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COUTURIER (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

FACULTE DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON-SUD

CHARLES MERIEUX

Année 2015 N°

Enquête d'opinion de médecins généralistes au sujet du retrait de

l'association dextropropoxyphène/paracétamol et son remplacement

Thèse

Présentée à l'Université Claude Bernard -Lyon 1

et soutenue publiquement le 13 avril 2015

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

Par

COUTURIER Benoit

Né le 29/04/1977

à Marseille

COUTURIER

(CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON 1

UFR DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON-SUD

CHARLES MERIEUX

Année 2015 n°

Thèse

Pour le doctorat de Médecine

Diplôme d’Etat

Présenté par COUTURIER Benoît

Né le 29 avril 1977

Enquête d'opinion de médecins généralistes

au sujet du retrait de l'association

dextropropoxyphène/paracétamol

et son remplacement

Présentée et soutenue publiquement le 13 avril 2015

Président du Jury : Monsieur le professeur François-Noël GILLY

Membres du Jury : Madame le professeur Carole BURILLON

Monsieur le professeur Gilles FREYER

Monsieur le professeur Olivier BONIN


UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1

___________________

2014-2015

Président de l'Université François-Noël GILLY

Président du Comité de Coordination des Etudes Médicales François-Noël GILLY

Directeur Général des Services Alain HELLEU

SECTEUR SANTE

UFR DE MEDECINE LYON EST Doyen : Jérôme ETIENNE

UFR DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON SUD - CHARLES MERIEUX Doyen : Carole BURILLON

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES (ISPB)

Directeur : Christine VINCIGUERRA

UFR D'ODONTOLOGIE Doyen : Denis BOURGEOIS

INSTITUT DES SCIENCES ET TECHNIQUES DE READAPTATION(ISTR) Directeur : Yves MATILLON

DEPARTEMENT DE FORMATION ET CENTRE DE RECHERCHE EN BIOLOGIE HUMAINE Directeur : Anne-Marie SCHOTT

SECTEUR SCIENCES ET TECHNOLOGIES

UFR DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES Directeur : Fabien DE MARCHI

UFR DE SCIENCES ET TECHNIQUES DES ACTIVITES PHYSIQUES ET SPORTIVES

2


(STAPS) Directeur : Yannick VANPOULLE

POLYTECH LYON Directeur : Pascal FOURNIER

I.U.T. LYON 1 Directeur : Christophe VITON

INSTITUT DES SCIENCES FINANCIERES ET ASSURANCES(ISFA) Directeur : Nicolas LEBOISNE

OBSERVATOIRE DE LYON Directeur : Bruno GUIDERDONI

3


U.F.R. FACULTE DE MEDECINE ET DE MAIEUTIQUE LYON SUD-CHARLESMERIEUX

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (Classe exceptionnelle)

BELLON Gabriel PédiatrieBERGERET Alain Médecine et Santé du TravailBROUSSOLLE Emmanuel NeurologieCHIDIAC Christian Maladies infectieuses ; TropicalesCOIFFIER Bertrand Hématologie ; TransfusionDEVONEC Marian UrologieDUBREUIL Christian O.R.L.FLOURIE Bernard Gastroentérologie ; HépatologieFOUQUE Denis NéphrologieGILLY François-Noël Chirurgie généraleGOLFIER François Gynécologie Obstétrique ; gynécologie médicaleGUEUGNIAUD Pierre-Yves Anesthésiologie et Réanimation urgenceLAVILLE Martine NutritionLAVILLE Maurice ThérapeutiqueMALICIER Daniel Médecine Légale et Droit de la santéMATILLON Yves Epidémiologie, Economie Santé et PréventionMORNEX Françoise Cancérologie ; RadiothérapieMOURIQUAND Pierre Chirurgie infantileNICOLAS Jean-François ImmunologiePACHECO Yves PneumologiePEIX Jean-Louis Chirurgie GénéraleSALLES Gilles Hématologie ; TransfusionSAMARUT Jacques Biochimie et Biologie moléculaireSIMON Chantal NutritionVALETTE Pierre Jean Radiologie et imagerie médicaleVIGHETTO Alain Neurologie

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (1ère Classe)

ADHAM Mustapha Chirurgie DigestiveANDRE Patrice Bactériologie – VirologieBONNEFOY Marc Médecine Interne, option GériatrieBONNEFOY- CUDRAZ Eric CardiologieBROUSSOLLE Christiane Médecine interne ; Gériatrie et biologie vieillissementBURILLON-LEYNAUD Carole OphtalmologieCAILLOT Jean Louis Chirurgie généraleDES PORTES DE LA FOSSE Vincent PédiatrieECOCHARD René Bio-statistiquesFESSY Michel-Henri AnatomieFLANDROIS Jean-Pierre Bactériologie – Virologie ; Hygiène hospitalièreFREYER Gilles Cancérologie ; RadiothérapieGEORGIEFF Nicolas PédopsychiatrieGIAMMARILE Francesco Biophysique et Médecine nucléaireGLEHEN Olivier Chirurgie GénéraleKIRKORIAN Gilbert CardiologieLEBECQUE Serge Biologie CellulaireLLORCA Guy ThérapeutiqueLONG Anne Chirurgie vasculaireLUAUTE Jacques Médecine physique et Réadaptation

4


MAGAUD Jean-Pierre Hématologie ; TransfusionPEYRON François Parasitologie et MycologiePICAUD Jean-Charles PédiatriePIRIOU Vincent Anesthésiologie et réanimation chirurgicalePOUTEIL-NOBLE Claire NéphrologiePRACROS J. Pierre Radiologie et Imagerie médicaleRODRIGUEZ-LAFRASSE Claire Biochimie et Biologie moléculaireSAURIN Jean-Christophe Hépato gastroentérologieTEBIB Jacques RhumatologieTHIVOLET Charles Endocrinologie et Maladies métaboliquesTHOMAS Luc Dermato -VénérologieTRILLET-LENOIR Véronique Cancérologie ; Radiothérapie

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (2ème Classe)

BARREY Cédric NeurochirurgieBERARD Frédéric ImmunologieBOHE Julien Réanimation urgenceBOULETREAU Pierre Chirurgie maxillo-faciale et stomatologieCERUSE Philippe O.R.L.CHAPET Olivier Cancérologie, radiothérapieCHOTEL Franck Chirurgie InfantileCOTTE Eddy Chirurgie généraleDAVID Jean Stéphane Anesthésiologie et Réanimation urgenceDEVOUASSOUX Gilles PneumologieDORET Muriel Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicaleDUPUIS Olivier Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicaleFARHAT Fadi Chirurgie thoracique et cardiovasculaireFEUGIER Patrick Chirurgie VasculaireFRANCK Nicolas Psychiatrie AdultesFRANCO Patricia PhysiologieJOUANNEAU Emmanuel NeurochirurgieKASSAI KOUPAI Berhouz Pharmacologie Fondamentale, CliniqueLANTELME Pierre Cardiologie

LASSET Christine Epidémiologie., éco. santéLEGER FALANDRY Claire Médecine interne, gériatrieLIFANTE Jean-Christophe Chirurgie GénéraleLUSTIG Sébastien Chirurgie. Orthopédique,MOJALLAL Alain-Ali Chirurgie. Plastique.,NANCEY Stéphane Gastro EntérologiePAPAREL Philippe UrologiePIALAT Jean-Baptiste Radiologie et Imagerie médicalePOULET Emmanuel Psychiatrie AdultesREIX Philippe PédiatrieRIOUFFOL Gilles CardiologieSALLE Bruno Biologie et Médecine du développement et de la

reproductionSANLAVILLE Damien GénétiqueSERVIEN Elvire Chirurgie OrthopédiqueSEVE Pascal Médecine Interne, GériatriqueTAZAROURTE Karim ThérapeutiqueTHAI-VAN Hung Physiologie

5


THOBOIS Stéphane NeurologieTRAVERSE-GLEHEN Alexandra Anatomie et cytologie pathologiquesTRINGALI Stéphane O.R.L.TRONC François Chirurgie thoracique et cardio.

PROFESSEURS ASSOCIES

FILBET Marilène ThérapeutiqueSOUQUET Pierre-Jean Pneumologie

PROFESSEUR DES UNIVERSITES - MEDECINE GENERALE

DUBOIS Jean-Pierre

PROFESSEURS ASSOCIES - MEDECINE GENERALE

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PROFESSEURS ASSOCIES SCIENCES ET TECHNOLOGIES - MEDECINE GENERALE

BONIN Olivier

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (Hors Classe)

ARDAIL Dominique Biochimie et Biologie moléculaireBONMARTIN Alain Biophysique et Médecine nucléaireBOUVAGNET Patrice GénétiqueCHARRIE Anne Biophysique et Médecine nucléaireDELAUNAY-HOUZARD Claire Biophysique et Médecine nucléaireLORNAGE-SANTAMARIA Jacqueline Biologie et Médecine du développement et de la

reproductionMASSIGNON Denis Hématologie – TransfusionRABODONIRINA Méja Parasitologie et MycologieVAN GANSE Eric Pharmacologie Fondamentale, CliniqueVIART-FERBER Chantal Physiologie

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS (1ère Classe)

CALLET-BAUCHU Evelyne Hématologie ; TransfusionDECAUSSIN-PETRUCCI Myriam Anatomie et cytologie pathologiquesDIJOUD Frédérique Anatomie et Cytologie pathologiquesDUMITRESCU BORNE Oana Bactériologie VirologieGISCARD D’ESTAING Sandrine Biologie et Médecine du développement et de la

reproductionKOCHER Laurence PhysiologieMETZGER Marie-Hélène Epidémiologie, Economie de la santé, PréventionMILLAT Gilles Biochimie et Biologie moléculairePERRAUD Michel Epidémiologie, Economie Santé et PréventionPERROT Xavier PhysiologiePONCET Delphine Biochimie, Biologie moléculaire

6


MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (2ème Classe)

BELOT Alexandre PédiatrieBREVET Marie Anatomie et Cytologie pathologiques

BRUNEL SCHOLTES Caroline Bactériologie virologie ; Hyg.hosp.COURAUD Sébastien PneumologieCOURY LUCAS Fabienne RhumatologieDESESTRET Virginie Cytologie – HistologieLEGA Jean-Christophe ThérapeutiqueLOPEZ Jonathan Biochimie Biologie MoléculaireMAUDUIT Claire Cytologie – HistologieMEWTON Nathan CardiologieRASIGADE Jean-Philippe Bactériologie – Virologie ; Hygiène hospitalière

MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES – MEDECINE GENERALE

CHANELIERE MarcDUPRAZ ChristianPERDRIX Corinne

PROFESSEURS EMERITESLes Professeur émérites peuvent participer à des jurys de thèse ou d’habilitation.Ils ne peuvent pas être président du jury.

ANNAT Guy PhysiologieBERLAND Michel Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicaleCARRET Jean-Paul Anatomie - Chirurgie orthopédiqueDALERY Jean Psychiatrie AdultesGRANGE Jean-Daniel OphtalmologieGUERIN Jean-Claude PneumologieMOYEN Bernard Chirurgie OrthopédiquePERRIN Paul UrologiePLAUCHU Henry GénétiqueTRAN-MINH Van-André Radiologie et Imagerie médicale

7


Composition du jury

Président : Monsieur le professeur François-noël GILLY

Membres : Madame le professeur Carole BURILLON



8


Remerciements

Aux membres du jury,

Monsieur le professeur François-noël GILLY

Vous nous avez fait l’honneur de participer au jugement de ce travail et d’avoir accepté la

présidence de cette thèse.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre plus grande estime et profond respect.

Madame le professeur Carole BURILLON

Nous vous remercions de vous être rendu disponible pour participer à ce jury.

Veuillez trouvez ici l'expression de notre profond respect.


Vous avez la bienveillance d’accepter de participer au jury de ce travail.

Nous vous exprimons notre plus grand respect.


Nous vous remercions d'avoir accepté de juger ce travail.

Soyez assuré de notre gratitude et reconnaissance.

9


A ma petite famille, Christelle et à notre merveilleux petit Luca,

A mes parents, pour votre soutien et votre grande patiente, ainsi qu'aux valeurs que

vous m'avez transmises,

A ma sœur, pour tous les moments que nous avons partagés,

A ma grand mère, qui ne m'aura jamais vu docteur mais qui aura été ma première

patiente,

A mes amis, julien, sébastien C, sébastien F, florent, marie, philippe, cedric, clément,

thierry, audrey, tatie, nico, alexandre D, fred, francois,

A mes potes de fac et hôpital, clément, fransou, laurent, cyril, cedric, julien, gilles,

alex, jc, bastien, ainsi qu'à toute l'équipe des urgences de Villefranche sur Saône,

Un grand merci à toutes les personnes qui m'ont aidé à réaliser ce travail,

christelle, clement, pauline, philippe,

A tous les patients que j'ai rencontré,

Je dédie cette thèse,

10


Le Serment d'Hippocrate

Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la

Médecine.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans discrimination.

J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur

dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de

l'humanité.

J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne

tromperai jamais leur confiance.

Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de mon travail.

Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés et ma conduite ne

servira pas à corrompre les mœurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement la vie ni ne

provoquerai délibérément la mort.

Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je

perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux ma mission.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert

d'opprobre et méprisé si j'y manque.

11


Listes des abréviations

OMS : Organisation mondiale de la santé

CAPTV : Centres antipoison et de toxicovigilance

AMM : Autorisation de mise sur le marché

HAS : Haute autorité de santé

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

EMA : Agence européenne pour l'évaluation des médicaments

BZD : Benzodiazépine

IMAO : Inhibiteur de monoamine oxydase traitement utilisé dans le traitement de la dépression

CNSP : Commission Nationale Des Stupéfiants et des Psychotropes

CIVD : Coagulation intravasculaire disséminée

AMM : Autorisation de mise sur le marché

CNSP : Commission Nationale Des Stupéfiants et des Psychotropes

EVA : Echelle visuelle analogique

CYP2D6 : Cytochrome P450 2D6

Cmax : Concentration plasmatique maximale

SNC : Système nerveux central

LI : libération immédiate

LP : libération prolongée

12


Table des matières

Le Serment d'Hippocrate................................................................................................11

Listes des abréviations.....................................................................................................12

1. Introduction........................................................................................................................17

2. Rappels...................................................................................................................................18

2.1. Classification de l'OMS...........................................................................................18

2.2. Rappel pharmacologique.........................................................................................19

2.2.1. Le dextropropoxyphène....................................................................................19

2.2.2. Le paracétamol..................................................................................................23

2.2.3. Le tramadol.......................................................................................................25

2.2.4. La codéine.........................................................................................................28

3. Objectifs................................................................................................................................31

4. Matériels et méthodes.................................................................................................31

13


4.1. Type d'étude.................................................................................................................31

4.2. Population étudiée.....................................................................................................31

4.2.1. Critères d'inclusion...........................................................................................31

4.2.2. Critères d'exclusion...........................................................................................32

4.3. Outils utilisés..............................................................................................................32

4.3.1. « Le dextropropoxyphène : histoire d'un retrait ».............................................32

4.3.2. Le choix du questionnaire.................................................................................32

4.3.3. Description des questionnaires.........................................................................33

4.4. Recueil des données..................................................................................................34

5. Le dextropropoxyphène : histoire d'un retrait...........................................35

6. Résultats................................................................................................................................41

6.1. Questionnaire de septembre 2009..........................................................................41

6.2. Questionnaire de septembre 2014..........................................................................51

14


7. Discussion............................................................................................................................57

7.1. Discussion sur la méthode.......................................................................................57

7.1.1. Discussion sur le questionnaire.........................................................................57

7.1.1.1. Avantages...........................................................................................57

7.1.1.2. Limites et Biais..................................................................................58

7.1.2. Discussion sur l'enquête d'opinion....................................................................58

7.1.2.1. Avantages..............................................................................................58

7.1.2.2. Limites et Biais......................................................................................58

7.2. Discussion sur les Résultats....................................................................................59

7.2.1. Questionnaire de septembre 2009.....................................................................59

7.2.1.1. Prescripteurs et indication de prescriptions.......................................59

7.2.1.2. La connaissance médicale et l'interaction médicamenteuse..............61

7.2.1.3. Le retrait et les intentions de remplacement......................................63

7.2.1.4. Avis général question ouverte............................................................66

15


7.2.2. Questionnaire de septembre 2014.....................................................................67

7.2.2.1. Intention de remplacement et remplacement au 1er mars 2011.........67

7.2.2.2. Information aux patients....................................................................69

7.2.2.3. Dépendance et sevrage......................................................................71

7.2.2.4. Tolérance des médicaments remplaçants et évolution des

prescriptions......................................................................................72

7.2.3. Cas particulier de la prescription chez la personne âgée..................................75

7.2.3.1. Polymédication...................................................................................75

7.2.3.2. Particularités pharmacocinétiques de la personne âgée.....................75

7.2.3.3. Risques liés aux changements............................................................76

7.2.3.4. Conséquences.....................................................................................77

7.2.4. Réflexion sur l'arrêt d'une molécule..................................................................77

8. Conclusion...........................................................................................................................79

9. Bibliographie.....................................................................................................................81

10. Annexes..............................................................................................................................86

16


1. Introduction

''Mieux vaut-il être malade d'une maladie ou bien des médicaments ?''

Georg Christoph Lichtenberg (1742-1799), Aphorismes (1800-1806)

Même si de prime abord la citation peut prêter à sourire, il apparaît clairement, et ce malgré son âge

séculaire, que la teneur des propos de l’auteur restent aujourd’hui et encore plus qu’hier, criants

d’actualité.

Pendant très longtemps le dextropropoxyphène, médicament appartenant à la famille des

antalgiques de palier 2, a été utilisé en France comme à l’étranger, dans le traitement des douleurs

d'intensités modérées à sévères, sous une trentaine de spécialités.

En France, l’association dextropropoxyphène/paracétamol se situait au deuxième rang des

médicaments antalgiques les plus prescrits.

Depuis le 1er mars 2011, l'agence européenne du médicament a arrêté son autorisation de mise sur

le marché, ainsi que toutes spécialités médicamenteuses en association avec le dextropropoxyphène,

suite à un rapport bénéfice-risque défavorable.

De fait, suite à l’arrêté, les professionnels de santé - ainsi que les patients - se sont retrouvés

dépourvus d'une classe médicamenteuse antalgique des plus utilisées dans l’hexagone.

Mais en l’absence de médicaments de remplacement officiel, quel(s) médicament(s), l’ensemble du

corps médical a t-il utilisé et/ou prescrit ? Doit-on s'attendre à une augmentation de la

consommation inappropriée d'autres médicaments de palier 2 comme le tramadol ? Doit-on

s'attendre à une majoration des effets secondaires ?

Afin de répondre à l’ensemble de ces questions, nous tenterons au travers d’une enquête d’opinion

distante de quelques années réalisée auprès de médecins généralistes de comprendre l’évolution des

solutions envisagées, et de comparer l’ensemble de ces résultats, au regard de la décision

d’interdiction du dextropropoxyphène par l'agence européenne du médicament.

L’ensemble des sources citées en annexes viendront soutenir et étayer le propos tout le long de

l’étude.

17


2. Rappels

Le dextropropoxyphène, antalgique de palier 2 (classification OMS), a été retiré du marché français

et européen le 1er mars 2011. Il nous a paru nécessaire de rappeler la définition de la classification

des antalgiques selon l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) ainsi que les bases

pharmacologiques de celui-ci, du médicament systématiquement associé à lui depuis une quinzaine

d'année en France le paracétamol et deux de ses principaux remplaçants : la codéine et le tramadol.

2.1. Classification de l'OMS

L’OMS classe les antalgiques en trois paliers[1;2]. Cette échelle permet une hiérarchie des

analgésiques en fonction de leur niveau de puissance et de leur rapport bénéfice-risque. Même si

cette échelle a été élaborée dans le cadre de la prise en charge des douleurs d’origine cancéreuse,

elle permet à tout praticien de se référer à une classification opérationnelle dès lors qu’il doit traiter

une douleur sur le plan symptomatique.

▪ Palier 1 :

Analgésiques non morphiniques, appelés aussi analgésiques périphériques.

Ils sont représentés par le paracétamol, l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

▪ Palier 2 :

Agonistes morphiniques faibles.

Ils sont utilisés seuls ou en association avec un analgésique de niveau 1 (codéine/paracétamol,

tramadol/paracétamol).

▪Palier 3 :

Regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine, péthidine) et des agonistes-antagonistes

(pentazocine et nalbuphine).

18


2.2. Rappel pharmacologique

2.2.1. Le dextropropoxyphène[3;4;5;6]

- Indication

Le dextropropoxyphène était indiqué dans les douleurs d'intensité modérée à intense. Il ne possède

aucune activité antipyrétique, tranquillisante, psychotonique ou anti-inflammatoire. En France, cette

molécule n’était disponible qu'en association avec un antalgique de palier 1 : le paracétamol. C'était

un médicament de deuxième intention après les antalgiques de palier 1

- Propriétés

Le dextropropoxyphène est un antalgique d'action centrale utilisé dans les douleurs d'intensité

modérée à sévère. C'est un dérivé synthétique de la morphine, agoniste/antagoniste qui se fixe sur

les récepteurs opioïdes. Il reproduit ainsi l'analgésie opérée par le opioïdes naturels.

Il s'agit d'une molécule dérivée de la méthadone possédant un effet antalgique environ dix fois

inférieur à celui de la morphine. Il a été disponible dans plusieurs spécialités (annexe 1).

On le classe dans la famille des antalgiques de palier 2 (classification OMS).

Les effets indésirables du dextropropoxyphène sont relativement mineurs aux doses thérapeutiques :

nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales, somnolence, vertiges, hypoglycémies.

En revanche, une intoxication aiguë présentera des signes de dépression respiratoire, de

cardiotoxicité, et d'atteinte hépatique. On peut de même observer des hypoglycémies mais surtout

chez les sujets diabétiques traités par antidiabétiques oraux et les sujets âgés.

19


- Absorption

Le dextropropoxyphène est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, puis subit le premier

passage hépatique. Le pic plasmatique est atteint une à deux heures après l'ingestion. Lors

d'ingestions répétées de 65 mg de dextropropoxyphène on observe au-delà de la cinquième dose

journalière un fléchissement de l'augmentation plasmatique sérique c’est-à-dire la concentration

augmente mais de façon plus douce.

- Métabolisme

Le dextropropoxyphène est métabolisé par le foie où il est rapidement transformé en

norpropoxyphène (son métabolite). Le dextropropoxyphène et son métabolite le norpropoxyphène

ont des demi-vies respectivement de 6 à 12 heures et de 30 à 36 heures, ce qui montre le risque

d'accumulation dans l'organisme lors de prises répétées. Ceci pouvant contribuer à la toxicité de ce

médicament.

- Elimination

Elle se fait principalement par voie urinaire et majoritairement (90%) sous formes de métabolites.

En 24 heures, 35% de la dose initiale est éliminée dans les urines, dont 13% sous la forme de son

métabolite et 5% sous forme inchangée. Au bout de 5 jours 60% à 70% de la dose initiale est

éliminée.

- Contre indications

Allergie à un ou plusieurs constituants.

Insuffisance respiratoire rénale sévère et/ou d'insuffisance hépatique.

Chez la femme enceinte : les données concernant le dextropropoxyphène pendant la grossesse ne

sont pas nombreuses. Nous savons cependant que le risque de malformations chez les enfants de

femme ayant pris du dextropropoxyphène en début de grossesse n'est pas supérieur au risque

malformatif de la population générale.

20


En cas d'allaitement :

Enfants de moins de 15 ans.

On note chez les mères utilisatrices de dextropropoxyphène un syndrome de sevrage avec

agitations, tremblements, cris, voire des crises tonico-cloniques avec une issue généralement

favorable sous traitement symptomatique.

- Cas particuliers

On note une grande corrélation entre la demi-vie d'élimination et la clairance de la créatinine d'où le

risque d'intoxication chez le sujet âgé et/ou insuffisant rénal.

La concentration plasmatique de dextropropoxyphène est plus élevée chez les patients atteints de

cirrhose ou d'autres types d'insuffisances hépatiques que chez les sujets sains. Ceci correspond à une

diminution de l'effet du premier passage hépatique.

- Précautions d'emploi

Effets potentialisés par l'alcool.

L'usage à forte dose ainsi qu'un traitement trop prolongé sont à éviter à cause du risque

d'accoutumance et de dépendance.

Risque de somnolence (majoré chez la personne âgée).

Certaines molécules sont potentiellement responsables d'accidents graves lors de prises conjointes

avec le dextropropoxyphène :

– Agoniste-antagonistes morphinique

– Barbituriques (augmentation du risque de survenue de détresse respiratoire)

– Benzodiazépines (potentialise le risque de survenue de détresse respiratoire)

– Carbamazépine (augmentation de la concentration plasmatique de carbamazépine)

– IMAO (syndrome sérotoninergique)

– Métroprolol propranolol (hypotension bradycardie)

21


– Ritonavir (augmentation de la concentration plasmatique de l'antalgique)

– Warfarine (effet anticoagulant potentialisé)

- Intoxication aiguë

Les doses toxiques sont très variables d'un individu à l'autre : par exemple les toxicomanes peuvent

ingérer des doses dix fois supérieures à la normale.

Le dextropropoxyphène appartient à la famille des opiacés, on retrouve donc les effets toxiques

propres à cette classe thérapeutique : myosis, dépression respiratoire, trouble de la conscience

pouvant aller jusqu'au coma .

D'autres symptômes sont observés :

– troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation

– troubles respiratoires : dyspnée

– troubles cardio-vasculaires : bradycardie, hypotension

– troubles neurologiques : sédation ou parfois excitation

- Intoxication chronique

Les intoxications chroniques représentent une très faible part des intoxications au

dextropropoxyphène.

L'intoxication chronique même aux doses thérapeutiques entraîne, hormis la dépendance, des

troubles du comportement avec rupture familiale, des comportements impulsifs, des syndromes

dépressifs avec tentative de suicide et détérioration psychique et intellectuelle.

Cette dépendance peut s'accompagner d'une tolérance, beaucoup plus fréquente chez le sujet

toxicomane, qui augmente les doses afin de retrouver les effets attendus par le dextropropoxyphène.

En effet, le dextropropoxyphène est un opiacé et c'est à ce titre que les toxicomanes l'utilisaient,

associé à l'alcool ou d'autres médicaments psychotropes, en substitution de l’héroïne en cas de

manque ou en cas de sevrage autonome.

Lors de l'arrêt brutal du traitement, le patient peut être confronté à un syndrome de manque

regroupant nausées, vomissements, sudation, crampes musculaires, anxiété et un état d'agitation.

22


2.2.2. Le paracétamol[7;8]

- Indication

Il est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs d'intensité légère à modérée et/ou des

états fébriles.

- Propriétés

Le paracétamol est un analgésique et antipyrétique. L'analgésie qu'il procure est de palier 1.

Médicament utilisé pour les douleurs d'intensité faible à modérées d'efficacité comparable à celle de

l'aspirine mais sans effet anti-inflammatoire, avec l'avantage d'une excellente tolérance en

particulier digestive justifiant son emploi en première intention en particulier chez l'enfant, la

femme enceinte ou qui allaite.

- Absorption

Elle est digestive, rapide et complète, action per os en 20 à 60 min pendant 4 à 6 heures.

- Métabolisme

Le paracétamol présente un métabolisme hépatique saturable en dérivée glycuro et sulfoconjugués

et en N-acétyl-p-benzoquinone imine. Demi-vie de 2 à 3 heures.

- Elimination

Elle se fait par voie urinaire avec une élimination de 95% en 24 heures sous formes de métabolites

conjugués inactifs et moins de 5% sous forme active.

23


- Effets indésirables

Il a été constaté de très rares réactions cutanés allergiques, érythème pigmenté fixe, thrombopénies

allergiques.

Il existe une hépatotoxicité possible à doses supra-thérapeutiques, en cas de dénutrition atteinte

hépatique préalable ou chez l'alcoolique (glutathion hépatique abaissé) et en cas de déficit en

glutathion synthétase notamment chez l'homozygote.

- Surdosage

On parle de surdose aigu lorsque la dose en une prise chez l'adulte est supérieure à 120 mg/kg ou

150 mg/kg chez l'enfant. Le taux toxique sérique étant au-delà de 200 mg/L à la 4ème heure, 100

mg/L à la 8ème heure, 60 mg/L à la 10ème heure, et 30 mg/L à la 15ème heure.

Le surdosage entraîne une cytolyse hépatique apparaissant dans les 24 premières heures due au

métabolite toxique normalement détoxifié par le glutathion, et pouvant aboutir à une nécrose

hépatique irréversible, ainsi qu'une hypophosphorémie par atteinte tubulaire rénale.

Hépatotoxicité inactivée par le glutathion réduit.


Ne pas dépasser les doses maximales recommandées.

Espacer les prises de 6 heures (4 heures minimum) ou de 8 heures en cas d'insuffisance rénale

sévère.

Changer de classe médicamenteuse en cas d’inefficacité du produit.

Ne pas accumuler les doses dans l'organisme.


Insuffisance hépatocellulaire.

Hypersensibilité connue au paracétamol.

24


2.2.3. Le tramadol[9;10;11;12;13;14;15]

- Indication

Il est indiqué dans le traitement des douleurs dites modérées à intenses de l'adulte. Il est utilisé dans

le cadre de douleur : aiguë, chronique, néoplasique, arthrosique, post-opératoire, neuropathique.

- Propriétés

Le tramadol est un analgésique central de synthèse. Antalgique de palier 2. Il est inscrit sur la liste 1

des substances vénéneuses. Double mécanisme d’action : effet opioïde sur les récepteurs de type μ

effet mono-aminergiques par inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Le

chlorhydrate de tramadol se présente sous forme orale à libération immédiate ou prolongée et sous

forme injectable.

- Absorption

Après administration orale d’un comprimé de tramadol, l’absorption est supérieure à 90%, avec une

biodisponibilité d’environ 70% (indépendamment de la prise concomitante d’aliments).

Pour les formes à libération immédiate (LI), la concentration plasmatique maximale (Cmax) après

administration orale de 100 mg de tramadol est atteinte après environ 1,6 heures (Tmax : temps

nécessaire pour que la quantité de tramadol présente dans le sang soit maximale).

Pour les formes à libération prolongée (LP) Le Tmax est d’environ 5 heures pour les formes

biquotidiennes. Pour les formes à une prise journalière, le Tmax est atteint entre 6 et 9,6 heures

selon les spécialités. Le Tmax est donc jusqu’à cinq fois supérieure à celui de la forme à LI.

Concernant les Cmax, les valeurs sont sensiblement les mêmes quelle que soit la forme.

- Distribution

Le tramadol a une forte affinité pour les tissus. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre

de 20%. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On le retrouve, avec son

25


métabolite principal, en faible quantité dans le lait maternel 16 heures après administration.

- Métabolisme

Il présente un mécanisme d'action original : une activité morphinique notamment liée à son dérivé

0-déméthylé, qui a une affinité 200 fois supérieure pour les récepteurs µ par rapport à la molécule

mère ainsi qu'une activité mono-aminergique, qui consiste en une inhibition de la recapture de la

noradrénaline et de la sérotonine. Il est métabolisé par le foie via deux voies enzymatiques

principales impliquant le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6).

Ce dernier est essentiel dans le métabolisme. Inconvénient à connaître : 8% des caucasiens ont un

déficit en système enzymatique en cytochrome P 450 2D6 permettant d'obtenir le dérivé 0-

déméthylé. Ce système enzymatique est le même que celui qui est impliqué dans la possible

insuffisance d'analgésie sous codéine.

60 à 70% de la dose ingérée de tramadol est métabolisée, le reste est éliminé sous forme inchangée.

- Elimination

Le tramadol et ses métabolites sont éliminés par le rein à 90% et 10% par les fèces. La demi-vie

d’élimination du tramadol, après administration unique chez le volontaire sain, est d’environ 6

heures indépendamment de la voie d’administration. La demi-vie de son métabolite est comprise

entre 5,4 et 9,6 heures.

- Effets indésirables –Surdosage

Nausées, vomissements.

Somnolence, céphalées, vertiges, hypersudation.

Sécheresse buccale.

Constipation en cas de prise prolongée.

Risque de convulsion après administration de doses élevées ou d’un traitement concomitant par des

médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Réactions allergiques.

26


Troubles neuropsychiques à type de confusion et exceptionnellement à type d’hallucinations ou

délires.

Risque de dépendance.


Il n’y a pas de différence significative des paramètres pharmacocinétiques entre les adultes de

moins de 65 ans et les sujets âgés entre 65 et 75 ans.

Cependant, pour les sujets de plus de 75 ans, on observe une augmentation de la demi-vie du

tramadol (7 heures) par rapport au sujet plus jeune, ainsi qu’une augmentation de la biodisponibilité

et de la Cmax. Par conséquent, à partir de 75 ans, il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre

les prises (toutes les 9 heures), et de ne pas utiliser de forme à LP (libération prolongée).

La vitesse d'élimination du tramadol est diminuée parallèlement à la clairance de la créatinine.

Chez les patients insuffisants rénaux, il est conseillé d’augmenter de 2 fois l'intervalle entre les

prises (toutes les 12 heures pour une clairance de la créatinine < 30 ml/min). Néanmoins, le

tramadol est à éviter si la clairance de la créatinine est < 10 ml/min.

On observe une augmentation de la Cmax et de la biodisponibilité, ainsi qu'un allongement de la

demi-vie (13 heures). Il est recommandé de réduire la dose unitaire de moitié ou d’augmenter de 2

fois l'intervalle entre les prises (toutes les 12 heures). Néanmoins chez les insuffisants hépatiques

sévères, le tramadol n’est pas recommandé.

- Associations à prendre en compte

Autres dérivés morphiniques, benzodiazépines, barbituriques, autres dépresseurs du système

nerveux central.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine,

paroxétine, sertraline).

27



Hypersensibilité connue au tramadol ou aux opiacés.

insuffisance respiratoire sévère.

Insuffisance hépatique grave.

Epilepsie non contrôlée.

Intoxication aiguë ou surdosage avec des produits dépresseurs du SNC.

Phénylcétonurie.

Association agoniste-antagonistes morphiniques et aux IMAO.

Grossesse, allaitement.

2.2.4. La codéine[16;17;18;19;20]

- Indication

Elle est indiquée dans le traitement symptomatique des douleurs d’intensité modérée à intense ne

répondant pas à l’utilisation d’antalgiques périphériques en première intention.

- Propriétés

La codéine est un dérivé semi-synthétique de la morphine, considéré comme un antalgique de

niveau 2 selon la classification de l'OMS, avec un effet analgésique cinq à dix fois plus faible que

celui de la morphine et de durée d'action de 4 heures. Elle présente un faible effet dépresseur

respiratoire et est considérée comme peu toxicomanogène, même si en réalité elle est utilisée par les

toxicomanes sous forme de sirop antitussif.

Elle est sélective pour le récepteur mu, mais avec une affinité beaucoup plus faible que la morphine.

L'action thérapeutique principale est l'analgésie. La concentration minimale efficace est très variable

et influencée par de nombreux facteurs comme l'âge, la consommation d'opiacés précédente, et l'état

médical général. Cependant, la dose efficace pour les patients qui ont développé une tolérance est

nettement plus élevée que les patients naïfs de l'opioïde.

28


- Absorption

L'absorption est digestive rapide avec une biodisponibilité d'environ 90%. La concentration

plasmatique maximale se produit 60 minutes après l'administration. Les aliments n'affectent pas le

taux ou le degré d'absorption de la codéine.

- Distribution

7-25% de la codéine se lient aux protéines plasmatiques.

La codéine est rapidement distribuée dans les tissus et se concentre dans la musculature squelettique

ainsi que dans les reins, les poumons, le foie et la rate. Cependant, seules de très petites quantités

passent dans le cerveau, la plus grande partie se liant aux différents récepteurs aux opioïdes avec

une faible affinité.

- Métabolisme

La codéine est un précurseur de médicament, déméthylé par le cytochrome CYP2D6 dans le foie.

70 à 80% de la dose subit une glucuronidation pour former la codéine-6-glucuronide. 5 à 10% de la

dose subit une O-déméthylation en morphine et 10% est soumis à une N-déméthylation pour former

la norcodéine. L’O-déméthylation de la codéine se produit sous l’action de l’isoenzyme CYP2D6 du

cytochrome-P450 et est soumise à un polymorphisme génétique. Ainsi il existe plusieurs

phénotypes : les métaboliseurs ultrarapides qui ont un métabolisme accéléré (1-10% des

Caucasiens), les métaboliseurs intermédiaires à l'activité enzymatique diminuée (10-15% des

Caucasiens), et les métaboliseurs lents avec une déficience enzymatique complète, représentant 5 à

10% des caucasiens. Le cytochrome CYP3A4 est l'enzyme qui médie la conversion en norcodéine.

La morphine et la morphine-6-glucuronide sont actives et ont une activité analgésique. La

norcodéine n'a pas de propriété analgésique.

- Elimination

90% de la dose totale de codéine est excrétée par les reins, dont 10% est de la codéine inchangée.

29


- Effets indésirables

Constipation, nausées et somnolence.

Réactions cutanées allergiques rares.

Bronchospasme.

Vomissement.

Sensations vertigineuses.

Dépression respiratoire.

Aux doses supra thérapeutiques risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal.

Les convulsions : la codéine abaisse le seuil épileptogène.


Eviter toute utilisation prolongée à forte dose.

Utiliser avec prudence chez les conducteurs et utilisateurs de machines, chez le sujet âgé, et en cas

d'hypertension intracrânienne.

Grossesse.


Allergie à la codéine.

Asthme, insuffisance respiratoire.

Insuffisance hépatique.

Toxicomanes.

Association avec d'autres agonistes-antagonistes morphiniques.

30


3. Objectifs

Ce travail a été réalisé dans l'objectif de comprendre la situation du retrait de l'association

dextropropoxyphène/paracétamol ainsi que de recueillir l'avis de médecins généralistes sur deux

périodes espacées de cinq années, afin de faire un état des lieux des pensées, des habitudes de

prescription, de la connaissance et du ressenti des praticiens en 2009 et de façon indirecte celui des

patients, tout en abordant la question cruciale du remplacement, puis d'en voir l'évolution en 2014.

4. Matériels et méthodes

4.1. Type d'étude

Il s'agit d'une enquête d'opinion visant à déterminer les opinions ou les préférences probables des

individus la composant, à partir de l'étude d'un échantillon de cette population. La taille de

l'échantillon est primordiale car l'insuffisance d'individus ne peut garantir la véracité des résultats.

Comme toute enquête auprès d'individus, la fiabilité du résultat dépend de la formulation des

questions, de l'honnêteté des réponses, de l'interprétation et la construction de l'objet.

4.2. Population étudiée

4.2.1. Critères d'inclusion

Nous avons choisi d'interroger des médecins généralistes de la ville de Lyon, exerçant la médecine

générale en cabinet libéral.

31


http://fr.wikipedia.org/wiki/Probabilit%C3%A9

http://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89chantillon_(statistiques)

4.2.2. Critères d'exclusion

Nous avons exclu les médecins n'appartenant pas à la ville de Lyon, tout autre médecin que les

médecins généralistes (spécialités médicales ou chirurgicales).

4.3. Outils utilisés

4.3.1. « Le dextropropoxyphène : histoire d'un retrait »

Dans le paragraphe intitulé « Le dextropropoxyphène : histoire d'un retrait » nous avons résumé les

articles ayant abordés le sujet de l'arrêt du dextropropoxyphène, afin de mieux comprendre la

chronologie des événements ayant abouti à la décision finale de retrait.

4.3.2. Le choix du questionnaire

Afin de percevoir l'avis de médecins généralistes, nous avons choisi l'outil questionnaire car c'est un

outil d’observation qui permet de quantifier et comparer l’information. Cette information est

collectée auprès d’un échantillon représentatif de la population visée par l’évaluation.

Un questionnaire est un ensemble de questions construit dans le but d’obtenir l'information

correspondant aux questions de l’évaluation. Les répondants ne sont pas sollicités pour répondre

directement à celles-ci. Un bon questionnaire décline en effet la problématique de base en questions

élémentaires auxquelles le répondant saura parfaitement répondre. Les enquêtes combinent souvent

deux formes de questionnaire, avec une dominance de questions fermées et une ou quelques

questions ouvertes, plus riches mais aussi plus difficiles à traiter statistiquement.

- Le questionnaire fermé

Dans un questionnaire fermé, les questions imposent au répondant une forme précise de réponse et

un nombre limité de choix de réponses. Les questionnaires fermés sont utilisés pour obtenir des

renseignements factuels, juger d'un accord ou non avec une proposition, connaître la position du

répondant concernant une gamme de jugements, etc...

- Le questionnaire ouvert

Dans un questionnaire ouvert, la personne interrogée développe une réponse que l'enquêteur prend

32


en note. Dans ce cas, l'enquête par questionnaire ouvert ressemble à un entretien individuel de type

directif. Une question ouverte laisse la réponse libre dans sa forme et dans sa longueur.

4.3.3. Description des questionnaires

- Questionnaire de septembre 2009

Inclusion : Nous avons réalisé un tirage au sort de 100 médecins généralistes sur un annuaire de la

ville de Lyon.

Exclusion : Tous médecins exerçant une spécialité médicale ou chirurgicale.

Le questionnaire a été envoyé aux 100 médecins par internet sous la forme d'un fichier texte

comportant huit questions dont sept sont des questions fermées et la dernière est une question

ouverte.

Les questions 1 et 2 permettent de connaître le nombre de prescripteurs et l'indication de leurs

prescriptions.

Les questions 3 à 5 explorent la connaissance de la molécule, son utilisation et ses potentielles

interactions.

Les questions 6 et 7 regroupent la connaissance de la situation, les intentions de remplacement.

La question 8 est une question ouverte et permet la libre expression des médecins.

- Questionnaire de septembre 2014

Inclusion : Nous avons réinterrogé les médecins ayant répondus qu'ils étaient des prescripteurs de

dextropropoxyphène/paracétamol au questionnaire de 2009.

Exclusion : Tout autre médecin du questionnaire de 2009.

Afin d'avoir des réponses en lien avec le questionnaire de septembre 2009, ce nouveau

questionnaire a été adressé aux 21 médecins généralistes ayant répondu qu'ils étaient prescripteurs

de dextropropoxyphène/paracétamol en septembre 2009. Nous avons réalisé l'envoie du nouveau

questionnaire en septembre 2014 par internet, toujours sous la forme d'un d'un fichier texte,

33


comportant huit questions fermées.

La question 1 interroge les médecins au sujet des molécules remplaçantes du dextropropoxyphène.

La question 2 interroge les médecins au sujet de leur patientèle.

Les questions 3 à 5 abordent le sujet de la dépendance au dextropropoxyphène, le sevrage et le

retentissement clinique.

Les questions 6 et 7 comparent la tolérance des antalgiques de remplacement et leurs effets

secondaires.

La question 8 aborde le sujet du tramadol.

Intérêt des deux questionnaires :

Nous avons réalisé ces deux questionnaires distants de quelques années afin de se rendre compte

des évolutions de pensées et de pratiques des médecins généralistes concernant l'association

dextropropoxyphène/paracétamol.

4.5. Recueil des données

Le recueil des données concernant le résumé des articles et des questionnaires a été effectué sur des

articles référencés sur les bases de données PubMed, Google Scholar, la revue Prescrire, le site

internet du ministère de la santé, de l'Afssaps.

Le recueil des données des questionnaires a été rendu anonyme.

34


5. Le dextropropoxyphène : histoire d'un retrait

Depuis 1964 date de son autorisation de mise sur le marché (AMM), le dextropropoxyphène a fait

l'objet de plusieurs études concernant son action sur l'organisme, sa tolérance, sa toxicité, ainsi que

son efficacité par rapport à d'autres antalgiques de palier 1 et 2. Les résultats de ces études n'ont

jamais été réellement concluants tant pour dire qu'il est plus efficace qu'un palier 1 ou dangereux

pour l'organisme. La large prescription d'antalgique contenant du dextropropoxyphène et la

toxicomanie à ce produit existent depuis longtemps dans les pays anglo-saxons et nordiques. Ces

deux phénomènes ont été à l'origine de rapports de cas d'intoxications mortelles dans ces pays[21;22;23;24].

L'agence britannique du médicament annonça en janvier 2005, suite à une réévaluation du rapport

bénéfice-risque, le retrait progressif de l'association dextropropoxyphène/paracétamol sur 6 à 12

mois. Cette décision résulte du nombre important de décès, entre 300 et 400[25] par an au Royaume-

Uni pour 60 millions d'habitants, qui survient chaque année dans le contexte d'intoxications

volontaires ou accidentelles à ce médicament, plus précisément 20 % d'intoxications accidentelles et

80 % d'intoxications volontaires ces dernières correspondant à 20 % des suicides toxiques et 5 %

des suicides toutes causes confondues[26].

Dans les suites de la décision du Royaume-Uni, l'agence suédoise du médicament annonçait en

2005 le retrait de l'association dextropropoxyphène/paracétamol. Après réévaluation du rapport

bénéfice-risque, cette association était mise en cause dans environ 200 décès par an en Suède pour 9

millions d'habitants au cours de années 1990. Les intoxications volontaires comptaient pour plus de

la moitié des cas, le reste étant des intoxications non intentionnelles de patients ignorant les risques

d'augmenter les doses ou d'associer ce médicaments à l'alcool. Malgré des mesures prises de 2001 à

2003 comme la prescription sur ordonnances spéciales, l'agence suédoise du médicament décida du

retrait des associations contenant du dextropropoxyphène[27] considérant comme au Royaume-Uni

la balance bénéfice-risque défavorable pour continuer son AMM. Ainsi la Suède retira du marché la

dernière spécialité à base de dextropropoxyphène/paracétamol en 2005.

Pour rappel, malgré des décennies de commercialisation à grande échelle, il n'est toujours pas

démontré que l'association dextropropoxyphène/paracétamol soit plus efficace que le paracétamol

simple[27], d'où en regard des effets potentiellement graves en cas de surdosage, la balance bénéfice-

risque était défavorable pour continuer son autorisation de mise sur le marché[28].

35


Devant l'attitude des pays européens ayant retirés le dextropropoxyphène du marché

pharmaceutique, la France en 2005 a saisi le réseau français des centres antipoison et de toxico

vigilance (CAPTV) via l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), pour

apprécier les cas d'intoxications et de surdosages, le plus souvent volontaires (suicides et/ou

tentative de suicide). Sur la période de 1995 à 2003 les centres anti poison ont recensé 1 579 215

cas d'intoxications toutes causes confondues, dont 3164 décès (environ 52 pour 1000). Parmi eux,

12 444 cas d'intoxications mentionnent le dextropropoxyphène/paracétamol (environ 7 pour

100000) soit 7 décès par an[29], étude sévèrement contestée par entre autre la revue prescrire[30].

Ainsi le dextropropoxyphène était impliqué dans 1,96% des décès par expositions notifiés aux

centres antipoison français. Plusieurs points avaient été notés :

– s’agissant de données agrégées, l’imputabilité n’avait pas pu être établie dossier par dossier.

Le dextropropoxyphène figurait parmi les toxiques identifiés mais pouvait ne pas être

responsable du décès. C’est pourquoi le dextropropoxyphène est qualifié d’« impliqué ».

– le taux de décès parmi les expositions dans lesquelles le dextropropoxyphène était impliqué,

était de 0,49%, plus élevé que le taux de décès de l’ensemble des expositions de 0,20%,

suggérant pour le dextropropoxyphène un potentiel de décès plus élevé.

– parmi les décès dans lesquels le dextropropoxyphène était impliqué, le sexe n’apparaissait

pas être un facteur de risque. En revanche, les plus de 60 ans étaient surreprésentés parmi les

décès et l’âge pouvait alors être considéré comme un facteur de risque. Cependant, comme

le dextropropoxyphène était prescrit pour traiter la douleur chronique donc

préférentiellement chez le sujet âgé, le mode de recueil, en l’absence d’analyse

d’imputabilité, avait pu majorer artificiellement l’occurrence du dextropropoxyphène chez

les plus de 60 ans. L’interprétation de ces résultats devait être d’autant plus prudente qu’une

grande majorité des décès n’était pas notifiée aux centres antipoison français. Cependant,

l’estimation moyenne de 7 décès par an, apparaît singulièrement plus basse que les 200

décès annuels recensés par exemple en Suède.

– pour les résultats obtenus à partir de l’étude de 2005, il s’agit à la fois d’une estimation

basse (sous notification, dont les causes sont connues, des décès aux CAPTV français), et

parmi l’ensemble des décès notifiés aux CAPTV d’une estimation haute (décès dans

36


lesquels le dextropropoxyphène est impliqué), alors que les résultats suédois prenaient en

compte les données des instituts de médecine légale.

– la définition des cas de décès par dextropropoxyphène dans l’étude suédoise reposait sur une

mesure de concentration plasmatique mesurée au-delà de 0,8 µg/mL[31], ce seuil semblant

bas en comparaison à certaines références bibliographiques usuelles, ce qui pourrait

conduire à une surestimation du nombre de cas de décès.

– en France, les tentatives d’exposition volontaire sont généralement réalisées avec d’autres

classes thérapeutiques que les analgésiques, plus généralement avec des psychotropes.

– en France, le conditionnement en paracétamol est limité à 8 g par boîte, ce qui de fait limite

les quantités de dextropropoxyphène par boîte. Comme principal résultat, cette étude

montrait un faible risque pour la santé publique lié à l’utilisation du dextropropoxyphène en

France.

Après analyse en commission nationale de pharmacovigilance en juillet 2005, l'Afssaps annonçait

que l'association dextropropoxyphène/paracétamol ne présentait pas de risque pour la santé

publique en France comparable à celui constaté Royaume-Uni et en Suède et qu'elle n’envisageait

pas de prendre des mesures particulières concernant cette association[29].

En effet certains facteurs propres à la France pourraient être à l'origine des différences observées

avec les données communiquées par le Royaume-Uni et la Suède. La première explication de

l'Afssaps concernant la différence de décès en France, a été de signaler que les boites de

médicaments ne pouvaient pas contenir une quantité supérieure à 600 mg de dextropropoxyphène et

8g de paracétamol (dose hépatotoxique étant supérieure à 8g). Ainsi conditionné de la sorte la

quantité des deux principes actif est limité, alors que l'on ne retrouvait pas de telles limitations dans

les pays concernés par un nombre important de décès comme le Royaume-Uni et la Suède.

Deux autres études menées auprès du CAPTV (la seconde constituant la mise à jour de la première)

ont comparé durant la période 2000-2008 les expositions au dextropropoxyphène, au tramadol et à

la codéine, en ajustant les résultats sur les volumes de vente respectifs des trois médicaments [32]. Le

nombre d’expositions avec ou sans symptômes, de complications cardiovasculaires et de décès

impliquant le dextropropoxyphène étaient plus élevés que ceux concernant le tramadol ou la

37


codéine, mais cela ne traduisait que la plus large disponibilité du dextropropoxyphène. En effet, la

gravité intrinsèque des intoxications associées au dextropropoxyphène (proportions de convulsions,

de complications respiratoires ou cardiovasculaires et de décès) était systématiquement plus faible

que celle des intoxications associées au tramadol. Après ajustement sur les volumes de vente

(exprimés en semaines de traitement), quel que soit l’indicateur considéré, le dextropropoxyphène

n’était jamais la molécule qui produisait le plus fréquemment des complications [32]. Ces résultats

ont confirmé en France, à partir des données des CAPTV, un faible impact des expositions aiguës au

dextropropoxyphène. Une étude nord américaine a montré un résultat analogue, le

dextropropoxyphène se positionnant en termes de proportion d’évolutions mortelles après la

méthadone, la morphine, l’hydromorphone, l’oxycodone, la buprénorphine et avant

l’hydrocodone[33]. Une gravité plus grande des intoxications par le tramadol a été mise en évidence,

quelque soit l’indicateur de gravité utilisé et l’antalgique de référence (dextropropoxyphène ou

codéine).

Dans ces conditions, l'Afssaps avait considérée que ces données ne justifiaient pas de mesures

complémentaires concernant l'association dextropropoxyphène/paracétamol[26], et s’interrogeait sur

l’impact de santé publique d’une décision de retrait, compte tenu des données comparatives

récemment actualisées entre les niveaux de risque, en surdosage, du dextropropoxyphène et de

certaines substances qui devraient être utilisées plus largement en cas d’indisponibilité de

l’association, en particulier le tramadol[34].

Devant la dysharmonie du statut des médicaments contenant du dextropropoxyphène dans l'union

européenne et le nombre de décès par intoxication, le 30 novembre 2007, la commission

européenne a saisi le comité des médicaments à usage humain de l'Agence Européenne du

Médicament (EMA) afin que soit effectué à l’échelle européenne la réévaluation du rapport

bénéfice-risque de l'association dextropropoxyphène/paracétamol.

Dans le cadre de cette réévaluation, l'Afssaps a répondu en janvier 2009 à une liste de questions

portant principalement sur le système de recueil et les sources de données de décès par intoxication

au dextropropoxyphène. Les trois sources de données de décès par intoxication au

dextropropoxyphène étaient:

- les certificats de décès.

- les laboratoires de toxicologie médico-légale.

- le réseau des centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV).

38


Sur la base de ces données, l'estimation globale la plus précise de la mortalité annuelle liée à

l'intoxication au dextropropoxyphène s’avérait être l'addition :

- des cas de décès à la suite d'une prise en charge par un système de soin, qui ont pu être rapporté au

réseau CAPTV[35].

- des cas de décès qui n'ont pas été pris en charge par un système de soin et qui ont fait l'objet

d'analyses toxicologiques médico-légale (comme pour toute mort suspecte).

soit un total estimé à 65 décès par an en France par intoxication au dextropropoxyphène.

Devant ces résultats, en comparaison avec d'autres pays européens comme le Royaume-Uni et la

Suède et en comparaison avec d'autres antalgiques de palier 2, le nombre de décès au décours des

intoxications par surdosage volontaires ou accidentelles par le dextropropoxyphène n’apparaît pas

être un phénomène préoccupant. L'Afssaps rappela les différences entre les états membres et la

France concernant l'association dextropropoxyphène/paracétamol[36] :

– la limitation de la dose maximale par boite (600 mg de dextropropoxyphène et 8g de

paracétamol).

– le conditionnement sous blister, moins favorable à une prise massive que la présentation

en flacon présente dans les pays anglo-saxons.

– l'indication restreinte en France avec une utilisation le plus souvent en seconde intention

après échec des antalgiques de palier 1.

– l'enregistrement de l'association de dextropropoxyphène/paracétamol sur la liste des

substances vénéneuses, impliquant l'obligation d'une prescription médicale pour toute

délivrance et le caractère non renouvelable de cette prescription.

– des pratiques différentes d'un pays à un autre, quant au choix des médicaments pris lors

d'intoxications médicamenteuses volontaires.

Malgré les différences importantes observées d'un pays à un autre de l'union européenne et que tous

les pays n'aient pas identifié le même risque que celui observé au Royaume-Uni et en Suède, l'EMA

considéra que les preuves d'efficacité en l'état actuel des standards requis pour l'autorisation de mise

sur le marché étaient insuffisantes pour justifier le risque de décès encourus par les patients même si

le risque en France était bien inférieur en cas de surdosage accidentel ou volontaire[36]. L'EMA a

39


conclu qu'aucune mesure complémentaire de minimisation du risque ne pourrait être suffisante pour

éviter les conséquences graves d'un surdosage[36].

L'EMA recommanda que le retrait du marché du dextropropoxyphène ainsi que toutes autres

associations médicamenteuses contenant du dextropropoxyphène intervienne de façon progressive

afin de permettre aux pays concernés de revoir la stratégie de prise en charge des douleurs

nécessitant un antalgique de palier 2.

Cet avis a eu pour conséquence le retrait du marché du dextropropoxyphène et toutes autres

associations contenant du dextropropoxyphène le 01 mars 2011.

40


6. Résultats de l'enquête d'opinion

6.1. Questionnaire de septembre 2009

Nous avons obtenu 30 réponses en septembre 2009 sur 100 questionnaires envoyés, répartis de la

sorte.

1.Prescrivez-vous l'association dextropropoxyphène/paracétamol ? Figure 1

oui < >

non < >

21 médecins soit 70% prescrivent du dextropropoxyphène/paracétamol.

9 soit 30% ne prescrivent pas cette association.

Figure 1

41

30

70

non prescripteur

prescripteurs


si oui : très fréquemment (au moins une fois par jour) < >

fréquemment (au moins une fois par semaine) < >

peu fréquemment (au moins une fois par mois) < >

rarement < >

-Parmi les médecins ayant répondus oui c’est-à-dire ceux qui prescrivent cette association, Figure 2

11 prescrivent très fréquemment (au moins une fois par jour) l'association soit environ 52%.

6 fréquemment (au moins une fois par semaine) soit environ 29%.

2 peu fréquemment (au moins une fois par mois) soit environ 9%.

2 rarement soit environ 9%.

Figure 2

42

52

29

9

9

très fréquemment

fréquemment

peu fréquemment

rarement


2.Utilisez-vous l'association dextropropoxyphène/paracétamol principalement dans les

douleurs aiguës ou chroniques (hors cas de douleurs chroniques d'origine cancéreuse)?

une seule réponse possible

aiguës < >

chroniques < >

-Parmi les 21 médecins qui prescrivent cette association. Figure 3

11 médecins soit environ 52% prescrivent cette association pour des douleurs aiguës.

10 médecins soit environ 48% prescrivent cette association pour des douleurs chroniques.

Figure 3

43

52

48

aiguës

chroniques


3.Selon vous, de quel palier antalgique (classification de l'OMS) le dextropropoxyphène/

paracétamol fait-il parti ?

palier 1 < >

palier 2 < >

palier 3 < >

-Résultats regroupant tous les médecins interrogés. Figure 4

6 médecins pensent que cette association fait parti des antalgiques de palier 1 soit 20 %.

24 pensent que cette association fait partie des antalgiques de palier 2 soit 80%.

aucun pense que c'est un palier 3.

-Résultats regroupant les médecins prescripteurs de l'association dextropropoxyphène/paracétamol.

1 médecins pense qu'il s'agit d'un médicament de palier 1, soit environ 5%.

20 médecins pensent que c'est un palier 2, soit environ 95%.

Figure 4

44

total médecins médecins prescripteurs0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

20

5

80

95

palier I

palier II

palier III


4.Concernant le dextropropoxyphène : est-il un dérivé morphinique ?

oui < >

non < >

ne sais pas < >

-Résultats regroupant tous les médecins interrogés. Figure 5

21 médecins ont répondus que c’est un dérivée morphinique soit 70%.

7 médecins ont répondus que ce n'est pas un dérivée morphinique soit environ 23%.

2 médecins ont répondus qu'ils ne savaient pas soit environ 7%.


18 médecins pensent que c'est un dérivée morphinique soit environ 86%.

3 médecins ne pensent pas que c'est un dérivée morphinique soit environ 14%.

Aucun ne sait pas.

Figure 5

45

total médecins médecins prescripteurs0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

70

86

23

14

7

0

morphinique

non morphinique

ne sait pas


5.Selon vous, comment le dextropropoxyphène agit sur l'action de ces médicaments ?

augmentation diminution ne sais pas

Warfarine < > < > < >

Carbamazépine < > < > < >

Propranolol < > < > < >

Benzodiazépines < > < > < >


Figure 6

Concernant la warfarine

9 médecins soit environ 43% pensent que le dextropropoxyphène augmente les effets de la

warfarine.

3 médecins soit environ 14% pensent que le dextropropoxyphène diminue les effets de la warfarine.

9 médecins soit environ 43% ne savent pas.

Concernant la carbamazépine

11 médecins pensent que le dextropropoxyphène augmente les effets des carbamazépine soit

environ 52%.

1 médecins pensent que le dextropropoxyphène diminue les effets des carbamazépine soit environ

5%.


46


Concernant le propranolol

3 médecins soit environ 14% pensent que le dextropropoxyphène augmente les effets du

propranolol.

4 médecins soit environ 19% pensent que le dextropropoxyphène diminue les effets du métroprolol

et propranolol.


Concernant les benzodiazépines

16 médecins soit environ 76% pensent que le dextropropoxyphène augmente les effets des BZD.

2 médecins soit environ 10% pensent que le dextropropoxyphène diminue les effets des BZD.


Figure 6

47

Warfarine Carbamazépine Propranolol BZD0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

4352

14

76

145

19

1043 43

67

14

sans avis

diminution

augmentation


6.Savez vous que le dextropropoxyphène et l'association dextropropoxyphène/paracétamol

vont être retiré du marché européen d'ici un an ?

oui < >

non < >

si oui par quel moyen avez-vous été informé. Figure 7

revue médicale < >

presse (grand public) < >

patientèle < >

autre < >

100% des médecins interrogés savaient que le dextropropoxyphène allait être retiré du marché

français.

18 médecins interrogés soit environ 60% ont été informé par des revues médicales.

7 médecins interrogés soit environ 23% ont été informé par la presse (grand public).

2 médecins interrogés soit environ 7% ont été informé par leurs patientèle.

3 médecins interrogés soit environ 10% ont répondu « autre ».

Figure 7

48

6023

7

10

revues médicales

presse (grand public)

patientèle

autre


7.Par quoi comptez-vous remplacer le dextropropoxyphène/paracétamol ?

Paracétamol simple < >

Paracétamol codéine < >

Tramadol < >

Tramadol/paracétamol (IXPRIM®) < >

-Résultats regroupant les médecins prescripteurs de dextropropoxyphène/paracétamol. Figure 8

2 médecins soit environ 9% comptent le replacer par du paracétamol simple.

3 médecins soit environ 14% comptent le remplacer par du paracétamol codéiné.

6 médecins soit environ 29% comptent le remplacer par du tramadol.

10 médecins soit environ 48% comptent le remplacer par l'association tramadol/paracétamol

(IXPRIM®).

Figure 8

49

9

14

29

48paracétamol

paracétamol codéiné

tramadol

tramadol/paracétamol


8.Que pensez-vous de l'arrêt de cette molécule ?

-Résultats sur l'ensemble des médecins interrogés.

10 médecins soit 33% ne comprennent pas l'arrêt de cette molécule en France car l'utilisation est

différente en France par rapport à d'autres pays où le dextropropoxyphène est par exemple en vente

sans ordonnance.

3 soit 10% médecins se posent la question : ne doit-on pas s'attendre à d'autres effets secondaires

délétères avec une autre molécule à partir du moment où elle est utilisée en masse comme le

dextropropoxyphène ?

2 soit 7% médecins se posent la question : doit-on arrêter un médicament sur le taux de mortalité en

cas de surdosage ? dans cette situation, ne devrait-on pas arrêter beaucoup d'autres médicaments ?

3 soit 10% médecins se posent la question : a-t-on suffisamment informé la population car ce

médicament est l'un des plus prescris en France (le plus prescris chez la personne âgée) ?

12 soit 40% médecins sont sans avis.

50


6.2. Questionnaire de septembre 2014

17 réponses obtenues en septembre 2014 sur 21 questionnaires envoyés aux médecins prescripteurs

de dextropropoxyphène de 2009.

1.Quelle molécule remplaçante du dextropropoxyphène, seule ou en association, avez vous

utilisé à la date d'arrêt de son AMM ? (une seule réponse possible)

Figure 9 et 10

Paracétamol < >

Paracétamol/codéine < >

Tramadol < >

Tramadol/paracétamol < >

3 médecins soit environ 18% ont remplacé le dextropropoxyphène par du paracétamol simple.

3 médecins soit environ 18% ont remplacé le dextropropoxyphène par du paracétamol codéiné.

4 médecins soit environ 23% ont remplacé le dextropropoxyphène par du tramadol.

7 médecins soit environ 41% ont remplacé le dextropropoxyphène par l'association tramadol/

paracétamol( IXPRIM® ).

Figure 9

51

18

18

23

41

Paracétamol

Paracétamol/codéine

Tramadol

Tramadol/paracétamol


Figure 10

2.Est-ce que les patients vous demandent toujours l'association dextropropoxyphène/

paracétamol comme traitement quand une douleur n'est plus contrôlée par le paracétamol ou

un autre antalgique de palier 1 ?

oui < >

non < >

10 médecins soit environ 59% ont répondu oui.

7 médecins soit environ 41% ont répondu non.

52

paracétamol paracétamol/codéine tramadol tramadol/paracétamol0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

9

14

29

48

18 18

23

41

2009

2014


3.Avez-vous constaté une dépendance au dextropropoxyphène de la part des personnes qui le

prenaient au long court (par exemple pour des douleurs chroniques comme l'arthrose) ?

oui < >

non < >

13 médecins soit environ 76% ont constaté que lors d'un traitement antalgique par

dextropropoxyphène au long court, il existait une dépendance de la part des patients.

4 médecins soit environ 24% n'ont rien constaté.

4.Avez-vous été confronté à des symptômes de sevrage suite à l'arrêt de l'association ?

(nausées, vomissements, sudation, crampes musculaires, anxiété et un état d'agitation)

Parmi les 13 médecins trouvant que le dextropropoxyphène présentait une dépendance dans le

traitement au long court, 5 soit environ 39% ont été confrontés à des patients présentant un

syndrome de sevrage à l'arrêt du dextropropoxyphène.

5.Si oui à la question 4, de quelle tranche d'âge s'agit-il ? Figure 12

Plutôt : < 40 ans < >

entre 40 et 75 ans < >

> 75 ans < >

Parmi les 5 médecins ayant répondu oui à la question précédente, 3 d'entre eux soit 60% ont été

confrontés à syndrome de sevrage d'une patientèle supérieure à 75 ans et 2 d'entre eux soit 40% à

une patientèle entre 40 et 75 ans.

53


Figure 12

6.Depuis l'arrêt du dextropropoxyphène, avez-vous remarqué une moins bonne tolérance

clinique des patients (nausée, somnolence, vertiges, malaise, inefficacité, chutes etc...) face aux

autres antalgiques de palier 2 (paracétamol codéiné, tramadol, tramadol paracétamol) de

substitution au dextropropoxyphène ?

oui < >

non < >

10 médecins soit environ 59% trouvent que les autres antalgiques de palier 2 ont une moins bonne

tolérance clinique que le dextropropoxyphène.

7 médecins soit environ 41% ne trouvent pas que les autres antalgiques de palier 2 ont une moins

bonne tolérance clinique que le dextropropoxyphène.

54

< 40 ans entre 40 et 75 ans > 75 ans0

10

20

30

40

50

60

0

40

60

symptômes de syndrome de sevrage


7.Si oui à la question 6 : (sinon passez à la question 8)

Avec quelle molécule avez-vous rencontré le plus d'effets secondaires ?

-Parmi les 10 médecins trouvant que le dextropropoxyphène était mieux toléré. Figure 13

7 médecins soit 70% trouvent que le tramadol seul ou en association occasionne plus d'effets

secondaires, plus précisément 4 médecins soit environ 40% trouvent que l'association tramadol/

paracétamol présente plus d'effets néfastes et 3 médecins soit 30% trouvent que le tramadol

occasionne plus d'effets secondaires.

3 médecins soit 30% trouvent que la codéine occasionne plus d'effets secondaires.

Figure 13

8.Si vous faites parti des médecins ayant remplacé l'association dextropropoxyphène/

paracétamol par du tramadol ou autre médicament à base de tramadol, où en sont vos

prescriptions depuis le 1er mars 2011 (date d'arrêt du dextropropoxyphène) ?

Figure 14

-Arrêt de l'utilisation de tramadol < >

-Utilisation de tramadol sans précaution particulière < >

-Utilisation de tramadol avec précautions particulières < >

(surveillance clinique surtout chez la personne âgée, évaluation et surveillance rapproché,

régulière par suivi téléphonique des malades)

55

30

30

40

Paracétamol/codéine

Tramadol

Tramadol/paracétamol


Rappelant que dans notre échantillon, 4 médecins soit environ 23% ont remplacé le

dextropropoxyphène par du tramadol, et 7 médecins soit environ 41% ont remplacé le

dextropropoxyphène par l'association tramadol/paracétamol (IXPRIM®), soit au total 11 médecins

soit environ 64% des médecins des 17 ayant répondu en 2014.

Parmi ces 64%, c’est-à-dire 11 médecins, 5 médecins ont arrêté utilisation de tramadol soit environ

45%.

3 médecins soit environ 27% utilisent le tramadol avec précautions particulières.

3 médecins soit environ 27% utilisent le tramadol sans précaution particulière.

Figure 14

56

tramadol seul ou association0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

45

27 27 Arrêt de l'utilisation

Utilisation avec précautions particulières

Utilisation sans précaution particulière


7. Discussion

7.1. Discussion sur la méthode

7.1.1. Discussion sur le questionnaire[37;38]

Afin de réaliser correctement les deux questionnaires, nous nous sommes poser les questions

suivantes : Qu’est-ce que nous cherchons ? Chacune des questions est-elle strictement nécessaire ?

Les personnes interrogées seront-elles en mesure de répondre ? Les personnes interrogées voudront-

elles fournir l'information exacte ? C'est ce que nous avons essayé de faire au cours de l'élaboration

des deux questionnaires. Le questionnaire est un outil traditionnel, sa structure et sa rédaction

doivent cerner le sujet et prévoir des questions claires, univoques, et neutres qui se recoupent pour

vérifier la cohérence et la fiabilité des réponses.

7.1.1.1. Avantages

Le questionnaire présente une information quantifiée et fiable. Il est utile pour mesurer le

changement et faire des comparaisons entre opinions. Il est l'outil qui permet le mieux de collecter

des informations auprès de la population concernée car il en est un "modèle réduit".

Le grand avantage du questionnaire par rapport à l'entretien personnalisé, est qu'il permet la collecte

de données auprès d'un plus grand nombre d'individus, à un coût relativement peu élevé. Il faut

moins de personnel et moins de déplacements.

Un autre avantage du questionnaire par rapport à l'entretien est qu'il contribue à la fiabilité en

favorisant une meilleure uniformité. L’intérêt de l’outil questionnaire anonyme est de permettre de

recueillir des prises de position sincères et argumentées. Il n'y a pas de variante dans l'interrogation,

ce qui peut se produire lorsqu'on a recours à plusieurs entretiens. Le questionnaire atténue

également le biais puisqu'il n'y a pas de possibilité d'influencer sur les réponses de façon

intentionnelle ou non.

57


7.1.1.2. Limites et biais

Le questionnaire ne permet pas au vérificateur de clarifier certaines questions, de s'assurer qu'il

comprend bien les réponses, de demander des éclaircissements ou des explications sur des réponses,

ou encore de s'assurer que le répondant répond à toutes les questions du formulaire. Il peut être

impossible de communiquer de nouveau avec le répondant si tous les renseignements nécessaires

pour étayer une conclusion n'ont pas été demandés ou fournis, ou s'il devient manifeste que les

questions n'étaient pas claires. Il n'est pas possible non plus, dans la plupart des cas, de demander

une corroboration des réponses. Le questionnaire ne permet pas d'obtenir des renseignements en

profondeur comme l'entretien.

La formulation des questions peut influencer les réponses, même si celle-ci est à réponse fermée.

7.1.2. Discussion sur l'enquête d'opinion

7.1.2.1. Avantages

L'enquête d'opinion nous a permis de réaliser ce travail en échantillonnant une population de

médecins généralistes. Les réponses apportées dépendent de la pertinence du questionnaire qui est

l'outil à l'élaboration de ladite enquête.

7.1.2.2. Limites et Biais

Il est bien évident que notre travail, effectué sur une population très restreinte de médecins avec un

taux de participation de 30% pour le premier questionnaire et un taux de 81% pour le deuxième. Il

existe des difficultés éventuelles à constituer l'échantillon représentatif qui ne peut fournir qu'une

image simplifiée de la réalité. Nous n'avons pas tenu compte des différences sociologiques

évidentes entre les praticiens (sexe, âge, situation géographique…). Cet échantillon souffre d’un

biais de représentativité et ne peut pas prétendre représenter fidèlement l’ensemble des médecins

généralistes en activité sur la ville de Lyon. Toutefois, nous n’avions pas pour objectif d’atteindre

cette représentativité. Il s’agissait d’obtenir des réponses peut être non représentatives mais du

moins les plus honnêtes et les plus explicites possibles.

58


Si l’objectivité statistique de notre travail peut sans doute être discutée, nous pensons être parvenu à

obtenir des informations d’une relative richesse concernant le retrait de l’association


7.2. Discussion sur les Résultats

Nous avons fait le choix de diviser la partie « discussion des résultats » en quatre parties : la

première concernant le questionnaire 2009 et la deuxième concernant le questionnaire 2014, puis

une troisième partie abordant le cas particulier de la personne âgée et une quatrième et dernière

partie abordant de manière plus générale la question de l'arrêt d'un médicament.

7.2.1. Questionnaire de septembre 2009

7.2.1.1. Prescripteurs et indication de prescriptions

Dans notre échantillon, 70% des médecins généralistes interrogés à la question 1 étaient des

prescripteurs de cette association, plus précisément 81% de ces 70% la prescrivaient assez

fréquemment.

Ce résultat n'est pas étonnant car la France était en Europe le pays le plus gros consommateur de

dextropropoxyphène[39]. L’association dextropropoxyphène/paracétamol se situait au deuxième rang

des médicaments antalgiques les plus prescrits derrière le paracétamol notamment chez le sujet âgé

dont il était le médicament antalgique de palier 2 le plus prescrit. Comme nous l'avons déjà vu dans

le chapitre rappel le dextropropoxyphène associé en France au paracétamol était un antalgique de

palier 2 (classification OMS) plutôt bien toléré dans la population. Cependant en recherchant dans

la littérature, il n'y a jamais eu d'étude montrant une meilleure efficacité que le paracétamol simple.

Nous nous sommes posés la question par l'intermédiaire de la question 2 sur l'indication de

prescription en terme de chronicité ou non de la douleur. Parmi les 21 médecins prescripteurs de

dextropropoxyphène, nous remarquons que 52% des médecins, soit environ un médecin sur deux,

prescrivaient le dextropropoxyphène pour des douleurs chroniques.

59


Ceci est un point important car les douleurs chroniques nociceptives d'origine non cancéreuse et

résistantes aux antalgiques de palier 1 comme le paracétamol sont fréquentes en médecine générale

d'autant plus avec une population vieillissante et par conséquent sont des indications de

prescriptions courantes. Certaines études ont montré l'efficacité de la codéine et des morphiniques

face aux douleurs chroniques d'origine non cancéreuse[40;41], tandis que d'autres auteurs émettraient

des doutes et suggéreraient que les opioïdes ne soulageraient que peu ou modérément la douleur,

mais encore n’amélioraient pas la qualité de la vie des patients qui les prennent et pourraient même

générer des effets indésirables sérieux[42].

Ainsi l'arrêt du dextropropoxyphène a engendré deux situations :

– la première fut l’opportunité des médecins de réévaluer la douleur, les attentes du patient et

la prise en charge médicamenteuse. D'après les recommandations de l'Afssaps, une douleur

chronique contrôlée avec 2 et 4 gélules par jour de dextropropoxyphène/paracétamol doit

être remplacée par du paracétamol à dose optimale (dose minimale efficace). En cas

d’efficacité insuffisante, un traitement antalgique de palier 2 à dose faible et titration

progressive doit être mis en place. Pour une douleur contrôlée avec une posologie supérieure

à 4 gélules par jour de dextropropoxyphène/paracétamol un traitement antalgique de palier 2

à dose moyenne, avec ou sans complément de paracétamol sans dépasser une dose totale de

3 ou 4 g de paracétamol par jour. Le traitement doit être réévalué après une semaine et la

dose du traitement antalgique de palier 2 peut être augmentée progressivement et la dose du

complément de paracétamol diminuée en conséquence.

– la seconde fut l'obligation de changement de traitement, avec les conséquences que cela peut

engendrer telles que le changement d'habitudes, l'apparition de nouveaux d'effets

secondaires. Nous aborderons ceci par la suite au décours du questionnaire de 2014.

60


7.2.1.2. La connaissance médicale et l'interaction médicamenteuse

Nous remarquons à la question 3 que 80% de la totalité des médecins pensent que le

dextropropoxyphène est un palier 2 et que 95% des médecins prescripteurs de dextropropoxyphène

pensent que c'est un palier 2. A la question suivante (question 4), 70% de la totalité des médecins

pensent que le dextropropoxyphène est un dérivé morphinique, et 86% des médecins prescripteurs

de dextropropoxyphène pensent que c'est un dérivé morphinique. Ces résultats montrent que les

médecins utilisant le dextropropoxyphène ont une meilleure connaissance de la molécule ce qui

paraît tout à fait légitime.

Nous remarquons par la même occasion que 5% des médecins prescripteurs de l'association pensent

que c'est un palier 1, et fait plus important 14% des médecins prescripteurs de l'association pensent

que ce n'est pas un dérivé morphinique.

Ce dernier point a retenu notre attention car la prescription de morphine ou d'un dérivé morphinique

n'est pas anodine et doit s'accompagner d'une information aux patients sur les effets secondaires

notamment chez le sujet âgé, ainsi que des règles hygiéno-diététiques afin d'en limiter les effets

secondaires.

Pour rappel selon la classification de l'OMS (cf rappel) le dextropropoxyphène issu d'un dérivé de la

méthadone, est considéré sur le plan pharmacologique comme un antalgique de palier 2 et est donc

soumis aux même conditions d'utilisations et de précautions que la morphine (cf rappel

pharmacologique) notamment chez la personne âgée qui sera plus sujette à la détresse respiratoire, à

la somnolence, au risque de chute, à la constipation. Sans oublier les cas particuliers du sujet sportif,

de l'insuffisant rénal et/ou hépatique.

C'est dans la même perspective de connaissance médicale que nous avons abordé la question de

l'interaction médicamenteuse car elle a une place importante en médecine. Les patients prenant six

médicaments ou plus ont une probabilité de 80 % de subir une interaction médicamenteuse et

présentent donc un risque potentiel d’effets indésirables[43]. Le médecin généraliste est quasiment le

seul intervenant pouvant faire le tri des médicaments donnés par les divers spécialistes.

61


L'interaction médicamenteuse se compose de deux types d'interactions :

– L'interaction pharmacocinétique qui est une modification de la réponse pharmacologique

entraînée par une modification des concentrations plasmatiques de l’un des deux

médicaments. Elle peut survenir à toutes les étapes du devenir du médicament : absorption,

distribution, métabolisme et élimination. L'augmentation ou la diminution de la vitesse de

transit peut modifier l'absorption et la compétition entre deux médicaments sur les mêmes

sites de fixation agit sur la distribution. Le métabolisme peut être modifié par l'induction ou

l'inhibition enzymatique de certain médicaments. L'élimination dépendra de l'action que

peut avoir d'autres médicaments sur la fonction rénale.

– L'interaction pharmacodynamique qui se définit comme une modification de l’effet

pharmacologique d’un médicament lors de la co-prescription d’un autre médicament, ou de

la combinaison d’effets pouvant additionner une toxicité, sans modification concomitante

des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Elle concerne souvent des

médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques complémentaires ou antagonistes

vis-à-vis d’un même système physiologique. Le risque de syndrome sérotoninergique avec

la prise concomitante d’un bloqueur sélectif de la recapture de la sérotonine et certains

antalgiques comme le tramadol en est un exemple[44].

Dans notre échantillon, nous remarquons à la question 5 que les réponses des médecins

prescripteurs de dextropropoxyphène concernant l'interaction médicamenteuse porte à attention. A

cet égard les résultats concernant la warfarine, la carbamazépine, le propranolol et les

benzodiazépines montrent l'importance de la prescription médicale d'autant plus que ces

médicaments sont beaucoup utilisés en médecine générale et chez la personne âgée.

- La warfarine, médicament de la classe des anti-vitaminiques k utilisé principalement par les

cardiologues et/ou neurologues pour anticoaguler le sang, dont le dosage est surveillé de façon

mensuelle par les médecins généralistes, interagit avec le dextropropoxyphène[45]. Seulement 43%

des médecins interrogés prescripteurs de dextropropoxyphène sont au courant d'une interaction

pharmacocinétique avec le dextropropoxyphène en faveur d'une potentialisation de la warfarine. En

étant potentialisé, l'effet anticoagulant de la warfarine présente donc un danger de déséquilibre

d'anticoagulation pouvant conduire à un syndrome hémorragique[46;47].

62


- Le résultat concernant la carbamazépine, médicament principalement utilisé dans les affections du

système nerveux centrale comme l’épilepsie, est mitigé avec environ un médecin sur deux qui est au

courant de l'interaction pharmacocinétique entre les deux médicaments. En effet le

dextropropoxyphène augmente la concentration plasmatique de carbamazépine[48] et peut conduire

à un surdosage.

- Nous constatons que pour le propranolol, seulement 14% des médecins prescripteurs de

dextropropoxyphène interrogés ont connaissance de l'augmentation de l'action de celui-ci par

interaction pharmacodynamique, pouvant provoquer une majoration de l'action bêta-bloquant avec

hypotension et bradycardie[49;50], effets secondaires n’étant pas dénués de conséquences surtout

chez la personne âgée. Les bêta-bloquants comme le propranolol sont utilisés chez la personne âgée

dans de nombreuses indications[51] comme les algies vasculaires de la face, les angors, les

cardiomyopathies, les extra systoles, les fibrillations, les flutters, les hypertensions artérielles, les

infarctus du myocarde, les tachycardies, migraines, les palpitations, les ruptures des varices

œsophagiennes, les tremblements essentiels[52]. Ainsi la majoration de l'action bêta-bloquante

pourra occasionner une majoration des chutes chez la personne âgée et augmenter le risque de

fractures et de facteurs péjoratifs comme un syndrome de glissement en cas d'hospitalisation.

- Par contre pour les benzodiazépines, médicaments très utilisés en médecine générale chez l'adulte

comme chez la personne âgée, nous remarquons que les réponses des médecins sont plutôt en

accord, 76% des médecins, avec l'effet secondaire induit (interaction pharmacodynamique) en

faveur d'une majoration des effets. La prise de benzodiazépines expose plus spécifiquement le

patient âgé à des chutes et à leurs conséquences, ainsi qu’à des altérations cognitives et à des

accidents de la voie publique, notamment s’il conduit.

Ainsi nous avons vu par ces quatre exemples comment la prescription d'un antalgique aussi bénigne

qu'elle soit, peut engendrer des conséquences graves par interaction médicamenteuse[43].

7.2.1.3. Le retrait et les intentions de remplacement

Quand nous avons interrogé les médecins en septembre 2009 (question 6) sur le retrait du

dextropropoxyphène, 100% des médecins de notre échantillon savaient que ce dernier allait être

retiré du marché, soit environ 1 an et demi avant la date du retrait du marché du médicament en

63


France et en Europe, ce qui paraît tout à fait acceptable pour que les médecins entament une

information auprès de leur patientèle.

Malgré cette connaissance, nous remarquons à la question suivante qui s'adresse aux médecins

prescripteurs de dextropropoxyphène (question 7), que 77% comptaient le remplacer par du

tramadol seul ou en association, (29% pour le tramadol simple et 48% pour le tramadol associé à du

paracétamol), et seulement 9% comptaient le remplacer par du paracétamol simple et 14% par du

paracétamol codéiné. Or pour rappel les recommandations de l'Afssaps ont été en premier lieu de

réévaluer la douleur, puis d'utiliser des molécules comme le paracétamol simple ou codéiné. Le

tramadol ne faisait pas parti des molécules recommandées en première intention de remplacement.

Le dextropropoxyphène morphinique mineur n'a jamais eu de preuves d'efficacité clinique

supérieure au paracétamol[53], c'est pour cette raison que son remplacement doit être fait avec des

molécules d'efficacité semblable tels que le paracétamol simple et si échec de passer à du

paracétamol codéiné (palier 2), puis si nouvel échec passer à d'autres palier 2.

Nous pouvons nous posez la question pourquoi de telles discordances entre les intentions de

remplacement des médecins généralistes et les recommandations des autorités de santé ? Est-ce par

manque d'informations et/ou de communications de la part des autorités de santé ou est-ce parce

que les médecins pensaient différemment par leurs pratiques quotidiennes et leurs expériences

professionnelles ?

Nous constatons à travers les résultats de la question annexe de la question 6, abordant les moyens

par lesquels l'information leurs ai parvenu, qu'il a existé un déficit concernant la délivrance de

l'information. Dans notre échantillon seulement 60% des médecins ont été informés par des revues

médicales. De plus l’effort d’information des autorités compétentes s’est limité à la mise en ligne

d’un certain nombre de documents, consultables sur le site de l’Afssaps, par ordre chronologique de

publication, expliquant l'historique du dextropropoxyphène ainsi ce qui a conduit à son retrait, mais

sans courrier explicatif notamment sur les molécules de remplacement. Dans notre échantillon, le

reste des médecins ont été informés par la presse grand public (23%), par leurs patientèles (7%) et

10% ont répondu « autre ».

Cela montre que 40% des médecins n'ont pas été informés par des professionnels de santé.

Ainsi l'hypothèse de la carence d'information, a probablement contribué à la sur-utilisation de

molécule à base de tramadol.

64


Pour ce qui est de l'expérience professionnelle, nous imaginons mal en pratique comment un

médecin peut annoncer à un patient habitué à être traité par du dextropropoxyphène pour des

douleurs aiguës ou chroniques qu'il va le remplacer par du paracétamol simple, c’est-à-dire dans

l'esprit du patient par un antalgique moins efficace.

Pour ce qui est du paracétamol codéiné, la pratique professionnelle est peut être une cause de faible

prescription. La codéine présente certains aspects pharmacologiques à connaître : La codéine est un

pro-médicament qui doit être activée en morphine par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) avant

d'atteindre son effet analgésique, or il existe des variations génétiques impliquant le CYP2D6 à

l'origine d'un possible défaut d'analgésie. Ce polymorphisme génétique du CYP2D6 varie parmi les

groupes ethniques[54;55]. Les individus peuvent être distingués sur la base de leur activité

enzymatique (phénotype) en quatre groupes :

– Les métaboliseurs ultrarapides qui ont un métabolisme accéléré (1-10% des Caucasiens)

– Les bons métaboliseurs, individus qui ont une activité enzymatique normale, représentant 65

à 80% des Caucasiens

– Les métaboliseurs intermédiaires à l'activité enzymatique diminuée (10-15% des

Caucasiens)

– Les métaboliseurs lents avec une déficience enzymatique complète, représentant 5 à 10%

des caucasiens[56;57].

Pour exemple, chez les métaboliseurs lents et intermédiaires du CYP2D6 (déficit génétique ou via

l'effet inhibiteur d'autres médicaments), les métabolites de la codéine sont peu ou pas retrouvés, à la

différence des bons métaboliseurs et l’action de celle-ci est nulle ou insuffisante[58]. De plus les

effets secondaires de la codéine sont présents sans que l'efficacité analgésique soit au rendez-vous.

En d'autres termes, les métaboliseurs lents et intermédiaires (15% à 25% des patients) présentent

des effets secondaires morphiniques sans ou avec peu l'effet antalgique.

Pour ce qui est du tramadol, l'activité du CYP2D6 joue un rôle dans l'effet analgésique opioïde,

mais à la différence de la codéine, le tramadol est un mélange racémique dont les deux

énantiomères présentent des différences et l'un d'eux reste actif chez les individus métaboliseurs

lents en raison des propriétés mono-aminergiques par inhibition de la recapture de la noradrénaline

et de la sérotonine[59;60]. Des études précliniques chez l'homme ont bien montré que les effets

65


analgésiques du tramadol ne sont que partiellement antagonisés par la naloxone (antidote des

opioïdes).

Ainsi l'expérience professionnelle de certains médecins a pu contribuer, par leurs pratiques sans

pour autant connaître les causes pharmacologiques intrinsèques, à l'utilisation de molécules autre

que le paracétamol et le paracétamol codéiné, tel que le tramadol.

D'ailleurs depuis l'arrêt du dextropropoxyphène au 1er mars 2011, les ventes de tramadol ont

augmentés. En 2012, 30% des utilisateurs de dextropropoxyphène se sont tournés vers le tramadol.

7.2.1.4. Avis général question ouverte

A la question 8, nous avons laissé les médecins répondre avec une phrase synthétique du ressenti

qu'ils avaient au sujet du retrait du dextropropoxyphène.

Ces questions ouvertes nous ont permis de prendre conscience de points importants que nous avions

pas eu à l'esprit. Nous avions conscience que les pratiques médicales varient en fonction des pays,

certains médicaments ont des modalités de prescriptions différentes.

C'est en cela que la première critique des médecins interrogés de la situation est là. Dix médecins

soit environ 33% ne comprennent pas l'arrêt de cette molécule en France car l'utilisation est

différente par rapport à d'autres pays où le dextropropoxyphène est par exemple en vente sans

ordonnance.

En effet dans certains pays européens, le dextropropoxyphène était en vente libre sans prescription

médicale et donc sans conseil ni information objective médicale d'indication et de risque de

surdosage. Pour rappel, en France le dextropropoxyphène était vendu dans un conditionnement sous

blister, avec une indication restreinte le plus souvent en seconde intention après échec des

antalgiques de palier 1, une obligation d'une prescription médicale et d'une limitation de la dose

maximale par boite[36].

La deuxième remarque concerne trois médecins soit 10% qui ont répondus « ne doit-on pas

s'attendre à d'autres effets secondaires délétères avec une autre molécule à partir du moment où elle

est utilisée en masse comme le dextropropoxyphène ? ». Cette remarque est intéressante sur le plan

statistique. Le dextropropoxyphène était un des antalgiques les plus prescris en France. Comme tout

principe actif il présente des effets secondaires et des risques de décès. N'importe quel médicament

66


présente un pourcentage d'effets secondaires et de décès potentiels proportionnels au nombre de

médicaments vendus. Donc il y a une très forte probabilité que si un autre antalgique de palier 2 est

utilisé autant que le dextropropoxyphène, il occasionnera des décès et des effets secondaires plus

nombreux.

La troisième remarque concerne deux médecins soit environ 7% qui ont répondus « doit-on arrêter

un médicament sur le taux de mortalité en cas de surdosage ? » Ceci est un point important car le

dextropropoxyphène a été arrêté à cause des décès en cas de surdosage corroboré par son manque

d'efficacité en tant qu'antalgique de palier 2. Or dans la situation de surdosage (volontaire ou

accidentel), beaucoup de médicaments peu toxique en utilisation normale peuvent occasionner des

décès et devraient donc être arrêtés. Prenons l'exemple du paracétamol, médicament antalgique de

palier 1 (voir le chapitre rappel), en cas de surdosage supérieur à 14g soit environ deux boites (en

rappelant qu'il est en vente libre en France sans ordonnance), présente une hépatotoxicité

gravissime qui sans traitement abouti à une insuffisance hépatique terminale conduisant au décès.

La quatrième et dernière remarque concerne trois médecins soit 10% qui se posent la question a-t-

on suffisamment informer la population car ce médicament est l'un des plus prescris en France (le

plus prescris chez la personne âgée) ? Cette remarque sera principalement évoquée au cours de la

discussion du questionnaire de 2014 à la question 2 « Est-ce que les patients vous demandent

toujours l'association dextropropoxyphène/paracétamol comme traitement quand une douleur n'est

plus contrôlée par le paracétamol ou un autre antalgique de palier 1 ? »

Pour finir 12 médecins soit 40% sont sans avis.

7.2.2. Questionnaire de septembre 2014

7.2.2.1. Intention de remplacement et remplacement au 1er mars 2011

Nous avons posé la question concernant les intentions de remplacement de l'association

dextropropoxyphène/paracétamol en 2009 et nous avons reposé la même question en 2014 afin de

voir s'il y a eu des modifications de prescription à la date d'arrêt de la molécule soit au 1er mars

67


2011. Pour rappel 77% des médecins prescripteurs de dextropropoxyphène comptaient remplacer

l'association par du tramadol (seul ou en association). Au 1er mars 2011 nous constatons que les

résultats ne sont pas les mêmes ; 64% des médecins prescripteurs de l'association ont remplacé à la

date d'arrêt le dextropropoxyphène par du tramadol (seul ou en association) soit une baisse de 13%

entre les intentions de remplacement et le remplacement de 2011. La question que l'on peut se poser

est pour quelles raisons nous observons une baisse entre les intentions de remplacement et le

remplacement au 1er mars 2011 ?

La première explication est le potentiel biais de cet échantillon. Entre 2009 et 2014 nous avons une

perte de 4 médecins n'ayant pas répondu au questionnaire. En 2009, 48% des médecins comptaient

remplacer l'association par du tramadol/paracétamol et 29% des médecins par du tramadol simple.

En 2011 date de l'arrêt de l'association, 41% des médecins ont remplacé l'association par du

tramadol/paracétamol et 23% des médecins par du tramadol simple. Parallèlement les prescripteurs

de paracétamol simple et codéiné sont plus nombreux passant de 9% à 18% pour le paracétamol

simple et de 14% à 18% pour le paracétamol codéiné.

Ainsi la perte des 4 médecins peut concerner les médecins prescripteurs de tramadol (seul ou en

association) mais nous constatons que les prescripteurs de paracétamol simple ou associé sont plus

nombreux. Donc nous pouvons affirmer qu'il y a un biais potentiel sans pouvoir affirmer qu'il soit

responsable de la baisse de prescription de tramadol entre les intentions de remplacement et le

remplacement au 1er mars 2011.

La deuxième explication part du principe qu'entre l'annonce du retrait et le retrait effectif il s'est

passé quelques années, les formations médicales continues, les groupes de pères et toutes

organisations médicales conduisant à la discussion et à la réflexion ont probablement informé les

médecins généralistes sur les recommandations des molécules remplaçantes.

D'ailleurs nous constatons en 2011 que les médecins prescripteurs de paracétamol et paracétamol

codéiné sont plus nombreux avec 18% de prescripteurs de paracétamol et 18% de prescripteurs de

paracétamol codéiné contre respectivement 9% et 14% en 2009. La figure 9 illustre bien ces

différences.

Une autre possibilité est que certains médecins ont commencé à prescrire le tramadol pour réaliser

une transition et qu'ils se sont aperçus des effets secondaires dont ils ne se doutaient pas, ce que

nous verrons par la suite de ce travail.

68


7.2.2.2. Information aux patients

Lors du questionnaire de 2014 nous avons posé la question est-ce que les patients demandent

toujours l'association dextropropoxyphène/paracétamol en cas de douleur rebelle au paracétamol ?

Dans notre échantillon, 59% des médecins ont répondu oui, en d'autres termes 6 médecins sur 10

ont des patients qui leur demandent toujours l'association après deux ans et demi d'arrêt de

commercialisation.

Est-ce un défaut d'information des médecins envers leurs patients ? Ou est-ce un défaut

d'acceptation de l'arrêt du médicament de la part de la patientèle ?

Le travail d'information auquel les médecins sont soumis pour informer leurs patients et ce durant

leur carrière, fait parti intégrante du travail du praticien, et est une obligation du médecin (Article 35

(article R.4127-35 du code de la santé publique))

Nous pouvons nous poser la question de la place de la participation du patient dans la stratégie

thérapeutique qu'aborde le médecin généraliste. L’information dans un but de vulgarisation est un

élément central dans la relation de confiance entre le médecin et le patient, et contribue à la

participation active de ce dernier aux soins. L’information donnée par le médecin au patient est

destinée à l’éclairer sur son état de santé, à lui décrire la nature et le déroulement des soins et à lui

fournir les éléments lui permettant de prendre des décisions en connaissance de cause, notamment

d’accepter ou de refuser les actes à visée diagnostique et/ou thérapeutique qui lui sont proposés[61].

Souvent, nous pouvons nous laisser tenter et céder à la pression des patients par nécessité, et les

soins de santé finissent par ressembler davantage à un autre produit de consommation. Les

recommandations ont pour but de permettre au médecin de satisfaire à son obligation d’information,

dans le respect des règles déontologiques et des dispositions légales relatives aux droits des patients.

Nous ignorons souvent le besoin de faire participer le patient[62;63], c’est-à-dire de l’encourager à

jouer un rôle actif dans la protection de sa santé, dans le choix de traitements appropriés en cas de

maladie et dans la prise en charge des affections chroniques[64;65;66]. L’information est un élément

central dans la relation de confiance entre le médecin et le patient, et contribue à la participation

active de ce dernier aux soins. L’entretien entre le médecin et son patient relève typiquement de la

communication en face à face qui dépend des conditions et des facteurs d’influence comme les

conditions personnelles, les particularités de la situation et les conditions liées au contexte. Ainsi

l’interaction ou la communication entre un médecin et son patient ne peut être considérée comme

un transfert d'informations unilatéral[67]. D'ailleurs c'est ce que nous avons vu dans les réponses de

69


la question annexe de la question 6 du questionnaire de 2009, avec 8% des médecins qui ont reçu

l'information de l'arrêt de l'association dextropropoxyphène/paracétamol par leur patientèle.

Il est important de vérifier pendant toute la durée de la transmission des informations, comment le

patient réagit à ces informations et s’il arrive ou non à les intégrer car il ne faut pas sous-estimer la

difficulté de fournir des informations à une personne qui n’a que de vagues connaissances

médicales. Les nouvelles connaissances sont mieux comprises et retenues quand il est possible de

les intégrer dans des connaissances existantes. Même chez les patients qui disposent de

connaissances préalables, il est important de les vérifier afin d’adapter les nouvelles informations à

ce qu’ils savent déjà. La transmission d’informations engendre souvent des questions chez leurs

destinataires. Dans l’idéal, les questions du patient permettent d’évaluer la quantité et le degré de

détails dont il a besoin[68;69;70].

Il a été maintes fois prouvé que la participation du patient peut améliorer son vécu et accroître son

niveau de satisfaction, et peut s’avérer également efficace sur le plan clinique et économique, et

primordial face aux changements.

L'arrêt de commercialisation du dextropropoxyphène fut d'autant plus difficile à expliquer pour les

médecins à leur patientèle car ce médicament était utilisé depuis des années, bien accepté de la

population et ne faisant pas l'objet d'une surmortalité en France dans des conditions normales

d'utilisations[35], et qui doit être remplacer en première intention par un antalgique, d'après les

recommandations de l'Afssaps, de palier 1 comme le paracétamol puis de palier 2 en seconde

intention. Sans compter qu'il n'y a pas eu de médiatisation plus poussée qu'un article de l'Afssaps

pour informer la population, un article aux médecins[71] et un article aux pharmaciens[72]. De plus

l'information que le médecin transmet à son patient est dépendante de la consultation de celui-ci. En

d'autres termes si un patient ne consulte pas, le médecin ne peut pas informer son patient. Ainsi

nous pouvons facilement imaginer la latence que met un médecin pour informer toute une

patientèle, car celle-ci présente un certain « turn-over » pour des situations cliniques différentes, qui

ne consulte pas forcément pour une prescription d'antalgiques. Prenons un exemple tout simple d'un

renouvellement d'ordonnance d'une personne traitée pour une HTA.

Ainsi comme nous venons de le voir la transmission d’informations vise à informer le patient de

façon à ce qu’il soit en mesure d’évaluer correctement la situation, en conséquence il se peut qu'il y

ai eu un défaut d'acceptation de certains patients qui peut expliquer en partie pourquoi dans notre

échantillon 6 médecins sur 10 ont des patients qui leurs demandent toujours l'association


70


7.2.2.3. Dépendance et sevrage

Selon la classification de l'OMS (annexe 4) le dextropropoxyphène associé ou non est considéré

comme un antalgique de palier 2.

Ceci est un point important car l'usage d'un antalgique de palier 2 comme le dextropropoxyphène

(morphinique mineur) agit sur l'organisme avec une grande similitude qu'un morphinique pur.

De plus le dextropropoxyphène, molécule dérivée de la méthadone, comme toutes les drogues

synthétiques apparentées à l'opium, a été mis au point à titre d'analgésiques sans potentiel de

dépendance. Malheureusement, tous les opioïdes qui se révèlent efficaces comme analgésiques

engendrent la dépendance. En effet, une consommation régulière d'opioïdes entraîne une

dépendance psychologique et physique. La tolérance s'acquiert rapidement, nécessitant une

augmentation des doses pour ressentir les mêmes effets et éviter les symptômes de sevrage. Parmi

ces derniers, on retrouve l'anxiété, l'insomnie, frissons, spasmes musculaires, sueurs abondantes, la

diarrhée, l'irritabilité, la douleur et de l'hypertension.

D'ailleurs, nous constatons via le questionnaire de septembre 2014 que 76% des médecins

prescripteurs de dextropropoxyphène ont constaté une dépendance de la part des patients,

dépendance probablement sous estimée avant l'arrêt de la molécule. La dépendance étant plus

importante dans le cadre des traitements au long court (douleurs chroniques). A noter, nous

manquons malheureusement d’études randomisées pour connaître l’efficacité du

dextropropoxyphène dans le traitement des affections douloureuses chroniques.

Pour rappel l’association dextropropoxyphène/paracétamol s’avérait également, sur le plan

pharmacocinétique, absolument illogique. En effet, la demi-vie des deux composants différait

largement avec une valeur de 4 heures pour le paracétamol et de 15 heures pour le

dextropropoxyphène (et même de 23 heures pour le métabolite actif). Ceci conduisait

inévitablement, lors d’utilisation chronique, à une accumulation de produit opiacé, source de

dépendance physique et, dans certains cas, psychologique[73].

Parmi les médecins ayant constaté une dépendance, environ 39% ont été confrontés à un syndrome

de sevrage. Ce syndrome de sevrage, représenté principalement par une patientèle de plus de 75 ans

(60% des réponses des médecins), paraît compréhensible devant la fréquence des douleurs

chroniques de type arthrose que l'on retrouve chez les patients de plus de 75 ans et la nécessité d'un

traitement antalgique au long court.

71


La question de la dépendance envers le tramadol n'a pas été posée en septembre 2014 aux médecins

généralistes mais dans les années à venir il se peut que la question se pose. En effet la commission

nationale des stupéfiants et des psychotropes est favorable à une communication vers les

professionnels de santé les incitant à ne pas banaliser la prescription de tramadol. D’après des

études menées chez l'animal[74] et chez l'homme[75;76] le tramadol présenterait un risque d’abus

mais surtout de dépendance, et ce même à doses thérapeutiques et pour des traitements de courte

durée (1 à 2 mois), et qu'un syndrome de sevrage peut également survenir à l’arrêt du traitement,

même s’il est de courte durée[77].

7.2.2.4. Tolérance des médicaments remplaçants et évolution des prescriptions

A la question 6 nous avons demandé aux médecins généralistes si la tolérance clinique des patients

était moins bonne avec les autres antalgiques de palier 2 (paracétamol codéiné, tramadol, tramadol

paracétamol).

Parmi les résultats, environ 6 médecins sur 10 ont trouvé que la codéine et le tramadol présentaient

une moins bonne tolérance clinique que le dextropropoxyphène (nausée, somnolence, vertiges,

malaise, inefficacité, chutes, etc...).

La part psychosomatique doit représenter une partie des réponses mais parait difficilement

évaluable par notre questionnaire. Nous pouvons facilement imaginer que les patients habitués à

être traités par dextropropoxyphène, et à qui on impose un changement de thérapeutique dans un

contexte ambigu (surtout concernant la France) peut induire de façon inconsciente une mauvaise

observance ou une action somatique diminuée par le psychique. De même, la participation des

médecins non convaincus de l'arrêt du dextropropoxyphène peut induire une mauvaise efficacité des

autres molécules ou une majoration des effets secondaires. C'est ce que l'on appelle l'effet

nocebo[78]. L'effet nocebo est l'inverse de l'effet placebo. Le médecin par son vécu, ses idées, sa

propre conviction d'un traitement peut induire des réactions ou des effets différents selon les

individus. L'effet nocebo peut aussi prendre la forme d'effets indésirables d'un vrai médicament. Un

médecin convaincu d'une mauvaise tolérance d'un médicament, d'une action identique à celle du

médicament de référence, ou même convaincu d'une majoration des effets indésirables pourra

provoquer l'apparition des ces symptômes. De même le patient, sachant qu'il prend un médicament,

peut recréer inconsciemment les effets indésirables dont il a pu entendre parler auprès de ses amis,

dans les médias, ou simplement lu sur la notice.

72


La part pharmacologique, comme nous déjà évoqué dans le paragraphe 7.2.1.3, peut représenter une

partie des réponses. La variabilité génétique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) dans la

population influe sur l'action du métabolisme de la codéine et du tramadol et peut augmenter

considérablement la concentration plasmatique de morphine par une activité enzymatique

augmentée dans le cas des métaboliseurs ultrarapides soit réduire la concentration plasmatique de

morphine par une activité enzymatique diminuée dans le cas des métaboliseurs lents ou

intermédiaires[56;57;79].

Cette variabilité génétique représente 15% à 35% de la population caucasienne (métaboliseurs lents,

intermédiaires, ultrarapides) et peut avoir comme conséquences, soit à une surconsommation de la

codéine ou du tramadol et s'exposer à une augmentation des effets secondaires opioïdes et donc

exposer le patient à une dépendance, soit une mauvaise tolérance aux posologies recommandées.

C'est pourquoi, devant cette inconnue génétique en pratique quotidienne, l'utilisation de la codéine

et du tramadol doit tenir compte de cet aspect. De plus, certains médicaments sont de puissants

inhibiteurs de cette enzyme (CYP2D6) comme l’amiodarone, la paroxétine et la rispéridone[80].

En d'autres termes 15% à 35% de la population caucasienne peut avoir une moins bonne tolérance

clinique à la prise de codéine ou de tramadol.

Concernant plus précisément le cas du tramadol, nous avons déjà évoqué précédemment qu'il est

moins sujet à cette variabilité génétique que la codéine car il est composé de deux énantiomères

dont l'un d'eux reste actif chez les individus métaboliseurs lents en raison des propriétés mono-

aminergiques par inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine [60]. A la

différence de la codéine, son pouvoir d'action sur les récepteurs morphiniques est plus important et

la mauvaise tolérance vient peut être du fait que les patients ont eu une substitution du

dextropropoxyphène (pharmacologiquement plus proche d'un palier 1 que d'un palier 2) par du

tramadol (palier 2). De plus, son activité mono-aminergiques peut contribuer à la mauvaise

tolérance clinique par interaction médicamenteuse (syndrome sérotoninergique) chez une

population âgée (>75 ans) avec des ordonnances souvent chargées.

Ainsi certains auteurs[81] proposeraient dans le cas des douleurs modérées d'origine cancéreuse de

passer directement à un traitement de palier 3 à faibles doses chez les patients naïfs aux opioïdes

sans passer par le palier 2.

73


A la question 7, nous avons demandé aux médecins avec quelle molécule ont-ils rencontré le plus

d'effets secondaires ? Les réponses se sont subdivisées de la manière suivante : 70% des médecins

ont rapporté que le tramadol seul ou en association présentait une moins bonne tolérance clinique et

30% pour le paracétamol codéiné.

Nous constatons par ces résultats que le tramadol présente une moins bonne tolérance clinique.

D'après la littérature[82], en termes d'effets secondaires le tramadol présenterait un rôle prépondérant

par rapport au dextropropoxyphène et à la codéine dans la survenue de convulsions (fréquence

multipliée par 7), complications respiratoires (fréquence multipliée par 3), et cardio-circulatoires

(fréquence multipliée par 2). De plus, ses propriétés mono-aminergiques par inhibition de la

recapture de la noradrénaline et de la sérotonine peuvent interférer avec d'autres médicaments

couramment utilisés en médecine générale tel que la paroxétine, et dans certaines circonstances

provoquer un syndrome sérotoninergique[83;84] [annexe 4].

De nombreuses études montrent le risques d'abus et de dépendance envers le tramadol[85;86;87]. Il est

évident que des doses répétées avec le tramadol peuvent entraîner une dépendance physique aux

opiacés qui est caractéristique d'autres opioïdes et que la prudence devrait être utilisée lors de la

prescription de tramadol à toutes personnes et plus particulièrement aux personnes à risque de

toxicomanie.

D'ailleurs à la question 8, nous voyons un infléchissement de la prescription de tramadol entre le 1er

mars 2011 et septembre 2014, avec 45% des médecins qui ont arrêté l’utilisation de tramadol, 27%

d'entre eux l'utilisent avec des précautions particulières (surveillance clinique), et 27% d'entre eux

qui continuent à l'utiliser normalement.

74


7.2.3. Cas particulier de la prescription chez la personne âgée

Nous avons traité à part le cas de la personne âgée car l'association dextropropoxyphène/

paracétamol était l'antalgique le plus prescris après le paracétamol. La iatrogénie est souvent un

sujet d'actualité chez les patients âgés qui par leurs différences de métabolisme et leurs ordonnances

souvent chargées présentent des effets secondaires pouvant être responsables d'une augmentation de

la comorbidité.

7.2.3.1. Polymédication

Les patients âgés présentant plusieurs comorbidités ont une probabilité plus grande non seulement

de subir une interaction médicamenteuse, mais aussi que cette interaction provoque un effet

indésirable. Les 65 ans et plus représentent 4 à 17% des admissions hospitalières liées à un effet

indésirable médicamenteux. Il existe deux fois plus d'effets secondaires chez les plus de 65 ans que

chez la population inférieure à 65 ans[88].

Or, plus l’âge augmente plus la prévalence de la douleur augmente. La proportion des personnes

âgées ayant des douleurs chroniques est d’environ 60 %, dont un tiers des douleurs sévères.

Le soulagement efficace de la douleur nécessite une médecine globale centrée sur la personne, en

ayant toujours le souci de préserver l’autonomie maximale et la qualité de vie du patient âgé.

7.2.3.2. Particularités pharmacocinétiques de la personne âgée

Le cheminement d'un médicament dans l'organisme est caractérisé par des mécanismes

d'absorption, de transport, de diffusion, de distribution et d'élimination. Plusieurs de ces

mécanismes peuvent être altérés chez les sujets âgés et encore plus très âgés.

L'absorption semble peu affectée par l'âge. En effet, le ralentissement du transit, les modifications

au niveau des surfaces d'absorption intestinale et la diminution de l'acidité gastrique, fréquemment

rencontrés chez les sujets âgés, semblent ne pas avoir d'influence significative sur les quantités de

substances pénétrant dans la circulation générale.

75


La distribution a des caractéristiques propres chez le patient âgé.

La diminution de la masse maigre et la réduction du nombre de liaisons aux protéines sériques

doivent également être prises en compte. Les médicaments hydrosolubles se retrouvent inchangés

dans la circulation et sont éliminés par le rein tandis que les molécules liposolubles sont plutôt

métabolisées par le foie.

La fonction cardiaque également est importante ; elle joue un rôle majeur dans le débit sanguin

propre aux organes essentiels comme le foie et le rein.

Dans le plasma, les médicaments sont partiellement libres ou liés aux protéines, soit à l'albumine.

Avec l'âge, il existe souvent une diminution de l'albuminémie, ce qui entraîne une réduction de la

proportion des médicaments liés à ces transporteurs et une augmentation de leur fraction libre. Ces

modifications sont majorées par les troubles nutritionnels et la malnutrition fréquents avec l'avancée

en âge.

L'élimination se fait essentiellement par deux voies : la voie hépatique et la voie rénale.

La voie hépatique : le métabolisme hépatique joue un rôle essentiel pour de nombreux

médicaments. Une diminution de la masse hépatique (de 35%), du débit sanguin hépatique (de 35 à

40%) et du débit biliaire (de 50%) a été constatée chez les sujets d'un âge avancé. L'effet de premier

passage ainsi que la capacité de métabolisation diminueraient proportionnellement à la diminution

de la taille du foie. La bio-transformation hépatique se réalise grâce à l'activité enzymatique, mais

n'atteint pas de la même façon l'ensemble des médicaments.

La voie rénale : l'excrétion rénale des médicaments peut être altérée chez le sujet âgé puisque le

vieillissement entraîne des modifications rénales de type anatomique, histologique et fonctionnel.

Avant 40 ans, le poids moyen d'un rein est de 430 g alors que, à 80 ans, il n'est plus que de 330 g.

Cette perte de masse rénale se fait essentiellement au détriment du cortex où se trouvent les

glomérules, même si des atteintes tubulaires sont également présentes. Associée à la diminution du

débit plasmatique rénal, cette évolution aboutit à une réduction de la capacité de filtration

glomérulaire[89].

7.2.3.3. Risques liés aux changements

En règle générale, le changement de traitement surtout dans le cas d'un médicament utilisé depuis

des années est difficile à comprendre et à accepter par un patient. Il apparaît clairement que la

personne âgée présente des capacité cognitives, et des capacités d'adaptation diminuées. L'arrêt d'un

76


médicament et son replacement représentent donc un risque de nouvelles interactions

médicamenteuses ou d'effets indésirables pour la personne âgée, risque majoré par des ordonnances

souvent chargées. De plus, depuis le mise sur le marché des médicaments génériques les patients

âgés sont souvent perdus devant tous ces noms de molécules « barbares ».

7.2.3.4. Conséquences

Dans notre échantillon 64% des médecins ont remplacé le dextropropoxyphène par du tramadol seul

ou en association, d'où le risque d'effets secondaires majorés tels que le risque de chute augmenté,

somnolence, état confusionnel etc...

A l'heure actuelle nous n'avons pas retrouvé dans la littérature d'études concernant les conséquences

du remplacement du dextropropoxyphène par du tramadol sur la personne âgée, en terme de décès

ou comorbidités liés aux effets secondaires par exemple les fractures du col du fémur, qui comme

nous le savons bien sont un facteur très péjoratif sur l'espérance de vie.

7.2.4. Réflexion sur l'arrêt d'une molécule

L'arrêt d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament est une pratique relativement

courante en médecine, pour cause, l'apparition d'effets secondaires non prévisibles par les études,

une meilleure molécule arrivant sur le marché, une utilisation abusive ou pour une autre indication,

plus précisément quand le rapport bénéfice-risque basé sur la qualité, efficacité et sécurité, tend à

pencher davantage vers les risques que vers les bénéfices.

Notre échantillon manque de puissance par un effectif réduit de médecins ayant répondu aux

questionnaires. De plus nous avons mené une enquête d'opinion de médecins généralistes mais les

réponses de ces derniers ne prennent pas en compte le nombre de patients qu'ils traitent. En

quelques sorte nous ne savons pas s'ils parlent au nom de quelques patients ou de centaines de

patients.

Malgré ces biais potentiels, nous pouvons en tirer quelques interrogations :

Pourquoi le dextropropoxyphène était considéré en terme d'efficacité comme un palier 2 et

commercialisé comme tel durant une cinquantaine d'années ?

77


Pourquoi a-t-on révisé un médicament sur les décès qu'il occasionne en cas de surdosage ?

Pourquoi a-t-on arrêté l'association dextropropoxyphène/paracétamol en France alors que le rapport

de l'Afssaps ne le préconisait pas ?

L'arrêt de l'association dextropropoxyphène/paracétamol n'a-t-il pas conduit les médecins à

remplacer un médicament en quelques sortes d'efficacité de palier 1 par un médicament de palier 2

(codéine et tramadol) ?

Ne doit-on pas craindre dans les années à venir une augmentation des comorbidités des personnes

âgées avec les molécules remplaçantes ?

78


8. Conclusion

Ce travail a été réalisé afin de comprendre la situation du dextropropoxyphène avant son retrait et

de recueillir l'opinion de médecins généralistes concernant leurs pratiques, leurs connaissances,

leurs pensées et l'évolution de celles-ci cinq années plus tard.

Ainsi, comme nous l’avons constaté par nos résultats, l’ensemble des réponses est riche

d’enseignements et témoigne de précieuses informations, et ce à plusieurs niveaux :

- Sur le plan scientifique, les données pharmacologiques menées par des études contre des

médicaments référant n'ont jamais montré une efficacité supérieure du dextropropoxyphène par

rapport au paracétamol simple alors que le remplacement s'est réalisé en majeur partie par des

opioïdes faibles ou forts tels que la codéine ou le tramadol.

- Sur le plan professionnel, la prise de décision et la prescription des médecins s'articulent sur des

preuves scientifiques et sur l'expérience professionnelle qui ne peut être évaluée avec des chiffres,

mais aussi sur la relation patient médecin. Ainsi le remplacement d'une molécule n'est pas une

mince tache et prend un certain temps pour de convaincre et informer toute une patientèle afin

d'avoir une acceptation du nouveau traitement.

- Sur le plan éthique, la situation d'augmentation d'utilisation de molécules aux effets secondaires

potentiellement plus néfastes pour la santé que le dextropropoxyphène paraît paradoxale par rapport

à la volonté primaire des autorités de santé européenne. De fait, l'analyse des prescriptions des

médecins et l'étude transversale des comorbidités des populations à risque comme la population

âgée sont et seront des outils indispensables dans l'avenir.

79


80


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85


Annexe 1

Listes des spécialités contenant

l'association dextropropoxyphène/paracétamol

Dextropropoxyphène/paracétamol ACTAVIS 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol ALMUS 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol ALTER 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol ARROW 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol BIOGARAN 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol CRISTERS 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol EG 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol ISOMED 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol MYLAN 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol QUALIMED 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol RATIOPHARM 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol RPG 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol SANDOZ 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol TEVA 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol ZYDUS 30 mg/400 mg, gélule

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine ALMUS 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine ALTER 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine ARROW 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine BIOGARAN 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine EG 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine ISOMED 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine MYLAN 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine QUALIMED 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine RATIOPHARM 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine RPG 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine SANDOZ 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

86


Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine TEVA 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine WINTHROP 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextropropoxyphène/paracétamol/Caféine ZYDUS 27 mg/400 mg/30 mg, comprimé

Dextroref, gélule

Di-Dolko 30 mg/400 gélule

Di-Antalvic, gélule

Dialgirex, gélule

Dioalgo, gélule

Propofan, comprimé

87


Annexe 2

Questionnaire de septembre 2009

1. Prescrivez-vous l'association dextropropoxyphène/paracétamol ?...................................................

oui < >

non < >

si oui : très fréquemment (au moins une fois par jour) < >

fréquemment (au moins une fois par semaine) < >

peu fréquemment (au moins une fois par mois) < >

rarement < >

2. Utilisez vous l'association dextropropoxyphène/paracétamol principalement dans les douleurs

aiguës ou chroniques (hors cas de douleurs chroniques d'origine cancéreuse) ? une seule réponse

possible...................................................................................................................................................

aiguës < >

chroniques < >

3. Selon vous, de quel palier antalgique (classification de l'OMS) le dextropropoxyphène/

paracétamol fait-il parti ?........................................................................................................................

palier 1 < >

palier 2 < >

palier 3 < >

88


4. Concernant le dextropropoxyphène : est-il un dérivé morphinique ?................................................

oui < >

non < >

ne sais pas < >

5. Selon vous, comment le dextropropoxyphène agit sur l'action de ces médicaments ?.....................

augmentation diminution ne sais pas

Warfarine < > < > < >

Carbamazépine < > < > < >

Propranolol < > < > < >

Benzodiazépines < > < > < >

6. Savez-vous que le dextropropoxyphène et l'association dextropropoxyphène/paracétamol vont

être retiré du marché européen d'ici un an ?...........................................................................................

oui < >

non < >

Si oui par quel moyen avez-vous été informé :

revue médicale < >

presse < >

patientèle < >

autre < >

89


7. Par quoi comptez-vous remplacer le dextropropoxyphène/paracétamol ?.........................................

Paracétamol simple < >

Paracétamol codéine < >

Tramadol < >

Tramadol/paracétamol (IXPRIM®) < >

8. Que pensez-vous de l'arrêt de cette molécule ?..................................................................................

90


Questionnaire de septembre 2014

1. Quelle molécule remplaçante du dextropropoxyphène, seule ou en association, avez-vous utilisé à

la date d'arrêt de son AMM ? (une seule réponse possible)

Paracétamol < >


Tramadol < >


2. Est-ce que les patients vous demandent toujours l'association dextropropoxyphène/paracétamol

comme traitement quand une douleur n'est plus contrôlée par le paracétamol ou un autre antalgique

de palier 1 ?............................................................................................................................................

oui < >

non < >

3. Avez-vous constaté une dépendance au dextropropoxyphène de la part des personnes qui le

prenaient au long court (par exemple pour des douleurs chroniques comme

l'arthrose) ?.............................................................................................................................................

oui < >

non < >

91


4. Avez-vous été confronté à des symptômes de sevrage suite à l'arrêt de l'association ? (nausées,

vomissements, sudation, crampes musculaires, anxiété et un état d'agitation) .....................................

oui < >

non < >

5. Si oui à la question 4, de quelle tranche d'âge s'agit-il ?....................................................................

-Tranche d'âge: < 40 ans < >

entre 40 et 75 ans < >

> 75 ans < >

6. Depuis l'arrêt du dextropropoxyphène, avez vous remarqué une moins bonne tolérance clinique

des patients (nausée, somnolence, vertiges, malaise, inefficacité, chutes etc...) face aux autres

antalgiques de palier 2 (paracétamol codéiné, tramadol, tramadol paracétamol) de substitution au

dextropropoxyphène ?............................................................................................................................

oui < >

non < >

7. Si oui à la question 6 : (sinon passez à la question 8)

Avec quelle molécule avez-vous rencontré le plus d'effets secondaires ?..............................................

Paracétamol < >


Tramadol < >


92


8. Si vous faites parti des médecins ayant remplacé l'association dextropropoxyphène/ paracétamol

par du tramadol ou autre médicament à base de tramadol, où en sont vos prescriptions depuis le 1er

mars 2011 (date d'arrêt du dextropropoxyphène) ?................................................................................

-Arrêt de l'utilisation de tramadol < >

-Utilisation de tramadol sans précaution particulière < >

-Utilisation de tramadol avec précautions particulières < >

(surveillance clinique surtout chez la personne âgée, évaluation et surveillance rapproché,

régulière par suivi téléphonique des malades)

93


Annexe 3

Procédure européenne de réévaluation 2007-2009

Sources de données de mortalité

Certificats de décès Laboratoires de toxicologie médico-légale

Réseau CAPTV

Avantages/inconvénients

Exhaustivité des cas de décès/difficulté de relier une cause de décès à une substance précise lors de l'intoxication parun médicament

Définition d'une cause précise de décès attribuable à une substance active/ non exhaustivité des données de mortalité

Cause d'intoxication précisée pour une substance/ non exhaustivité des données de décès par intoxication

Recherches effectuées

Les décès sont classés selon le système de l'OMS CIM-10, qui n'inclut pas un niveau de détail suffisant pour faire apparaître des substances actives spécifiques. Ainsi les sous catégories les plus précises de décès par intoxication accidentelle ou volontaire ou à la suite d'effets indésirables, relatives au dextropropoxyphène, incluent plus de 80 substances. Il est néanmoins possible d'exécuter une recherche sémantique dans la base de données qui permet de retrouver les fiches de décès dans lesquelles ont été employés des termes précis relatifs à une substance active

Une analyse des cas de morts toxiques a été réalisé sur 9 mois de 2008 auprès de 8 des principaux laboratoires de toxicologie médico-légale, correspondant à environ 60% de l'activité nationale. Sur 2998 autopsies/examens externes réalisés avec analyses toxicologiques post-mortem, les nombres de cas avec des concentrations au-delà du seuil toxique sont de 27 pour les dextropropoxyphène et de 22 pour le tramadol.

Une analyse des données des CAPTV pour la période de janvier 2000 à novembre 2008 a été effectuée pour les cas d'exposition au dextropropoxyphène, au tramadol et à la codéine. Le nombre de dossier avec décès dans lesquels le dextropropoxyphène est mentionné s'élève à 43pour 8,87 ans

Estimation de la mortalité annuelle liée audextropropoxyphène

En 2006 :-nombre de décès dans les sous catégories les plus précises de décès par intoxication accidentelle ou volontaire à la suite d'effets indésirables, relatives au dextropropoxyphène = 121-nombre de décès retrouvés par recherche sémantique (« dextropropoxyphène », « diantalvic », « paracétamol ») = 31

Extrapolation des données pour 2008 : 60 cas de décès avec une concentration de dextropropoxyphène au-delà du seuil toxique

Moyenne estimée pour la période du 1er janvier 2000 au 1 novembre 2008 : environ 5 dossiers avec décès dans lesquels le dextropropoxyphène est mentionné

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Annexe 4

Définitions

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique est un effet indésirable potentiellement mortel lié à la perturbation de

l'équilibre chimique du système nerveux central due à un excès de sérotonine au niveau cérébral. Le

tableau clinique associe de manière inconstante et à des degrés divers des effets cognitifs, des effets

physiques et des effets sur le système nerveux autonome. De nombreuses drogues, de nombreuses

substances et des interactions médicamenteuses peuvent provoquer un syndrome sérotoninergique.

Le diagnostic, basé sur les symptômes cliniques et l’anamnèse est difficile à poser car aucun

symptôme n'est spécifique et les diagnostics différentiels sont nombreux.

Le tableau clinique associe de manière inconstante et à des degrés divers des effets cognitifs, des

effet physiques et des effets sur le système nerveux autonome : nausées, diarrhée, agitation, troubles

du comportement, hallucinations, tremblements, rigidité musculaire, myoclonies, hyperréflexie,

tachycardie, élévation de la pression artérielle, sueurs, hyperthermie. Les formes sévères peuvent

comporter acidose métabolique, rhabdomyolyse, insuffisance rénale, convulsion, coma, choc et

CIVD.

Le tableau clinique associe de manière inconstante et à des degrés divers :

• Signes digestifs

Nausées, diarrhée.

• Signes neuropsychiatriques

Agitations, hallucinations, tremblements, rigidité musculaire, myoclonies, hyperréflexie.

• Signes du système nerveux autonome

Tachycardie, élévation de la pression artérielle, sueurs, hyperthermie.

Les formes sévères peuvent comporter acidose métabolique, rhabdomyolyse, insuffisance rénale ,

convulsion, coma, choc et CIVD. Les critères établis initialement par Sternbach en 1991 ont été

révisés en 2003. Les effets peuvent durer de quelques jours à plusieurs mois.

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Echelle visuelle analogique (EVA)

1. Définition

C’est une échelle d’auto-évaluation. Elle est sensible, reproductible, fiable et validée aussi bien dans

les situations de douleur aiguë que de douleur chronique, que celles-ci soient en rapport ou non avec

un cancer. Elle doit être utilisée en priorité, lorsque c’est possible.

2. Description

L’EVA se présente sous la forme d’une réglette en plastique de 10 cm graduée en mm, qui peut être

présentée au patient horizontalement ou verticalement. Sur la face présentée au patient, se trouve un

curseur qu’il mobilise le long d’une ligne droite dont l’une des extrémités correspond à "Absence de

douleur", et l’autre à "Douleur maximale imaginable". Le patient doit, le long de cette ligne,

positionner le curseur à l’endroit qui situe le mieux sa douleur. Sur l’autre face, se trouvent des

graduations millimétrées vues seulement par le soignant. La position du curseur mobilisé par le

patient permet de lire l’intensité de la douleur, qui est mesurée en mm.

3. Limites de l’EVA

L’utilisation de l’EVA n’est possible que chez les patients communicants, et ayant des capacités

d’abstraction. Dans la population générale, 15% des individus ne peuvent pas déterminer l’intensité

de leur douleur à l’aide de l’EVA. Seuls 20% des sujets en phase avancée d’un cancer et associant

des troubles cognitifs et une altération de l’état général sont capables d’utiliser correctement l’EVA.

L’EVA ne donne aucune information sur la cause ou le mécanisme de la douleur.

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COUTURIER Benoit

Enquête d'opinion de médecins généralistes au sujet du retrait de l'association

dextropropoxyphène/paracétamol et son remplacement ; 96 pages

Thèse de médecine : Lyon 2015 ; n°

nbr f., ill., tabl.

Th. Méd. : Lyon 2014 ; n° RESUME

L’association dextropropoxyphène/paracétamol fut utilisée dans le traitement antalgique des

douleurs d’intensité modérée à sévère durant de nombreuses années en France.

Suite à un nombre de décès élevé recensé en Suède et au Royaume-Unis, et par conséquent

un rapport bénéfice risque défavorable, l’agence européenne du médicament décida de

retirer cette association du marché au 1er mars 2011.

Nous présentons ici une enquête d’opinion de médecins généralistes, au travers de deux

questionnaires, l’un réalisé avant et l’autre après la date d’arrêt de l’association, afin

d’explorer la connaissance et le ressenti des médecins généralistes ainsi que de voir

l’évolution des pratiques médicales notamment sur les traitements antalgiques de

substitution.

Les résultats obtenus montrent une déviance des prescriptions, par rapport aux

recommandations des autorités de santé, vers des antalgiques de palier 2 dits « forts » et

ayant des effets secondaires plus néfastes pour la santé que le dextropropoxyphène.

Ainsi ce travail amène à la question de l’impact de l’arrêt du dextropropoxyphène sur la

santé des Français.

MOTS CLES

-Dextropropoxyphène

-Tramadol

-Codéine

-Retrait

-Co-morbidité

COMPOSITION DU JURY

Président : Monsieur le professeur François Noël GILLY

Membres : Madame la professeur Carole BURILLON



DATE DE SOUTENANCE

Lundi 13 avril 2015

ADRESSE DE L'AUTEUR

04 rue du Rhône 13008 Marseille


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