dérives que cela pourrait entraîner.

Il est donc nécessaire d’accompagner ces patients dans leur recherche d’informations et de

produits adaptés à leurs besoins. Cependant, il existe des variations individuelles au niveau

des besoins en micronutriments. En l’absence d’informations précises sur leur statut en

micronutriments, il faudra prendre en compte les besoins généraux de la population générale

ou les orienter vers une consultation spécialisée en nutrition.


86

2. PRATIQUE ACTUELLE DES PROFESSIONNELS DE SANTE

2.1. États des lieux des recommandations actuelles

En 2003, l’OMS publie un rapport contenant des recommandations concernant les besoins

en micronutriments des personnes vivant avec le VIH ou le SIDA. Dans ce rapport,

l’Organisation Mondiale de la Santé évoque les études en cours et celles dont les résultats

ont été publiés. Il en ressort que le statut en micronutriments est étroitement lié à l’infection

par le VIH mais, faute de preuves scientifiques suffisantes pour établir des recommandations

précises, l’OMS se contente de promouvoir une alimentation équilibrée pour garantir de

couvrir les Apports Journaliers Recommandés. Cependant, il est suggéré dans ce rapport que

les AJR ne sont peut-être pas suffisants pour garantir un statut nutritionnel adéquat chez les

PVVIH. Enfin, l’OMS fait un état des lieux des lacunes et des perspectives de recherche

pour les années à venir. Parmi ces objectifs, on peut citer la nécessité de déterminer les

besoins en micronutriments des patients VIH selon le stade de l’infection et la présence

d’infections opportunistes, ainsi que la limite supérieure pour laquelle l’absorption de ces

micronutriments est sans danger [123].

Depuis 2003, que ce soit l’OMS au niveau international, l’EFSA au niveau européen ou la

HAS au niveau national, aucune de ces institutions n’a à ce jour émis de nouvelles

recommandations au niveau du suivi biologique des concentrations en micronutriments ou

de la supplémentation en micronutriments chez les patients VIH. De ce fait, il n’existe

aucune homogénéité dans les pratiques concernant la restauration du statut en

micronutriments.

J’ai voulu savoir s’il existait des recommandations propres à chaque hôpital, et plus

particulièrement au sein de l’hôpital de la Croix-Rousse. J’ai ainsi contacté le Dr Patrick

GELAS, praticien hospitalier au sein du service de Nutrition Clinique Intensive de la Croix-

Rousse. Selon lui, les patients VIH étaient vus en consultation de nutrition jusqu’en 2004 et

la majorité d’entre eux se voyait prescrire une dose quotidienne de compléments alimentaires

riches en vitamines et minéraux lorsqu’ils étaient naïfs de traitement ou au stade SIDA, ou

une dose quotidienne d’antioxydants multiples lorsqu’ils étaient sous antirétroviraux.

Depuis, le corps médical a peu à peu délaissé la supplémentation en micronutriments et les

patients ne bénéficient plus, ni de consultation en nutrition, ni de prescription systématique

de compléments alimentaires contenant des micronutriments.


87

J’ai également contacté plusieurs infectiologues exerçant à l’hôpital de la Croix-Rousse et

ils ont tous été formels : les bilans vitaminiques ne sont plus systématiques et il n’existe

aucune recommandation de vitaminothérapie.

Ces déclarations viennent renforcer les résultats du questionnaire remis aux patients VIH :

les médecins ne sont pas toujours très réceptifs aux demandes des patients concernant les

compléments alimentaires car le sujet de la supplémentation en micronutriments a été peu à

peu délaissé par le corps médical. Or, la pierre angulaire de l’aide nutritionnelle est

l’évaluation du statut nutritionnel des patients.

Pourtant, il existe un réel intérêt de la restauration du statut en micronutriments des PVVIH

car la présence des déficits en micronutriments persiste après la mise sous traitement

antirétroviral et peut perturber l’absorption, la pharmacocinétique et par conséquent la

toxicité et l’efficacité des antirétroviraux [88]. Le statut nutritionnel est donc un prédicteur

important de l’évolution de l’infection, de la survie et du statut fonctionnel de l’individu

[124].

2.2. Essais de supplémentations en micronutriments

J’ai choisir de m’intéresser uniquement aux études de supplémentation ayant eu lieu dans

des pays industrialisés car le statut nutritionnel et la prise en charge des PVVIH dans les

pays défavorisés ne sont pas comparables avec ceux de la population française.

De nombreux arguments laissent à penser que la supplémentation pourrait être bénéfique

chez les PVVIH. En effet, les espèces radicalaires jouent un rôle important dans la survenue

et la progression des pathologies rénales et les patients VIH sont particulièrement à risque

de développer des troubles rénaux par l’administration quotidienne d’antirétroviraux, ainsi

que par l’infection elle-même.

La supplémentation en vitamine E chez des souris atteintes de néphropathie à hauteur de 100

UI/kg/jour permettrait de ralentir la détérioration de la fonction rénale et de l’atteinte

glomérulaire. Plusieurs études cliniques démontrent un effet bénéfique de la

supplémentation par de l’α-tocophérol dans la survenue des maladies rénales chez l’animal.

Cet effet protecteur serait en partie lié aux propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires

de la vitamine E [77].


88

Tang et al. ont également démontré en 2003 que les patients séropositifs ayant des

concentrations plasmatiques de vitamine E correctes voire élevées avaient une évolution

beaucoup plus lente de la maladie, en comparaison avec d’autres patients séropositifs ayant

des concentrations plasmatiques en vitamine E basses [115].

De plus, il a été suggéré que même des déficits légers en micronutriments pouvaient avoir

des conséquences sur l’altération de l’immunité [125].

L’hypothèse la plus largement répandue dans la littérature pour expliquer cette altération du

statut nutritionnel est celle d’une augmentation majeure des pertes par voie urinaire par

augmentation du métabolisme et d’un stress oxydatif inflammatoire chez ces patients,

responsables de déficits malgré des apports adéquats [32, 60, 95, 105, 126].

Plusieurs chercheurs ont donc réalisé des études de supplémentation chez des patients VIH

pour essayer de déterminer si une supplémentation en micronutriments pouvait avoir un effet

sur la progression de l’infection ou sur le stress oxydatif majoré chez ces patients. Ces études

sont détaillées dans le tableau 7 ci-après.


89

Références

Objectifs

Population

Stade de la

maladie

Mesures

Micronutriments

utilisés

Résultats

Neves FF. 2006

[129]

Efficacité d’une supplémentation

en rétinol à

hautes doses chez VIH+ avec

un déficit en

vitamine A

18 VIH+ Non renseigné [ ] sériques et urinaires en

rétinol

Rétinol (de 300 000 à 600 000 UI)

Dose de 600 000 UI : ↑ moyenne [ ]

rétinol sérique de

0,47µmol/L Dose de 300 000

UI : ↑ moyenne de

0,29 µmol/L.

Allard JP.

1997 [127]

Effet

supplémentation quotidienne en

vitamines C et E

sur peroxydation

lipidique chez

VIH+

48 VIH+ Non renseigné

8 non traités 3 sous

monothérapie

37 sous trithérapie

[ ] en vitamines C

et E, lipides peroxydés,

malondialdehyde

Vitamine E

(800UI) Vitamine C (1000

mg)

Lipides peroxydés :

↓ de 36 nmol/L (VS ↑ de 27,1 nmol/L).

Malondialdehyde : ↓

de 20 nmol/L (VS ↑ de 0,03 nmol/L).

Gavrila A. 2003

[128]

Relation l’exercice

physique,

consommation de vitamine E et

apparition

d’anomalies

métaboliques

chez les VIH+

120 VIH+ Non renseigné mais utilisation

d’ARV depuis

plus de 6 mois

Glycémie, insulinémie, profil

lipidique

Vitamine E 43% : pas signes de lipodystrophie

14% :

lipohypertrophie 19% : lipoatrophie

périphérique

24% : lipodystrophie

mixte

Patients sans signes

de lipodystrophies consommaient plus

de vitamine E (124 mg) que ceux avec

signes de

lipodystrophies (84 mg).

Batterham M.

2001

[130]

Effets

supplémentation

en antioxydants sur charge

virale et stress

oxydatif chez VIH+

48 VIH+ Non renseigné

35 sous ARV

13 naïfs

[ ] en sélénium,

glutathion,

glutathion peroxydase.

Mesure de la

peroxydation lipidique et charge

virale

Dose habituelle

recommandée :

vitamines A (5450 UI), C (250 mg),

E (100 UI),

sélénium (100 µg), coenzyme

Q10 (50 mg)

Haute dose : vitamines A

(21800 UI), C

(1000 mg), E (400 UI), sélénium

(200 µg),

coenzyme Q10 (200 mg)

↑ [ ] sélénium,

glutathion et

glutathion peroxydase

↓ peroxydation

lipidique. Pas de ↓

significative charge

virale. Pas de bénéfice

supplémentaire avec

doses plus élevées.

Mocchegiani

E. 1995

[132]

Bénéfices d’une

supplémentation en zinc associé

à zidovudine

dans prévention et traitement des

infections

opportunistes chez VIH+

57 VIH+

dont 28 « contrôle »

35 stade III

(stade symptomatique

avec infections

opportunistes) 22 stade IV

(stade SIDA

déclaré)

Apparition

d’infections opportunistes

Zinc (200 mg) ↓ fréquence des

infections opportunistes dans

groupe supplémenté

(11 infections sur 24 mois VS 25

infections dans

groupe contrôle). Efficacité du zinc

limitée aux

infections dues à Candida et

Pneumocystis

carinii. Pas d’efficacité sur

cytomégalovirus et

toxoplasmose.

Hurwitz BE.

2007 [131]

Effet

supplémentation en sélénium sur

charge virale et

nombre de CD4 chez VIH+

174 VIH+ Non renseigné [ ] en sélénium,

charge virale et nombre total de

CD4

Sélénium (200

µg)

Pas de ↓ de la

charge virale et ↑ significative nombre

total de CD4 (en

moyenne 27,9 cellules/µL)


90

Tableau 7 : Études sur la supplémentation en micronutriments des PVVIH.

Allard et al. ont réalisé une étude de supplémentation par 800 UI de vitamine E et 1 000 mg

de vitamine C par jour versus placebo chez 48 patients séropositifs, et ont observé une

diminution significative du stress oxydatif et de la charge virale dans le groupe supplémenté

[127].

Dans l’étude conduite par Gavrila et al., la consommation de vitamine E chez les patients

atteints du SIDA sous HAART a été associée à une fréquence plus faible de complications

métaboliques telles que la lipodystrophie, la dyslipidémie et la résistance à l’insuline.

Austin J. 2006

[97]

Effet supplémentation

en caroténoïdes

et en micronutriments

sur santé et

survie des VIH+

331 VIH+ dont 166

« contrôle »

(pas de caroténoïde

s)

Non renseigné Nombre total de CD4

Charge virale

β-carotène (120 000 UI)

Vitamines A

(6000 UI), B1 (37,5 mg), B2

(27,7 mg), B3 (15

mg), B5 (75 mg), B6 (37,5 mg), B8

(0,24 mg), B9

(0,32 mg), C (252 mg), D (224 UI),

E (224 UI),

Magnésium (150 mg), Zinc (30

mg), Fer (6 mg),

Cuivre (1,5 mg), Manganèse (6

mg), Potassium

(37,5 mg), Chrome (0,07

mg), Sélénium

(0,07 mg), Molybdène (0,037

mg), Iode (0,037

mg), Glutathion (150 mg), N-

acétyl-cystéine (600 mg)

↑ significative du nombre de CD4

mais pas de ↓ charge

virale.

Kaiser JD.

2006

[133]

Effets cliniques,

métaboliques et

immunologiques d’une

supplémentation

en micronutriments

chez des

patients VIH sous HAART.

40 VIH+

sous

zidovudine et/ou

stavudine

Non renseigné

Nombre total de

CD4 et charge

virale

N-acétyl-cystéine

(1200 mg), β-

carotène (20 000 UI), Vitamines A

(8000 UI), C

(1800 mg), B1 (60 mg), B2 (60 mg),

B3 (60 mg), B5

(60 mg), B6 (260 mg), B8 (50 µg),

B9 (800 µg), B12

(2,5 mg), D (400 UI), E (800 UI),

Calcium (800

mg), Magnésium (400 mg),

Sélénium (200

µg), Iode (150 µg), Zinc (30 mg),

Cuivre (2 mg),

Potassium (99 mg), Fer (18 mg),

Manganèse (10

mg), Chrome (100 µg), Molybdène

(300 µg)

Augmentation de

24% du nombre

total de CD4 dans le groupe supplémenté

après 12 semaines.

Pas d’augmentation dans le groupe

placebo.

Pas de différence significative sur la

charge virale dans

aucun des deux groupes.


91

Cependant, l’apport de vitamine E par la consommation personnelle était évalué par un

questionnaire et les doses utilisées n’ont pas été précisées [128].

Neves et al. ont voulu évaluer l’efficacité d’une supplémentation en vitamine A chez des

patients présentant un déficit en rétinol (<1,05 µmol/L). Le but de cette étude n’était pas de

corriger le déficit en rétinol des patients, mais de déterminer si des doses nutritionnelles ou

pharmacologiques permettraient de restaurer le statut en rétinol. Ils ont donc délibérément

choisi de supplémenter les patients de l’étude avec des doses de rétinol très supérieures aux

ANC. Pour rappel, les ANC chez l’adulte sont autour de 800 µg ER, soit environ 2667 UI

de rétinol. Ici, la supplémentation en rétinol, de 300 000 UI à 600 000 UI, soit plus de 100

fois les ANC, a permis dans deux tiers des cas d’augmenter les concentrations plasmatiques

en vitamine A mais un tiers des patients n’a pas répondu à la supplémentation à cause de

pertes urinaires trop importantes. Cette étude suggère que les doses utilisées pour restaurer

le statut en vitamine A peuvent être insuffisantes pour les patients VIH, en raison d’une

majoration de leurs pertes urinaires [129]. Parallèlement, en cas d’excédent d’apport en

vitamines hydrosolubles, celles-ci sont excrétées dans les urines, on peut donc imaginer que

ces résultats peuvent se généraliser aux autres vitamines hydrosolubles.

Sepulveda et al. suggèrent que la supplémentation en vitamine A peut être efficace pour

améliorer la fonction immunitaire des patients VIH mais qu’il est préférable de privilégier

des doses préventives de manière prolongée plutôt que des doses ponctuelles très élevées

[117].

L’intérêt de l’utilisation de doses nutritionnelles et non pharmacologiques est renforcé par

l’étude menée par Batterham et al. qui ont évalué l’effet d’une supplémentation en

antioxydants à doses nutritionnelles et à doses élevées. Cette supplémentation a permis une

diminution significative de la peroxydation lipidique mais aucun bénéfice supplémentaire

n’a été observé avec les doses élevées d’antioxydants [130].

Austin et al. ont voulu évaluer l’effet d’une supplémentation en micronutriments divers

associés à des caroténoïdes. Ils ont démontré que la survie était augmentée chez les patients

ayant reçu les caroténoïdes en comparaison avec ceux qui avaient uniquement reçu les

micronutriments et dont la mortalité avait augmenté de manière significative [97].


92

Le sélénium est depuis longtemps reconnu comme étant nécessaire au bon fonctionnement

du système immunitaire. Dans un essai randomisé en double-aveugle, Hurwitz et al. ont

voulu évaluer l’impact d’une supplémentation en sélénium sur le nombre total de CD4 et la

charge virale des patients VIH. Après 9 mois de supplémentation quotidienne en sélénium,

la charge virale n’avait pas diminué de manière significative mais les CD4 avaient augmenté

en moyenne de 27,9 cellules/µL. Cependant, Hurwitz et al. ont déterminé que les patients

n’ayant pas répondu à la supplémentation étaient ceux dont la compliance au traitement était

la plus mauvaise [131].

Mocchegiani et al. ont voulu évaluer le bénéfice d’une supplémentation en zinc chez des

patients VIH traités par zidovudine et présentant une lymphadénopathie généralisée. Le zinc,

à la dose quotidienne de 200 mg, s’est révélé efficace dans la prévention des infections

opportunistes liées à Pneumocystis carinii et Candida, mais sans effet significatif sur celles

liées au cytomégalovirus ou à Toxoplasma gondii. Ces résultats suggèrent l’intérêt du zinc

en traitement adjuvant dans les pathologies opportunistes liées au VIH [132].

Les résultats les plus prometteurs sont ceux de Kaiser et al., qui ont évalué l’effet d’une

supplémentation très fournie qualitativement sur les paramètres cliniques, immunologiques

et métaboliques des patients VIH. Après 12 semaines de supplémentation, ils ont observé

une augmentation de 24% du nombre total de CD4 dans le groupe supplémenté. Cependant,

aucune diminution significative de la charge virale n’avait été observée. Ces résultats

suggèrent que la supplémentation en micronutriments pourrait permettre d’améliorer la

reconstitution immunitaire chez les PVVIH sous HAART [133].

Malheureusement, la plupart des études interventionnelles se déroulent actuellement dans

les pays en voie de développement et celles réalisées dans les pays industrialisés ne sont pas

récentes. De plus, l’auto-supplémentation en micronutriments s’est largement répandue dans

la population VIH, d’où la difficulté de réaliser des études de supplémentation dans les pays

développés. La prise en charge des patients VIH s’étant fortement améliorée depuis le début

du XXIème siècle, il n’est à ce jour pas possible de généraliser les résultats de ces quelques

études à la population séropositive actuelle [97]. Ces études possèdent également plusieurs

défauts de démarche méthodologique, qui les rendent sujettes à différentes interprétations.

Nous allons ici détailler les nombreuses limitations retrouvées dans ces études de

supplémentation en micronutriments.


93

La plupart des études interventionnelles de supplémentation se basent sur l’hypothèse que

chaque patient présente un déficit en un ou plusieurs micronutriments et que la

supplémentation permet de corriger ces déficits. Cependant, si l’évaluation de départ du

statut nutritionnel est erronée, l’interprétation des résultats sera biaisée elle aussi [88].

Chez l’Homme, le besoin nutritionnel moyen (BNM) pour chaque micronutriment est

difficile à évaluer car il existe une forte variabilité interindividuelle. En effet, il existe des

facteurs génétiques expliquant cette variabilité mais le mode de vie et l’environnement sont

également à prendre en compte [57]. Il est donc difficile d’évaluer l’état nutritionnel d’un

patient, particulièrement les concentrations plasmatiques en micronutriments car celles-ci ne

reflètent pas toujours les réserves. En effet, les vitamines liposolubles sont stockées dans les

tissus adipeux, ou le foie dans le cas de la vitamine A. Les concentrations sanguines peuvent

donc être un mauvais reflet des carences nutritionnelles présentes [56].

Pour déterminer le statut en micronutriments d’un individu, on peut utiliser différentes

techniques : mesure de la concentration sanguine et plasmatique, concentrations dans les

cheveux et les phanères, signes cliniques… Cependant, le diagnostic d’une carence est

difficile car les signes cliniques peuvent être variés et plus ou moins présents selon les

patients [29].

Avant le stade de carence, il existe celui de déficience subclinique, c’est-à-dire que les

concentrations mesurées pour tel ou tel micronutriment sont légèrement en dessous de la

norme. En cas de déficit subclinique, la symptomatologie est aspécifique et il est très difficile

de prouver l’effet favorable d’une supplémentation [55]. Il n’existe pas ou peu de symptômes

spécifiques en cas de déficits, contrairement aux carences, et ces derniers apparaissent

tardivement dans l’évolution clinique, d’où l’intérêt d’une détection et d’une prise en charge

précoces [55].

De plus, la majorité du temps, plusieurs déficits coexistent et peuvent, soit s’aggraver

mutuellement, soit masquer le déficit de l’un ou l’autre. Malheureusement, la plupart des

études évaluent le statut en un micronutriment donné, sans forcément tenir compte des autres

micronutriments [88]. Or, différentes doses de micronutriments peuvent avoir des effets

différents voire opposés, et l’effet d’une même dose dépend de l’apport ou du statut

nutritionnel de base d’un individu donné. De plus, les micronutriments interagissent souvent

entre eux donc l’efficacité d’une supplémentation en micronutriments dépend de l’apport

des autres micronutriments.


94

En effet, l’addition d’un micronutriment peut réduire ou améliorer l’absorption des autres

micronutriments. Le zinc constitue un exemple parfait pour illustrer ces propos. Le déficit

en zinc a un effet délétère sur l’immunité mais une consommation trop élevée de zinc peut

aussi être immunosuppressive. De ce fait, la même supplémentation en zinc peut être soit

bénéfique, neutre ou néfaste selon la dose utilisée et la personne recevant la dose [55]. En

effet, il est important de préciser qu’aucun micronutriment ne peut être considéré de manière

isolée. Il existe de nombreuses interrelations entre les micronutriments, en particulier

concernant les vitamines, et l’action supposée d’un micronutriment ne peut être considérée

sans prendre en compte les synergies possibles :

- Possibilité d’une substitution parfois totale, souvent partielle, d’une vitamine à

l’autre.

- Répercussion sur l’activité d’une vitamine de la privation ou de la surcharge d’une

autre.

- Existence de couplages bénéfiques ou nocifs de plusieurs vitamines [61].

A l’inverse, quand la supplémentation comporte un trop grand nombre de vitamines et de

minéraux, il est difficile de distinguer l’action intrinsèque de chaque micronutriment.

Les effets d’une supplémentation en micronutriments dépendent donc des antécédents de

consommation du ou des micronutriments donnés mais également de la consommation

d’autres micronutriments interagissant ensemble [134].

Une problématique supplémentaire se pose concernant les doses utilisées dans ces études

interventionnelles. Il est important de rappeler que les AJR et les ANC ne prennent pas en

compte les possibles déficits présents puisqu’ils sont destinés à une population en bonne

santé. Malgré tout, plusieurs auteurs choisissent de supplémenter leurs patients à des doses

nutritionnelles, dans le but de corriger un déficit. A l’inverse, plusieurs d’entre eux

choisissent des doses pharmacologiques, c’est-à-dire très élevées, dans le but de

supplémenter.

La priorité est donc de déterminer la dose optimale pour laquelle un bénéfice sera observé,

sans devenir délétère pour le patient, mais cet objectif ne sera pas atteint tant que les études

interventionnelles de supplémentation en micronutriments ne présenteront pas une certaine

homogénéité et une certaine reproductibilité [108]. Il n’existe aucun consensus actuel sur les

apports recommandés en micronutriments pour les PVVIH tenant compte des troubles

nutritionnels présents au cours des différents stades de l’infection par le VIH.


95

Nous attendons actuellement la publication des résultats de l’étude canadienne MAINTAIN

qui a pour objectif l’évaluation des effets d’une supplémentation à hautes doses en

micronutriments et antioxydants versus doses nutritionnelles dans le ralentissement de la

progression du VIH chez des patients naïfs de traitement. Les patients bénéficient d’une

supplémentation en micronutriments à doses nutritionnelles ou à hautes doses, sur une durée

de deux ans. Balfour et al. ont préalablement mesuré la présence de déficits individuels en

micronutriments, en prenant en compte les variabilités interindividuelles pour permettre une

meilleure interprétation des résultats [60].

À ce jour, les essais de supplémentation en micronutriments chez les PVVIH sont trop

hétérogènes pour pouvoir aboutir à des généralités, voire des recommandations. Nos

connaissances concernant la supplémentation en micronutriments chez ces patients sont

limitées, d’une part parce que ce sujet n’a pas été traité comme une priorité dans les

recherches mais également parce qu’il est difficile de conduire un essai clinique à ce sujet et

d’en interpréter les résultats. En l’état des connaissances et du manque de consensus, la

prudence nous oblige à conclure que la supplémentation en micronutriments chez ces

patients pourrait être envisagée mais ne devra en aucun cas remplacer une alimentation saine

et équilibrée [135].

2.3. Perspectives de conseils pour le pharmacien d’officine : compléments vitaminiques

disponibles, leurs avantages et leurs inconvénients

Les compléments alimentaires prennent une place de plus en plus importante au sein de

l’officine. Les patients sont de plus en plus nombreux à y avoir recours, comme le démontre

l’étude NutriNet-Santé, publiée dans le British Journal of Nutrition en 2013. Cette étude,

composée d’un échantillon de 79 786 adultes français, avait pour objectif d’analyser le profil

des personnes consommant des compléments alimentaires. D’après cette étude, 15% des

hommes et 28% des femmes consomment des compléments alimentaires au moins 3 jours

par semaine, la plupart des temps des produits contenant du magnésium et des vitamines B6

et C. Il est intéressant de noter que 55% des produits étaient prescrits ou conseillés par des

médecins, ce qui correspond à 45% d’automédication. Selon les auteurs, l’utilisation de

compléments alimentaires est plus fréquemment retrouvée chez les femmes, les personnes

âgées, les personnes sans enfants, ayant un niveau d’étude et/ou une catégorie socio-

professionnelle plus élevés [136].


96

Ces résultats illustrent bien le changement qui s’est opéré ces dernières années dans les

officines et le fait que la prise de compléments alimentaires est désormais ancrée dans le

quotidien des patients. Face à cela, le pharmacien doit jouer un rôle de conseil et proposer le

produit qui correspond le mieux aux attentes et aux besoins du patient.

Dans le cas des PVVIH, les besoins nutritionnels sont modifiés, le pharmacien doit donc

essayer de conseiller au mieux le patient VIH. Cependant, les bilans nutritionnels étant

désormais chose rare chez ces patients, que peut-il conseiller sans connaitre les besoins

exacts du patient ?

Les principaux compléments alimentaires disponibles en officine et ayant pour but de

diminuer la fatigue et renforcer l’immunité sont détaillés dans le tableau 8 ci-dessous.

Nous nous intéresserons uniquement aux compléments alimentaires sous forme

d’associations de plusieurs micronutriments. En effet, les formes simples ne contenant qu’un

ou deux micronutriments ont généralement des dosages plus importants, au risque de

déséquilibrer les apports en micronutriments. De plus, les associations de vitamines et de

minéraux permettent des apports plus qualitatifs. Il faudra donc préférer un mélange de

multivitamines plutôt qu’un seul micronutriment pour éviter le risque de déséquilibre

nutritionnel [94].

Les ANC prennent en compte l’âge et le sexe mais sont une norme pour une population en

bonne santé. J’ai donc choisi de comparer la composition de ces compléments alimentaires

avec les AJR, qui sont utilisés sur les étiquettes alimentaires et qui correspondent aux besoins

pour un adulte-type moyen, ici pour un régime quotidien de 2000 kilocalories [137,138].

Nom Composition et apports vis-à-vis des

AJR Avantages/ Inconvénients

Berocca®

(1 comprimé par jour)

Vitamines : B1 : 15 mg (1364 %), B2 : 15

mg (1071 %), B3 : 50 mg (312,5 %), B5 :

23 mg (383 %), B6 : 10 mg (714 %), B8 : 0,15 mg (300 %), B9 : 0,4 mg (200 %),

B12 : 0,01 mg (400 %), C : 500 mg

(625 %), Calcium : 100 mg (12,5 %), Magnésium : 100 mg (26,67 %), Zinc : 10

mg (100 %)

Apport très complet en vitamines du

groupe B et C.

Absence des vitamines liposolubles (A,

D, E et K)

Absence de fer : problème pour les femmes qui sont souvent carencées

Peu de minéraux sinon à faibles doses

Doses très supérieures aux AJR pour

les vitamines présentes

Bion 3 Adulte®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,4

mg (128 %), B2 : 1,6 mg (115 %), B3 : 18 mg (112,5 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 2

mg (143 %), B8 : 0,15 mg (300 %), B9 :

0,2 mg (100 %), B12 : 0,001 mg (40 %), C : 60 mg (75 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 10 mg (83 %), Iode : 0,1 mg (67 %),

Chrome : 0,025 mg (62,5 %), Manganèse : 1,2 mg (60 %), Sélénium : 0,03 mg (55 %),

Zinc : 5 mg (50 %), Molybdène : 0,025 mg

(50 %), Fer : 5 mg (36 %)

Bonne composition en vitamines

Faible teneur en vitamine C

Présence de probiotiques

Présence des principaux minéraux et oligo-éléments

Absence totale de magnésium et de

calcium


97

Nutrisanté multivitamines®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,1

mg (100 %), B2 : 1,4 mg (100 %), B3 : 16

mg (100 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 1,4 mg (100 %), B8 : 0,05 mg (100 %), B9 :

0,2 mg (100 %), B12 : 0,0025 mg (100 %),

C : 180 mg (225 %), D : 0,005 mg (100 %), E : 12 mg (100 %), Ginseng : 20 mg

Bonne composition en vitamines.

Très proche des AJR.

Attention à la présence de ginseng

Absence totale de minéraux et d’oligo-

éléments

Alvityl®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,4

mg (128 %), B2 : 1,6 mg (115 %), B3 : 18 mg (112,5 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 2

mg (143 %), B8 : 0,15 mg (300 %), B9 :

0,2 mg (100 %), B12 : 0,001 mg (40 %), C : 60 mg (75 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 10 mg (83 %), Fer : 14 mg (100 %),

Cuivre : 2 mg (200 %), Zinc : 15 mg (150 %), Manganèse : 2 mg (100 %),

Molybdène : 0,05 mg (100 %), Sélénium :

0,05 mg (91 %), Magnésium : 50 mg (13 %)

Existe en solution buvable.


Faible apport en vitamine C

Présence des principaux minéraux et

oligo-éléments.

Faible apport en magnésium

Apport élevé de fer en présence de vitamine C

Absence de calcium

Pilège Multibiane®

(2 gélules par jour)

Vitamines : A (sous forme de β-carotène) :

533,34 µg (66,7 %), B1 : 1,1 mg (100 %), B2 : 1,4 mg (100 %), B3 : 16 mg (100 %),

B5 : 6 mg (100 %), B6 : 1,4 mg (100 %), B8 : 0,05 mg (100 %), B9 : 0,2 mg (100

%), B12 : 0,0025 mg (100 %), C : 80 mg

(100 %), Magnésium : 112,5 mg (30 %), Fer : 8,4 mg (60 %), Cuivre : 1 mg (100

%), Zinc : 9 mg (90 %), Manganèse : 2 mg

(100 %)


Absence de vitamines D, E et K

Absence de calcium

Attention à la présence de β-carotène,

surtout chez le fumeur.

Faible apport en micronutriments si

prise d’une seule gélule par jour.

Lero Base

Réduction de la fatigue®

(2 capsules par jour)

Vitamines : B1 : 0,3 mg (27 %), B2 : 0,3

mg (21 %), B3 : 9mg (56,25 %), B5 : 2mg

(33 %), B6 : 2 mg (143 %), B9 : 0,1 mg (50 %), B12 : 0,001 mg (40 %), C : 60 mg (75

%), E : 7,5 mg (62,5 %), Magnésium : 150

mg (40 %), Zinc : 5 mg (50 %), Fer : 4 mg (29 %), Manganèse : 1 mg (50 %),

Chrome : 0,025 mg (62,5 %)

Ginseng : 60 mg

Oméga 3 : 596 mg

Absence totale de vitamine A, B8, D et

K.

Apport moyen vis-à-vis des AJR

Apport qualitatif en termes de minéraux et oligo-éléments

Présence d’oméga 3

Absence totale de calcium

Présence de ginseng

Supradyn Intensia®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,1 mg (100 %), B2 : 1,4 mg (100 %), B3 : 16

mg (100 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 1,4

mg (100 %), B8 : 0,05 mg (100 %), B9 : 0,2 mg (100 %), B12 : 0,0025 mg (100 %),

C : 80 mg (100 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 12 mg (100 %), K : 0,025 mg (33 %), Calcium : 120 mg (15 %), Magnésium : 80

mg (21 %), Fer : 14 mg (100 %), Iode :

0,15 mg (100 %), Zinc : 10 mg (100 %), Cuivre : 1 mg (100 %), Manganèse : 2 mg

(100 %), Sélénium : 0,05 mg (91 %),

Molybdène : 0,05 mg (100 %)

Très bonne composition en vitamines

Très proche des AJR.

Apport élevé de fer en présence de

vitamine C

Faible apport de calcium et de

magnésium

Apport qualitatif en minéraux et oligo-

éléments

Présence d’iode.

Forté Pharma

Energie Power Adulte®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,1

mg (100 %), B2 : 1,6 mg (114 %), B3 : 16 mg (100 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 1,4

mg (100 %), B8 : 0,05 mg (100 %), B9 :

0,2 mg (100 %), B12 : 0,0025 mg (100 %), C : 80 mg (100 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 12 mg (100 %), Calcium : 240 mg (30

%), Phosphore 128 mg (18 %), Fer : 4,2 mg (30 %), Cuivre : 0,5 mg (50 %), Zinc :

5 mg (50 %), Potassium : 20 mg (1 %),

Manganèse : 1 mg (50 %), Sélénium : 0,05 mg (91 %), Molybdène : 0,025 mg (50 %),

Chrome : 0,025 mg (62,5 %), Magnésium :

150 mg (40 %)


Apport qualitatif et quantitatif en

minéraux et oligo-éléments

Attention à la présence, même faible,

de potassium.


98

Govital Activ +®

(1 gélule par jour)

Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,4 mg (128 %), B2 : 1,6 mg (115 %), B3 : 18

mg (112,5 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 2

mg (143 %), B8 : 0,15 mg (300 %), B9 : 0,2 mg (100 %), B12 : 0,001 mg (40 %),

C : 60 mg (75 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 10 mg (83 %), Chrome : 0,025 mg (62,5 %), Manganèse : 1,2 mg (60 %),

Sélénium : 0,03 mg (55 %), Zinc : 5 mg

(50 %), Molybdène : 0,025 mg (50 %), Fer : 5 mg (36 %), Magnésium : 56,25 mg

(15 %), Cuivre : 0,5 mg (50 %)


Absence totale de calcium

Faible apport en magnésium

Présence des principaux minéraux et oligo-éléments

Isoxan®


Vitamines : A (sous forme de β-carotène) :

717 µg (100 %), B1 : 1,3 mg (118 %), B2 :

1,5 mg (107 %), B3 : 15 mg (94 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 2 mg (143 %), B9 : 0,195

mg (97,5 %), B12 : 0,0024 mg (96 %), C :

80 mg (100 %), E : 12 mg (100 %), Calcium : 100 mg (12,5 %), Magnésium :

100 mg (27 %), Zinc : 12 mg (120 %), Fer :

1,5 mg (10,7 %), Manganèse : 3,5 mg (175 %), Sélénium : 0,07 mg (127 %), Cuivre : 2

mg (200 %)

Attention à la présence de β-carotène, surtout chez le fumeur.


Absence des vitamines B8 et D

Faible apport en fer, en calcium et en magnésium

Gerimax®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,1

mg (100 %), B2 : 1,4 mg (100 %), B3 : 16 mg (100 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 1,4

mg (100 %), B8 : 0,05 mg (100 %), B9 : 0,2 mg (100 %), B12 : 0,0025 mg (100 %),

Magnésium : 225 mg (60 %), Zinc : 10 mg

(100 %), Fer : 14 mg (100 %), Manganèse : 2 mg (100 %), Cuivre : 1 mg

(100 %), Sélénium : 0,05 mg (91 %),

Molybdène : 0,05 mg (100 %), Chrome : 0,025 mg (62,5 %), Iode : 0,15 mg (100

%), Ginseng : 100 mg

Bonne composition en vitamines mais absence des vitamines C, D et E.

Très bonne composition vis-à-vis des AJR.

Apport élevé de fer alors qu’il est

retrouvé dans l’alimentation

Présence d’iode.

Présence de ginseng.

Centrum®


Vitamines : A : 800 µg (100 %), B1 : 1,4

mg (128 %), B2 : 1,75 mg (125 %), B3 : 20 mg (125 %), B5 : 7,5 mg (125 %), B6 : 2

mg (143 %), B8 : 0,0625 mg (125 %), B9 :

0,2 mg (100 %), B12 : 0,0025 mg (100 %), C : 100 mg (125 %), D : 0,005 mg (100 %),

E : 15 mg (125 %), K : 0,03 mg (40 %),

Calcium : 162 mg (20,25 %), Phosphore :

125 mg (18 %), Magnésium : 100 mg (27

%), Fer : 5 mg (36 %), Iode : 0,1 mg (67

%), Cuivre : 0,5 mg (50 %), Manganèse : 2 mg (100 %), Chrome : 0,04 mg (100 %),

Sélénium : 0,03 mg (55 %), Zinc : 5 mg

(50 %), Molybdène : 0,05 mg (100 %), Lutéine : 0,5 mg


Faible apport de magnésium et de calcium

Présence d’iode.

Attention à la présence, même faible, de vitamine K.

Présence de lutéine.

Azinc Forme et Vitalité®

(2 gélules par jour)

β-carotène : 4,8 mg soit 800 µg de vitamine

A (100 %), vitamines : B1 : 1,4 mg (128 %), B2 : 1,6 mg (143 %), B3 : 18 mg

(1125,5 %), B5 : 6 mg (100 %), B6 : 2 mg

(143 %), B8 : 0,15 mg (300 %), B9 : 0,2 mg (400 %), B12 : 0,001 mg (400 %), C :

120 mg (150 %), D : 0,005 mg (100 %), E :

10 mg (83 %), Calcium : 120 mg (15 %), Chrome : 0,025 mg (62,5 %), Cuivre : 1,5

mg (150 %), Fer : 8 mg (57 %),

Manganèse : 3,5 mg (175 %), Molybdène : 0,08 mg (160 %), Sélénium : 0,05 mg (91

%), Zinc : 15 mg (150 %)

Bonne composition en vitamines.

Attention à la présence de β-carotène,

surtout chez les fumeurs.

Doses légèrement supérieures aux AJR

pour les vitamines.

Présence des principaux minéraux et

oligo-éléments

Absence totale de magnésium

Faible apport en calcium

Tableau 8 : Principaux compléments alimentaires disponibles à l’officine, leurs apports,

leurs avantages et leurs inconvénients.


99

Il apparait donc qu’il faut tout d’abord distinguer les compléments alimentaires « de cure »,

à n’utiliser que quelques semaines par an car les apports en micronutriments dépassent

largement le seuil des AJR, et les compléments alimentaires « de fond », qu’on peut plus

facilement utiliser au quotidien car ils contiennent des doses de micronutriments plus

proches des AJR. Cependant, il existe des différences qualitatives et quantitatives au niveau

des micronutriments retrouvés, il faut donc bien étudier la composition de ces compléments

alimentaires pour prendre en compte les différentes interactions des micronutriments entre

eux.

En effet, selon les micronutriments, il existe des phénomènes de synergie mais également

d’antagonisme. Les produits que le pharmacien peut proposer ne sont donc pas toujours

adaptés aux besoins du patient VIH.

Berocca® est l’un des compléments alimentaires le plus quantitatif, il dispose d’ailleurs

d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) car des études cliniques ont été réalisées

pour tester son efficacité. D’autres produits, comme Bion 3® ou Azinc Forme et Vitalité® ont

des compositions plus qualitatives, puisqu’ils contiennent un plus grand nombre de minéraux

et d’oligo-éléments.

Le pharmacien doit donc évaluer s’il doit proposer un complément alimentaire contenant des

doses élevées de micronutriments, dans le but de corriger un potentiel déficit ou un

complément alimentaire plus proche des AJR, dans le but d’assurer des apports en

micronutriments permettant à l’organisme de rester en bonne santé.

3. RISQUES D’UNE SUPPLEMENTATION NON ENCADRÉE

3.1. Cas particulier de la législation des compléments alimentaires

Les compléments alimentaires, bien que présents en pharmacie d’officine, ne sont pas des

médicaments mais des denrées alimentaires ayant pour but de compléter le régime

alimentaire normal. La législation est relativement récente car les compléments alimentaires

disposent d’un statut réglementaire européen depuis 2002, par le biais de la directive

européenne 2002/46/CE, transposée en France par le décret du 20 mars 2006 [139].

Sauf exception, les compléments alimentaires ne bénéficient pas d’une AMM mais doivent

faire l’objet d’un enregistrement auprès de la Direction Générale de la Concurrence, de la

Consommation et de la Répression des Fraudes (DGCCRF). Avant sa commercialisation, la

DGCCRF examine la composition du produit et peut effectuer des contrôles.


100

En effet, les compléments alimentaires peuvent contenir des ingrédients non autorisés en

France, mais autorisés dans un autre pays de la communauté européenne : c’est la procédure

de reconnaissance mutuelle. La DGCCRF dispose alors deux mois pour autoriser ou refuser

la commercialisation du complément alimentaire. Si le produit est conforme à la

réglementation française, une simple déclaration à la DGCCRF suffit pour permettre sa mise

sur le marché. Concernant les nutriments, 13 vitamines et 15 minéraux sont autorisés par la

loi française [140].

Il est intéressant de préciser qu’il n’existe aucune liste de substances interdites pour la

composition des compléments alimentaires, uniquement une liste d’ingrédients autorisés,

susceptible d’augmenter à chaque procédure de reconnaissance mutuelle... Le fabricant et le

distributeur sont donc les seuls responsables de la sécurité et de la conformité du produit

avec les normes en vigueur [141].

Suite à la loi Hôpital Patients Santé et Territoires de 2009 (HPST), un dispositif de

nutrivigilance a été mis en place par l’ANSES. Il permet la déclaration des effets indésirables

liés à la prise de compléments alimentaires, par le biais des professionnels de santé ou des

industriels. Pour chaque effet indésirable signalé, l’ANSES évalue la probabilité qu’il soit

lié à la consommation du produit. Entre décembre 2010 et octobre 2012, 282 signalements

d’effets indésirables, via le dispositif de nutrivigilance, ont été jugés recevables par l’ANSES

[140].

Les consommateurs ne peuvent pas signaler eux-mêmes un effet indésirable rencontré suite

à la consommation d’un complément alimentaire, contrairement aux effets indésirables

médicamenteux, dont le dispositif de pharmacovigilance est accessible à tous.

De plus, en cas de problème, les contrôles de toxicité sont effectués a posteriori car aucune

étude préalable n’est nécessaire à la mise sur le marché de ces produits, d’où la nécessité

d’une grande vigilance dans le choix des compléments alimentaires que le pharmacien est

susceptible de conseiller [139].

3.2. Risques de sous ou surdosage en micronutriments

Les compléments alimentaires sont des produits de consommation, disponibles en vente

libre. Néanmoins, il existe des risques de sous dosage ou de surdosage selon les produits et

leur utilisation.


101

Les risques de sous-dosage sont peu fréquents, excepté en cas de carence avérée et de

consommation de compléments alimentaires contenant des vitamines et des minéraux à des

doses correspondant aux AJR.

Les risques de surdosage, eux, sont bien réels, particulièrement en cas de consommation

concomitante de plusieurs compléments alimentaires, contenant souvent les mêmes

composants et exposant donc le consommateur à risque de surdosage en micronutriments.

La notion d’apport journalier acceptable est un concept important lié à l’innocuité d’une

substance. Cependant, à ce jour, il n’existe toujours pas de quantités maximales uniformisées

au niveau européen [142].

Néanmoins, le Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France (CSHPF) a fixé en 1995 des

limites de sécurité pour plusieurs minéraux et vitamines, afin d’encadrer l’ingestion

quotidienne sans danger pendant toute une vie d’une quantité définie pour ces

micronutriments [57, 143].

Ici, nous nous focaliserons uniquement sur les micronutriments qui peuvent être modulés au

cours de l’infection par le VIH. Les limites de sécurité de ces micronutriments sont détaillées

dans le tableau 9 ci-dessous. Il est important de préciser que les limites de sécurité englobent

les ANC dans le cas des minéraux et des oligo-éléments, contrairement aux vitamines où les

limites de sécurité s’ajoutent aux ANC [143].

Micronutriment Limite de sécurité

Vitamine A 1 000 ER/j au-delà des ANC

Vitamine B6 5 mg/jour au-delà des ANC

Vitamine B12 -

Vitamine C Au-delà de 500 mg/j (controversée)

Vitamine E 300 mg/j

Magnésium 350 mg/j au-delà des ANC

Sélénium 150 µg/jour

Zinc De 15 à 40 mg/jour

Tableau 9 : Limites de sécurité des différents micronutriments [143].

Dans l’ensemble, les vitamines à doses nutritionnelles sont peu toxiques mais dans le cas de

la vitamine A, la fenêtre thérapeutique est relativement étroite. La vitamine A serait néfaste

en cas d’apport quotidien supérieur à 9000 µg et provoquerait des troubles hépatiques et

osseux, ainsi que des vomissements et des céphalées [144].


102

Dans le cadre de l’infection par le VIH, l’administration de doses élevées de vitamine A

présente un risque important d’effets indésirables car la vitamine A pourrait favoriser la

réplication du VIH. En effet, le génome du VIH contient un élément répondeur à la vitamine

A, capable d’influencer la réplication du VIH in vitro. Une toxicité chronique est induite

chez l’homme à la suite de la consommation quotidienne de vitamines A au minimum 10

fois supérieures aux ANC et est responsable de troubles hépatiques sévères [77, 143].

Concernant la vitamine C, une consommation sur le long terme supérieure à 1000 mg par

jour favoriserait l’apparition de calculs rénaux et de diarrhées. Cependant, un risque

d’activité pro-oxydante de la vitamine C a été suggéré pour des apports de 500 mg/j, d’où

l’instauration d’une limite de sécurité au-delà de cette dose [143].

Les apports alimentaires de la population française couvrent largement, en moyenne, les

ANC pour la vitamine B12, aucune limite de sécurité n’a donc été proposée pour la

consommation de cette vitamine par voie orale [143].

La limite de sécurité du zinc est proche des ANC car au-delà de 50 mg/jour, la consommation

de zinc pourrait induire une diminution des concentrations plasmatiques de ferritine et de

cuivre et potentiellement être responsable d’une carence en cuivre [143, 144]. De plus, le

zinc est très présent dans nos régimes alimentaires occidentaux et une consommation trop

importante pourrait avoir l’effet inverse de celui recherché, et provoquer une

immunosuppression [88]. En effet, des doses pharmacologiques de zinc seraient susceptibles

d’altérer l’immunité [143].

Enfin, le sélénium, un oligo-élément majeur dans le bon fonctionnement du système

immunitaire, deviendrait immunosuppresseur à des doses supérieures à 750µg/jour [144].

La dose maximale de 5µg/kg/j a été définie sans danger pendant toute une vie mais une limite

de sécurité de 150 µg/j a été proposée en France [143].

Une consommation excessive de micronutriments pourrait donc mener à une altération de la

réponse immunitaire, d’où l’importance d’une supplémentation encadrée [98].

3.3. Interactions avec le traitement antirétroviral

Il est communément admis, à tort, que les compléments alimentaires, et en particulier les

vitamines, sont sans danger, malgré le peu de connaissances scientifiques concernant leurs

interactions possibles avec les traitements antirétroviraux [122].


103

Or, il n’est pas à exclure que les vitamines consommées à hautes doses puissent avoir des

interactions avec les antirétroviraux, en augmentant par exemple leur clairance et donc en

diminuant leur efficacité [102].

Slain et al. ont voulu évaluer l’impact d’une consommation de vitamine C à hautes doses

chez 7 patients séronégatifs traités par indinavir. La prise répétée de 1 000 mg de vitamine

C chaque jour pendant une semaine a réduit la concentration plasmatique d’indinavir de 20%

chez les 7 volontaires séronégatifs [145]. La vitamine C serait donc capable d’induire le

métabolisme de certains antirétroviraux.

Il est également suggéré dans la littérature que la vitamine E, toutes formes confondues,

puisse moduler le métabolisme de certains médicaments, par le biais du cytochrome CYP

3A4. En effet, le métabolisme de la vitamine E est catalysé par le cytochrome P450. Chez la

souris, le γ-tocotriénol a un effet inducteur sur le CYP 3A11, l’équivalent murin du CYP

3A4 humain. La vitamine E serait donc capable d’induire le CYP 3A4, même si cela a été

uniquement démontré in vitro [146].

De plus, l’administration massive d’antioxydants à fortes doses pourrait avoir l’effet inverse

de celui recherché, avec paradoxalement l’apparition d’effets indésirables délétères comme

l’aggravation d’un effet pro-oxydant. En effet, la vitamine C est un antioxydant majeur mais

à fortes doses elle pourrait devenir pro-oxydante [147]. Il en est de même pour le β-carotène

pour lequel l’effet antioxydant suit une courbe en U. Il existe donc une dose minimale et

maximale pour laquelle l’effet antioxydant est observé. Au-delà, le β-carotène devient pro-

oxydant et favorise la survenue du cancer du poumon, surtout chez les fumeurs [140].

Une supplémentation abusive pourrait donc mener à une potentialisation des effets pro-

oxydants des traitements ainsi qu’à un accroissement de la morbi-mortalité [105].

À ce jour, peu d’études ont été réalisées dans le but d’évaluer les interactions possibles entre

les micronutriments et les traitements antirétroviraux. Les compléments alimentaires, en

particulier ceux contenant des mélanges de vitamines, pourraient moduler la

biodisponibilité, le métabolisme et la pharmacocinétique des antirétroviraux ; la prudence

reste donc de rigueur en cas de supplémentation en micronutriments des PVVIH.


104

3.4. Internet et dérives secondaires

Même si les ventes de compléments alimentaires gagnent du terrain chaque année à

l’officine, une partie non négligeable des consommateurs se procure ces produits sur

internet, pour des raisons de moindre coût, de disponibilité ou de facilité d’achat.

Cependant, le principal danger d’achat de produits sur internet est l’absence totale de

traçabilité mais également le risque important de contrefaçon. En effet, ces produits sont

souvent vendus sur des sites douteux qui vantent leurs miracles sans se préoccuper des

allégations autorisées et sans donner d’informations sur leur composition ou leur

provenance. Ces compléments alimentaires, souvent vendus sur des sites étrangers, peuvent

contenir des ingrédients non autorisés en France ou à des doses dépassant le cadre de la loi

française. La composition peut être mensongère mais également renfermer des molécules

ayant le statut de médicaments, jamais testées chez l’Homme ou dopantes [140].

À nous, pharmaciens, de proposer de manière éclairée des produits avec une traçabilité réelle

et dont l’innocuité est bien établie.


105

CONCLUSION

L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine est encore très présente dans de

nombreux pays et est considérée comme l’épidémie virale la plus meurtrière de ces dernières

années. Actuellement, sa prise en charge thérapeutique dans les pays industrialisés permet

d’accroître considérablement la durée de vie des patients séropositifs. Cependant,

l’allongement de leur espérance de vie soulève de nouvelles problématiques, comme le

vieillissement accéléré et la survenue de nombreuses comorbidités qu’il faut désormais

prendre en compte dans la prise en charge globale de ces patients.

Cette thèse a permis de reprendre les données qui démontrent que l’inflammation et le stress

oxydatif jouent un rôle majeur dans l’apparition de ces comorbidités mais également dans

l’accélération du déclin, impactant directement la qualité de vie des patients séropositifs. Ce

stress oxydatif résulte d’un déséquilibre de la balance oxydante/antioxydante,

particulièrement marqué chez ces patients dont le statut en micronutriments antioxydants est

altéré tout au long de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Nous avons

ainsi pu illustrer que les déficits en micronutriments sont induits à la fois par la pathologie

elle-même mais également par l’utilisation des traitements antirétroviraux, induisant ainsi

des conséquences délétères, à la fois sur la progression de la maladie, par le biais d’une

augmentation de la réplication virale et d’une accélération de l’altération de l’immunité, mais

également sur le métabolisme lipidique, majorant le risque d’apparition de lipodystrophies

altérant un peu plus la qualité de vie de ces patients.

Bien que ces déficits en micronutriments aux conséquences majeures sur le devenir des

patients séropositifs soient démontrés, il n’existe actuellement aucune recommandation ni

consensus concernant le dépistage de ces déficits et leur prise en charge. Au travers de cette

thèse, nous nous sommes intéressés à l’intérêt de détecter ces déficits et supplémenter ces

patients en micronutriments, mais de par le faible effectif des études, le rôle bénéfique d’une

supplémentation dans la population séropositive reste encore à déterminer. Pour autant,

l’évaluation du statut nutritionnel de ces patients et la prise en charge des déficits par une

supplémentation semblent constituer un élément clef dans la prise en charge globale de cette

pathologie.


106

Malheureusement, les supplémentations en micronutriments mises à disposition et leur

impact sur le devenir des patients séropositifs n’ont été que peu ou mal évalués alors que la

demande d’une prise en charge par des médecines parallèles telles que les compléments

alimentaires ne cesse d’augmenter dans cette population. L’évaluation de la demande des

patients à ce propos a été faite par un questionnaire proposé aux patients séropositifs lors de

mon stage de 5ème année hospitalo-universitaire, réalisé en partie à l’unité de rétrocession

hospitalière de l’hôpital de la Croix-Rousse de Lyon. L’objectif du questionnaire présenté

ici était d’évaluer les connaissances et l’intérêt des patients pour la micronutrition. Il a ainsi

pu être montré que leur intérêt et leur demande d’informations pour cette approche sont

grands, même si l’effectif ciblé par ce questionnaire est quant à lui trop faible pour tirer des

conclusions significatives.

Force est cependant de constater que beaucoup de patients séropositifs consomment des

compléments alimentaires malgré le manque de consensus, de recommandations ou encore

d’études récentes à large échelle pour définir les bénéfices et la sécurité d’une auto-

supplémentation.

Ce travail bibliographique nous a permis de mettre en lumière l’urgence de définir des

recommandations nutritionnelles en micronutriments adaptées aux besoins des patients

atteints par le virus de l’immunodéficience humaine pour répondre à leurs attentes et éviter

le recours à des produits non adaptés à leurs besoins. En effet, ces patients sont en forte

demande de prise en charge nutritionnelle pour améliorer leur qualité de vie au quotidien

ainsi que leur longévité. Des études interventionnelles de supplémentation en

micronutriments, sous forme d’essais randomisés contrôlés semblent donc nécessaires, avec

une évaluation préalable précise des déficits fréquemment retrouvés dans des populations

séropositives bien caractérisées pour prendre en compte les variations interindividuelles,

l’impact des traitements et de la pathologie.


107

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L’ISPB - Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon

1 n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.

L’ISPB - Faculté de Pharmacie de Lyon est engagé dans une démarche de

lutte contre le plagiat. De ce fait, une sensibilisation des étudiants et encadrants des thèses a été réalisée avec notamment l’incitation à l’utilisation d’une méthode de recherche de similitudes.


SAVOYE Claire

La supplémentation en micronutriments chez les patients atteints du virus de

l’immunodéficience humaine : un nouvel enjeu dans la prise en charge de ces patients

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2016, 124 p.

RESUME

L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine est considérée comme l’épidémie virale la

plus meurtrière de ces trente dernières années et demeure un problème majeur de santé publique dans

nos pays industrialisés.

L’objectif de ce travail est d’évaluer l’intérêt d’une supplémentation en micronutriments chez les

patients séropositifs, en particulier dans la diminution des effets indésirables liés à la maladie et aux

traitements antirétroviraux mais aussi dans l’amélioration de leur qualité de vie.

Dans un premier temps sont rappelées les généralités concernant l’infection par le virus de

l’immunodéficience humaine, du développement de la maladie en passant par la prise en charge

clinico-biologique et médicamenteuse.

Dans un second temps sont étudiés les principaux micronutriments altérés au cours de l’infection,

leurs rôles et les différentes conséquences rencontrées en cas de déficits.

Dans un troisième temps sont analysées les pratiques actuelles du corps médical et de la population

générale séropositive. Pour ce faire, nous avons réalisé un questionnaire au sujet de la

supplémentation en micronutriments, destiné aux patients séropositifs se présentant au service de

rétrocession de l’hôpital de la Croix-Rousse, à Lyon. Les résultats mettent en exergue un réel besoin

d’informations de ces patients.

MOTS CLES

VIH

Supplémentation

Micronutriments Qualité de vie

JURY

Mme GOUDABLE Joëlle, PU-PH

Mme BLOND Emilie, MCU-PH

Mme UHRES Anne-Claire, Docteur en Pharmacie

Mme CHARBONNEL Laurence, Docteur en Pharmacie

DATE DE SOUTENANCE

Vendredi 1er avril 2016

ADRESSE DE L’AUTEUR

117, route de Genas – 69100 VILLEURBANNE


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