CEREBRAL ISCHEMIC STROKE: SEQUELS OF CASCADE

ASHU AGGARWAL *1, PARVEEN AGGARWAL, MAMTA KHATAK AND

SUNIL KHATAK

1.Ram Gopal College of Pharmacy, Sultanpur, Gurgaon, (Haryana, India)

2.Panjab University Chandigarh, India

3.Raj Kumar Goel Institute of Technology, 5 kilometer Milestone, Delhi Meerut

Road, Ghaziabad, (Uttar Pradesh, India)

* Corresponding Author singlashu@gmail.com

Abstrak

Iskemia otak (stroke) adalah salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas yang

tinggi bagi kedua negara maju dan berkembang. Iskemia otak merusak fungsi saraf yang normal

yang dipicu oleh serangkaian kompleks mekanisme biokimia dan molekuler. Memahami

mekanisme cedera dan pelindung saraf pada penyakit ini penting untuk mempelajari situs target

baru untuk mengobati iskemia. Pada artikel ini, ada pemahaman yang jelas tentang kaskade iskemik

diikuti oleh mekanisme dari semua faktor yang merusak seperti kegagalan energi, excitotoxicity,

stres oksidatif, peradangan saraf, mode kematian sel: nekrosis, apoptosis bersama dengan perubahan

histologis. Selanjutnya juga mengungkapkan epidemiologi berbeda berdasarkan usia, jenis kelamin

dan ras bersama dengan status prevalensi di India dibandingkan dengan dunia barat. Para penulis ini

juga menggambarkan dan berhubungan aponecrosis dan necroptosis dengan iskemia otak.

Penekanan utama yang diberikan dan dijelaskan bersama dengan pandangan diagram.

KATA KUNCI

Iskemia otak, Patofisiologi, Epidemiologi, Necroptosis, Aponecrosis

SINGKATAN

AIF: Apoptosis membujuk Factor, AMPA: α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-isoxazole-propionat;

APAF1: Apoptosis Protease-Mengaktifkan Factor - 1; ATP: Adenosin Coba Fosfat, Cinc:

Cytokineinduced neutrofil kemoatraktan, DD: Domain Kematian; Diablo: Langsung Protein IAP-

Binding dengan Rendah pI, DISC: Mendorong Kematian Signaling Complex, ADR: Reseptor

Death; FADD: Fas-Associated Kematian Domain; IAP: Inhibitor Protein apoptosis, ILS:

Interleukin, LTD: depresi jangka panjang; LTP: potensiasi Jangka Panjang; MCAO: Tengah

Cerebral Artery Occlusion, MCP-1: monosit chemoattractant protein-1; MPT: mitokondria

Permeabilitas Transisi, Nec-1: Necrostatin-1; NF-kB: Nuklir Factor kappa B; NMDA: Asam N-

methyl-D-aspartat, nNOS: Neuronal Nitric Oxide Synthase; PARP: Poly ADP Ribose polimerase,

PMN: polimorfonuklear; RIP: protein berinteraksi Lubang; ROS: Reactive Oxygen Species,

SMAC: Kedua mitokondria-Berasal Aktivator caspases; SOD:

PENDAHULUAN

Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan jangka panjang di seluruh dunia.

WHO mendefinisikan stroke 'tanda-tanda klinis berkembang pesat fokal gangguan fungsi serebral,

yang berlangsung lebih dari 24 jam atau menyebabkan kematian, tanpa sebab yang jelas selain asal

vaskular '1,2. Stroke otak, selain kematian, adalah penyebab paling umum dari kecacatan yang

menyebabkan ketergantungan, penting baik dari sisi ekonomi dan kemanusiaan pandang. Dalam

stroke dunia barat adalah penyebab utama kematian ketiga di samping penyakit jantung dan kanker

3. Dari awal 1970-an untuk awal 1990-an, perkiraan jumlah penderita stroke noninstitutionalized

meningkat 1.500.000-2.400.000 4. Sekitar jumlah 1 juta kasus telah dilaporkan di India

berhubungan dengan stroke. Perubahan pola penyakit yang terjadi di India karena upaya

pengendalian penyakit menular telah membawa fokus yang tajam, stroke sebagai salah satu masalah

kesehatan utama. Sekitar 12% dari semua stroke terjadi pada penduduk di bawah 40 tahun 5.

Stroke iskemik serebral adalah penyakit saraf di mana kematian sel neuron disebabkan oleh

kejadian patofisiologi serial, yang disebut Kegagalan 'iskemik cascade' seperti energi,

excitotoxicity, stres oksidatif, inflamasi, apoptosis dll semua faktor yang merusak adalah dipicu

oleh penurunan / diblokir aliran darah Para penulis meninjau perkembangan tersebut,

pemahaman dan mekanisme pada tingkat seluler dari semua peristiwa yang menghancurkan di atas

yang merupakan hasil penurunan suplai darah yang mengarah ke kematian sel saraf di otak iskemik

stroke.The hadir Artikel kesepakatan lebih lanjut dengan epidemiologi (global yang vis-à-vis India)

dan aspek patofisiologi stroke iskemik. 6,7

APAKAH STROKE SEREBRAL?

Stroke terjadi karena gangguan tiba-tiba pasokan darah (biasanya disebabkan oleh trombus atau

emboli oklusi atau perdarahan akibat pecahnya pembuluh darah) ke bagian hasil otak pada

gangguan neurologis berfungsi. Dalam stroke, pasokan oksigen ke otak akan terganggu yang

akhirnya menyebabkan kematian sel-sel saraf 8,9. Untuk pertama kalinya pada tahun 1847, Rudolf

Virchow memperkenalkan konsep yang sistemik emboli penginapan di cerebrovasculature dan

vaskular oklusi menyebabkan stroke, tetapi implikasi terapeutik gagasan ini tidak sepenuhnya

dilaksanakan sampai lebih dari satu abad kemudian 10,11,12

GEJALA

Gejala stroke meliputi vertigo, kehilangan sensori, nystagmus, anopia, wajah mati rasa, ataksia,

disphagia, dysarthria, ophthalmoplegia, hemiparesis, lengan & kaki amnesia kelumpuhan, amnesia,

warna, abulia, alexia, inkontinensia, atau koma, tergantung pada wilayah arteri yang terlibat.

Kecacatan utama adalah hilangnya kemampuan untuk berkomunikasi, ambulasi, koordinasi dan

alasan. Banyak faktor risiko diidentifikasi sebagai kemungkinan penyebab iskemia. Beberapa faktor

mungkin memainkan peran dalam pengembangan stroke seperti faktor lingkungan (misalnya

merokok, konsumsi alkohol, kontrasepsi oral, diet dll), komorbiditas (misalnya hipertensi, penyakit

jantung koroner, fibrilasi atrium, aneurisma, asteriovenous malformasi, aterosklerosis, diabetes

mellitus, dll) dan faktor genetik (misalnya usia, ras dll). 13,14

FAKTOR

Faktor-faktor non-dimodifikasi meliputi usia, jenis kelamin, riwayat keluarga positif, etnis,

sebelumnya transient ischemic attack atau stroke sedangkan faktor dimodifikasi termasuk

hipertensi, diabetes, merokok, gangguan lipid - hiperkolesterolemia, keracunan alkohol dan

kurangnya aktivitas fisik .15

KLASIFIKASI SEREBRAL STROKE

Stroke pada dasarnya diklasifikasikan dalam dua kategori; Oklusif dan hemorrhagic Stroke iskemik

oklusif atau di mana terganggu suplai darah disebabkan oleh diblokir pembuluh darah. Hal ini

menghasilkan pembentukan embolus atau trombus yang menyumbat arteri. Di Stroke trombotik,

gumpalan darah (thrombus) terbentuk dalam arteri seperti arteri karotis interna, proksimal dan arteri

vertebralis intrakranial atau arteri basilar, menghasilkan Lacunes, infark kecil untuk lokasi khas

termasuk ganglia basal, thalamus, kapsula interna, pons dan otak kecil. Emboli Stroke terjadi ketika

bekuan istirahat, longgar dan dibawa oleh aliran darah dan akan terjepit menengah arteri bercabang

16,17. Perdarahan di mana darah terganggu pasokan disebabkan oleh pecahnya ekstraserebral arteri.

Delapan puluh persen dari stroke iskemik dan termasuk stroke trombotik dan emboli

FAKTOR RISIKO

Usia lanjut (berusia> 65 tahun), Keluarga sejarah, Pria jender, Afrika Amerika, Hipertensi,

Diabetes, Merokok, Cerebral Amiloidosis, Koagulopati, antikoagulan terapi, terapi trombolitik

untuk akut infark miokard (MI) dan iskemik akut stroke (iatrogenically dapat menyebabkan

hemoragik stroke), penyalahgunaan narkoba (kokain atau lainnya obat simpatomimetik),

Pendarahan karena otak tumor, aterosklerosis, penyakit jantung (atrium fibrilasi, penyakit arteri

koroner, melebar kardiomiopati, hipertrofi ventrikel kiri), Hiperlipidemia, hiperhomosisteinemia,

Lahir pil, hiperviskositas (polisitemia,, anemia sel sabit dehidrasi), Sebelum transien ischemic

attack (TIA), alkohol yang berlebihan konsumsi, Malformasi vaskular (aneurisma), Kehamilan /

persalinan, Menopause 20,21,22,23,24 .

KOMPLIKASI

Komplikasi Stroke dapat mencakup tidur masalah, kebingungan, depresi, inkontinensia,

atelektasis, pneumonia, dan menelan disfungsi, yang dapat menyebabkan aspirasi,

dehidrasi, atau kekurangan gizi. imobilitas dapat menyebabkan penyakit tromboemboli,

deconditioning, sarcopenia, UTI, tekanan bisul, dan kontraktur. fungsi sehari-hari

(termasuk kemampuan untuk berjalan, melihat, merasakan, mengingat, berpikir, dan berbicara)

mungkin menurun 25,26

EPIDEMIOLOGI

Insiden di seluruh dunia Dalam 80% kasus Serangan Iskemik hasil dari aterosklerotik otak

kejadian trombotik. Risiko stroke pada tahun pertama setelah serangan iskemik sekitar 10%. Rata-

rata, setiap 45 detik seseorang di Amerika Serikat memiliki stroke. Di AS, serangan iskemik

mempengaruhi setidaknya 200.000 sampai 500,00 orang per tahun Studi berbasis populasi telah

melaporkan sedikit perubahan kejadian serangan iskemik selama beberapa dekade terakhir,

menunjukkan bahwa prevalensi aterosklerosis, yang paling mekanisme umum dari serangan

iskemik, memiliki tidak berubah.27,28

Kematian Stroke menyumbang sekitar satu setiap 15 kematian di Amerika Serikat pada

tahun 2003. Sekitar 50 persen kematian tersebut terjadi dari rumah sakit. Stroke sebagai mendasari

atau memberikan kontribusi penyebab kematian sekitar 273.000. Rata-rata, setiap tiga menit

seseorang meninggal dari stroke. 8 sampai 12 persen dari stroke iskemik dan 37-38 persen dari

stroke hemoragik menghasilkan kematian dalam waktu 30 hari. Dari 1993-2003, yang angka

kematian stroke turun 18,5 persen, dan aktual jumlah kematian stroke menurun 0,7 persen. Tahun

2003 tingkat kematian secara keseluruhan untuk stroke adalah 54,3. Tingkat kematian adalah 51,9

untuk laki-laki kulit putih dan 78,8 untuk pria kulit hitam, dan 50,5 untuk perempuan kulit putih dan

69,1 untuk wanita hitam. Karena perempuan hidup lebih lama daripada pria, lebih banyak

perempuan dibandingkan laki-laki meninggal stroke setiap tahunnya. Perempuan menyumbang 61,0

persen kematian stroke AS pada tahun 2003 29,30,31

Usia dan Jenis Kelamin Setiap tahun sekitar 46.000 lebih banyak perempuan daripada laki-

laki mengalami stroke. Pria tingkat insiden stroke 1,25 kali lebih besar dibandingkan perempuan.

Perbedaan tingkat insiden antara jenis kelamin agak lebih besar di usia muda tapi tidak ada di usia

tua. Insiden pria / wanita adalah 1,59 untuk usia 65-69; 1,46 untuk usia 70-74; 1,35 untuk usia 75 -

79 dan 0,74 untuk usia 80 dan lebih tua. Dalam besar, prospektif, studi berbasis populasi, usia rata-

rata pada presentasi pertama dengan serangan iskemik adalah 74 tahun, laki-laki dengan yang baru

Serangan iskemik secara signifikan lebih muda dari pada perempuan (usia rata-rata, 71 vs 76 tahun,

masing-masing) 32,3.

Ras kulit hitam memiliki hampir dua kali lipat risiko stroke pertama kalinya dibandingkan

dengan kulit putih. Itu tingkat kejadian stroke disesuaikan usia (per 100.000) untuk stroke pertama

kalinya adalah 167 untuk putih laki-laki, 138 untuk perempuan kulit putih, 323 untuk hitam laki-

laki dan 260 untuk wanita hitam. Whites adalah kali lebih mungkin sebagai orang kulit hitam

memiliki ekstrakranial lesi. Prevalensi lesi intrakranial serupa pada kedua kelompok

SKENARIO INDIAN

Insiden Ada kebutuhan untuk mengambil langkah-langkah tegas untuk mengumpulkan data

tentang angka kesakitan dan kematian karena Stroke karena India adalah peringkat di antara negara

dimana informasi tentang stroke minimal. Beberapa survei berbasis populasi pada stroke dilakukan

dari berbagai belahan India. Selama dekade terakhir, usia-disesuaikan Tingkat prevalensi stroke

antara 250350/100, 000. baru studi menunjukkan bahwa itu agea djusted Tingkat kejadian tahunan

adalah 105/100, 000 dalam masyarakat kota Kolkata dan 262/100, 000 dalam sebuah komunitas

pedesaan Bengal. Itu rasio infark serebral pendarahan adalah 2.21. Hipertensi merupakan faktor

risiko yang paling penting. Stroke mewakili 1,2% dari total kematian di India. A studi prospektif 5

tahun yang komprehensif tentang stroke yang saat ini sedang berjalan di kota Kolkata di mana

kedua penderita stroke dan kematian akibat stroke kasus ditangkap memberikan estimasi yang benar

tingkat kejadian stroke 35,36

Angka Kematian ,Ada data terbatas tersedia pada kematian terkait stroke sertifikasi medis

India. Although dari penyebab kematian merupakan persyaratan hukum, hanya 13,5% dari semua

kematian di India secara medis disertifikasi 1994. Oleh karena itu pemastian penyebab Kematian

adalah terlalu memadai di India. Namun, diperkirakan bahwa stroke mewakili 1,2% dari total

kematian di negara, ketika segala usia yang disertakan. Itu proporsi kematian akibat stroke

meningkat dengan usia, dan pada kelompok tertua (> 70 tahun) Stroke berkontribusi 2,4% dari

seluruh kematian. Itu Rasio jenis kelamin kematian akibat stroke adalah 1,24 Satu akan

mengharapkan kematian yang tinggi stroke dengan prevalensi rendah dan median tahunan kejadian

stroke di India. 37,38

THE CASCADE SELURUH Iskemik OTAK CEDERA

Proses pengurangan darah dan glukosa pasokan menghasilkan cedera otak melalui berbagai

mekanisme seluler dan molekuler yang merusak energik diperlukan untuk mempertahankan ionik

gradien 39.40 . Mekanisme melibatkan serangkaian kompleks peristiwa patofisiologi yang

bergantung pada tingkat keparahan, durasi, dan lokasi iskemia dalam otak.

Dalam beberapa menit vaskular oklusi, jaringan otak adalah kekurangan glukosa dan

oksigen dan asam oleh-produk mulai terakumulasi 41,42. Hilangnya nutrisi dan penurunan kadar

pH menyebabkan penghentian kegiatan rantai transpor elektron dalam mitokondria mengakibatkan

penurunan cepat dalam konsentrasi ATP 43,44 . Ini kegagalan energi homeostasis adalah acara

pertama yang terjadi pada stroke. Karena kehilangan ATP, menyebabkan gangguan ion sistem

pompa seperti Na+ -K + -ATPase, Ca ATPase, pembalikan Na + Ca- 2 + transporter dihasilkan

dalam peningkatan intraseluler Na+, Ca konsentrasi dan penghabisan K + 45,46 . ini redistribusi ion

melintasi membran plasma menyebabkan depolarisasi saraf, menyebabkan kelebihan

melepaskan neurotransmitter, secara umum dan glutamat pada khususnya yang menyebabkan saraf

excitotoxicity47,48. Glutamat menyebabkan berlebihan peningkatan Ca 2 + Konsentrasi ke dalam

sel saraf melalui overactivation reseptor mereka yang kemudian memicu berbagai proses yang dapat

menyebabkan nekrosis dan apoptosis 49,50. proses termasuk Ca 2 + kelebihan dari mitokondria,

oksigen bebas pembentukan radikal dan aktivasi caspases-9, 3,8, BAD, BAX, & calpains

mengakibatkan stres oksidatif dan masing-masing apoptosis.

Kira-kira 2 + 51,52 aktivasi tergantung nNOS (nitrat oksida sintase neuronal), menyebabkan

peningkatan produksi NO dan pembentukan beracun peroksinitrit (ONOO ) Memberikan kontribusi

untuk oksidatif stres dan excitotoxicity – 53,54,55 2 + 2 + -H , Cl . juga upregulation + - dari

berbagai sistem enzim seperti lipase, protease, fosfatase, kinase dan endonuklease mengaktifkan

berbagai inflamasi molekul seperti sitokin dan interleukin (ILS) 56,57 seperti TNF-α, NF-kB yang

menghasilkan peradangan saraf 58 . Seperti ada yang berlebihan masuknya Na + dan Ca 2 + &

Penghabisan K dan perekrutan mediator inflamasi seperti leukosit 59,60 & Molekul adhesi, itu

menyebabkan akumulasi cairan di situs cedera sehingga pembentukan edema 61,62. semua ini

faktor yang merusak menyebabkan ireversibel acara final di otak stroke iskemik yaitu kematian sel

neuron dan kehilangan juga ireversibel fungsi neurologis termasuk kognitif fungsi 63,64 .

Mekanisme iskemik pengembangan stroke diringkas di bawah (Gambar 3).

Cedera iskemik tergantung pada intensitas iskemik. Peristiwa besar yang mengikuti selama

iskemia: kegagalan energi, glutamat dimediasi excitotoxicity, generasi bebas radikal (stres

oksidatif), neurovaskular patofisiologi & peradangan, kematian sel Mode: nekrosis, apoptosis dan

neuromodulation dibahas secara rinci dalam teks di bawah. Setiap proses di atas memiliki kerangka

waktu yang berbeda, beberapa yang terjadi selama menit, yang lain selama jam dan hari. Ini proses

bagikan tumpang tindih dan berlebihan fitur.

Iskemia otak dan Kegagalan Energi Pemeliharaan cadangan energi seluler penting untuk

kelangsungan hidup sel. Otak memiliki tingkat rendah dari glikogen dan disimpan sangat

tergantung pada metabolisme oksidatif 65,66 . Koenzim NAD , sebuah senyawa induk menjadi

NADH, NADP, dan NADPH, merupakan kontributor penting untuk produksi ATP.

seluler NAD + memegang posisi kunci dalam pengendalian proses sel dasar karena merupakan

utama donor elektron untuk elektron mitokondria transportasi ke fosforilasi oksidatif listrik.

mitokondria NAD + mendapat cepat habis selama iskemia, dan juga tingkat ATP menjadi

diturunkan 67,68 .

Ini penurunan ATP, mengurangi NAD + merangsang mitokondria transisi permeabilitas

(MPT), berarti mitokondria menjadi bebas permeabel terhadap rendah zat terlarut MW. Transisi

menyebabkan depolarisasi mitokondria, dan uncoupling + penghambatan fosforilasi oksidatif

dengan stimulasi mitokondria ROS generasi, mitokondria pembengkakan 69,70 , Dan pelepasan

larutan intramitochondrial ke seperti sitosol sebagai sitokrom-c, kedua mitokondria yang diturunkan

penggerak caspases (SMAC), langsung IAP- binding protein pI rendah (DIABLO), apoptosis

dengan Faktor inducing (AIF). MPT adalah menarik hipotesis karena memperhitungkan

Mekanisme cedera beberapa diketahui diaktifkan selama iskemia dan reperfusi

. Iskemia otak dan excitotoxicity Excitotoxicity, istilah yang diciptakan oleh Olney di

1969, terjadi karena kelebihan rilis rangsang asam amino glutamat dan berlebihan

aktivasi reseptor mereka. Selama akut dan iskemia kronis, gangguan energi 71,72

Metabolisme merusak clearance glutamat karena disfungsi transporter. Juga ATP deplesi

menyebabkan saraf membran depolarisasi, yang membuka tegangan-gated Ca 2 + dan Na + saluran

dan rilis rangsang glutamat 73,74,75. di bawah kondisi iskemik, glutamat secara besar-besaran

dirilis (awalnya dimediasi oleh rilis vesikular dari terminal saraf, dan kemudian dengan reverse

transportasi dari astrosit). Sayangnya, seperti konsentrasi glutamat yang neurotoksik. Kelebihan rilis

Glutamat menyebabkan overactivation NMDA, AMPA dan reseptor kainate dan hasil ke masuknya

berlebihan Ca 2 + , Na overloads hasil mitokondria dalam radikal bebas produksi, aktivasi inflamasi

mediator yang berkontribusi terhadap cedera neuronal dan kematian sel 76,77,78. Sel saraf Ditandai

badan bengkak dan dendrit pembengkakan terjadi, keunggulan dari kematian nekrosis, seperti Na

++ . kira-kira dan Ca entri bergabung dengan masuknya Cl 79,80,81,82.-  dan air 2 + 2 +

Iskemia otak dan Stres oksidatif

Biasanya stres oksidatif sedang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal

bebas dan degradasi. Otak yang paling rentan terhadap oksidatif stres akibat konsumsi besar

oksigen. Alam pembentukan oksidan selama mitokondria transpor elektron, auto-oksidasi beberapa

neurotransmitter (mis. norepinefrin,  dopamin) dan dalam serangan iskemik peristiwa selama

iskemia dapat mengakibatkan pembentukan oksidan dan selanjutnya kerusakan jaringan

86,87.superoxide dan oksida nitrat memiliki peran penting dalam kesehatan, melayani sebagai

regulator aliran darah dan neurotransmisi. 83,84,85 Stres oksidatif dapat ditelusuri terutama untuk

pembentukan molekul-molekul ini. Patologis Hasil konsekuensi karena perubahan dalam Kegiatan

molekul-molekul kebocoran selama 88,89 elektron mitokondria transportasi, metabolisme

mitokondria diubah dan respon inflamasi terhadap cedera menyebabkan produksi superoksida

90,91,92 . pertahanan mekanisme otak terhadap superoksida termasuk makanan penangkal radikal

bebas (askorbat, α-tokoferol), yang endogen tripeptide glutathione, dan enzimatik antioksidan.

Antioksidan enzimatik mengatur Konsentrasi superoksida oleh dismutasi dari superoksida menjadi

hidrogen peroksida ( superoksida dismutase atau SOD ) , yang kemudian dikonversi ke air

( peroksidase seperti glutation peroksidase dan peroxiredoxin ) atau dismuted air dan oksigen

( katalase ) 93,94,95 . Iskemia juga bisa menginduksi peningkatan ekspresi enzim ini . Di iskemia

endogen antioksi dan kapasitas dapat kewalahan , yang menyebabkan peningkatan superoksida dan

konsentrasi hidrogen peroksida .96,97

Produksi pembentukan oksida nitrat adalah baik konstitutif dan diinduksi selama iskemia .

Kelebihan Iskemia diinduksi nitrat oksida juga dapat disebabkan oleh glutamatergic – dimediasi

peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler , dihasilkan  dalam upregulation kalmodulin –

dependen oksida nitrat sintase ( NOS ) 101.102. berhubung dgn sendawa oksida dapat dikonsumsi

oleh bereaksi dengan hemoglobin . Enzim berbasis Flavohemoglobin ( oksida nitrat reduktase ,

dioxygenase oksida nitrat ) mampu khusus metabolisme oksida nitrat telah diidentifikasi dalam sel

mamalia . reaksi dengan 98,99,100 menghasilkan superoksida peroksinitrit adalah baik dikenal

mekanisme non - enzimatik yang mengatur konsentrasi oksida nitrat 103.104. Sesuai dengan oksida

nitrat yang berlebihan produksi , kerusakan nitrosative bisa juga memperburuk melalui nitrosylation

independen situs heme protein ( mis. Sitokrom c ) atau melalui produk reaksinya dengan oksigen

atau nitrogen oksida lainnya 105.106.107. superoxide dapat menyebabkan oksidatif kerusakan

kluster zat besi / sulfur dari akonitase , enzim penting dalam siklus asam trikarboksilat 108.109 .

superoxide dapat juga berpartisipasi dalam pembentukan peroxynitrite dan dapat terlibat dalam besi

-katalis Haber – Weiss Reaksi yang menyebabkan konversi hidrogen peroksida menjadi hidroksil

radikal . Radikal hidroksil , peroxynitrite dan peroksinitrit yang diturunkan produk ( hidroksil

radikal , karbonat radikal dan nitrogen dioksida ) semua memiliki potensi untuk bereaksi dengan

dan kerusakan selular yang paling target termasuk lipid , protein dan DNA. 110.111

Iskemia otak dan Neuroinflammation

Beberapa jam setelah onset iskemia , jaringan cedera dimulai dengan reaksi inflamasi , yang

merupakan respon umum dari otak parenkim berbagai bentuk penghinaan 112.113 . ini

membutuhkan infiltrasi leukosit , baik polimorfonuklear ( PMN ) leukosit dan monosit / makrofag

( tetapi tidak limfosit ) , yang merupakan mediator selular berikutnya microvessel obstruksi ,

pembentukan edema , seluler infark nekrosis , dan jaringan 114,115. Ini cedera inflamasi diinduksi

oleh tertentu molekul termasuk molekul adhesi sel ( selectins , integrin , dan immunoglobulin ) ,

sitokin ( IL - 1 , IL - 6 , TNF - α , dan TGF - β ) ,Kemokin ( Cinc , MCP - 1 ) , inducible neuronal

nitric oxide synthase ( iNOS ) yang diproduksi oleh sel endotel , astrosit diaktifkan ,sel mikroglial

dan leukosit ( granulosit , monosit / makrofag , dan limfosit ) dan ini semua berkontribusi terhadap

kerusakan permanen .

Molekul adhesi sel memediasi sel ke sel interaksi untuk migrasi leukosit . itu

perekrutan netrofil ke otak iskemik dimulai dengan neutrofil bergulir pada endotel diaktifkan

dinding pembuluh darah , dimediasi oleh selectins , diikuti oleh aktivasi neutrofil dan kepatuhan ,

dimediasi oleh integrin dan immunoglobins 122.123 ,. ketika ditaati otak Dinding pembuluh darah ,

neutrofil bertransmigrasi ke parenkim otak , yang Proses difasilitasi oleh penghalang darah otak

( BBB ) gangguan . Perekrutan neutrofil dapat menghalangi mikrosirkulasi dan mencegah lengkap

restorasi aliran darah otak setelah reperfusi 124 . Penyumbatan ini bisa menyebabkan jaringan lanjut

kerusakan setelah iskemia . setelah neutrofil menembus ke otak iskemik mereka menyebabkan

jaringan kerusakan dengan melepaskan radikal bebas oksigen dan enzim proteolitik . Selanjutnya ,

selectins adalah glikoprotein dan terdiri oleh P - , E - , dan Lselectin . Anggota immunoglobulin

keluarga supergen , terdiri dari intraselular molekul adhesi ( ICAM - 1 dan ICAM - 2 ) , molekul

adhesi sel vaskuler - 1 ( VCAM - 1 ; CD106 ) , adhesi sel trombosit endotel molekul – 1 ( CD31 ) ,

sel mukosa addressin adhesi molekul-1 ( CD146 ) dan diekspresikan pada sel endotel diaktifkan

.Sitokin dan kemokin juga berkontribusi stroke cedera otak terkait. Selama iskemia , sitokin ,

seperti interleukin ( IL - 1 , IL - 6 ) , Tumor necrosis factor ( TNF - α , TGF - β ) dan Chemokines

seperti sitokin -induced neutrofil kemoatraktan ( Cinc ) dan Monosit chemoattractant protein - 1

( MCP - 1 ) diproduksi oleh berbagai sel diaktifkan jenis , termasuk sel-sel endotel , mikroglia ,

neuron , trombosit , leukosit , dan fibroblast 127.128 . Kemungkinan efek merusak dari IL – 1

termasuk demam , rilis asam arakidonat ; peningkatan excitotoxicity dimediasi NMDA dan

stimulasi sintesis oksida nitrat . Kedua IL - 1 , TNF - α menginduksi molekul adhesi ekspresi dalam

sel endotel otak dan mempromosikan neutrofil akumulasi dan transmigrasi . Selain TNF - α

merangsang produksi protein fase akut , mengganggu penghalang darah-otak dan merangsang

induksi mediator inflamasi lainnya . Tapi TGF – β memainkan peran saraf di patogenesis stroke

Kematian your Iskemik 129.130.131.

Iskemia mengembangkan dua zona sekitar lokasi diblokir suplai darah ( trombosis / emboli )

. Sel-sel otak di pusat daerah iskemik dimana otak sirkulasi benar-benar ditangkap , wilayah ini

disebut sebagai inti , kerusakan sel ireversibel terjadi dalam beberapa menit 132 . Di pinggiran ini

daerah iskemik , di mana aliran darah agunan dapat penyangga efek penuh stroke , wilayah ini

disebut penumbra , tingkat iskemia dan waktu reperfusi menentukan nasib sel-sel individual 133.

Menurunnya darah aliran jatuh ke tingkat di bawah ambang batas untuk kegagalan listrik dan di atas

ambang batas untuk kegagalan energi. Restorasi darah otak aliran, bahkan ke tingkat sub - optimal ,

memberikan kesempatan bagi sel-sel otak untuk memulihkan dan kembali fungsi 134. Infark ini

daerah memiliki sangat Perbedaan dalam proses cedera selular dan kematian 135 . Ada muncul dua

mode utama kematian sel yang berpartisipasi dalam kematian sel iskemik: nekrosis dan apoptosis.

Necrosis sebagai pasif degenerasi mengakibatkan pembubaran sel ketika runtuh homeostasis

internal. Apoptosis berarti bunuh diri selular aktif yang terjadi selama perkembangan normal dan

juga dipicu oleh rangsangan fisiologis 136 . Aponecrosis lain adalah Istilah yang diberikan kepada

apoptosis dan nekrosis di otak infark yang tampak seperti dua kutub kontinum kematian sel setelah

stroke iskemik. Sementara nekrosis lebih dominan dalam inti jaringan, sel penumbra mati dengan

cara baik modus, dengan apoptosis yang lebih umum untuk sel lebih jauh dari inti.137

Mekanisme Kematian your nekrotik

Berbagai perubahan morfologi yang mengarah ke nekrosis termasuk pembengkakan dengan

blebbing dari permukaan sel, pelebaran endoplasma retikulum, peningkatan kepadatan mitokondria,

dan flokulasi dari kromatin nuklir yang berubah menjadi sel ireversibel pembengkakan dengan

dilatasi mitokondria yang menghasilkan pecahnya membran nuklir 138.139 . Sebelum hilangnya

semua basophilia, kromatin marginated muncul sebagai massa diskrit kecil. Ini perubahan,

pecahnya lainnya organel membran dan kerusakan plasma membran membuat batas-batas sel tidak

jelas diikuti dengan pengembangan eksudatif peradangan pada jaringan yang layak berdampingan,

dan puing-puing yang tertelan dan terdegradasi oleh fagosit . 140.141

Mekanisme Kematian Sel apoptosis

Apoptosis Istilah ini diciptakan oleh John Kerr dan nya kelompok pada tahun 1972 yang

merupakan diatur dan Fenomena diprogram bertanggung jawab atas pemeliharaan homeostasis

multiseluler sistem yang memerlukan berbagai faktor 142.143. Proses yang terlibat dalam berbagai

peristiwa biologis seperti pengembangan, diferensiasi, proliferasi, sistem kekebalan tubuh, dan juga

penghapusan cacat & Sel-sel berbahaya. Apoptosis berarti program yang memicu kematian sel.

Banyak peristiwa molekul kunci telah ditentukan ini iskemia otak seperti radikal bebas, Ca

kelebihan mitokondria, excitotoxicity bahwa kematian sel initiatesprogrammed dalam banyak sel

144.145 . Ini ischaracterized oleh serangkaian didefinisikan dengan baik distinctmorphological dan

biokimia perubahan thatproceeds melalui langkah-langkah progresif untuk avoidleakage dari

intracellularcontents berpotensi berbahaya 146.147 . Mitokondria bertindak sebagai waduk

formultiple protein apoptogenic seperti ascytochrome c, SMAC / DIABLO, AIF, dan Endonuleases

procaspases -2,3,8,9. Sitokrom dilepaskan dari disertai mitokondria semua protein apoptogenic lain

yang areinvolved dalam pembentukan apoptosome withapoptotic faktor protease-activating – 1

(APAF1) dan procaspase - 9. Ini mengaktifkan caspases-9 yang memecah lebih lanjut dan caspases

activatesdownstream seperti caspase -. 3,6,7 ini caspases mendegradasi substrat likeendonucleases

mereka, Lamin, spectrin, huntingtin, gelsolin, PARP, dll 148.149 .Juga, ada aktivasi reseptor

Kematian (ADR) dari keluarga reseptor TNF menyajikan pada permukaan sel 150 . Ini memiliki

domain kematian spesifik (DD) likeTNF-reseptor terkait domain kematian (TRADD) atau Fas-

terkait domain kematian (FADD) ke whichligand mengikat mempromosikan kematian merangsang

signalingcomplex (DISC) 151 . Ini juga melibatkan theactivation Bid, Bax. Merusak mekanisme

ofcell kematian lain caspaseindependent dan self melibatkan sebuah novel apoptosis efektor

2 + protein yang disebut AIF yang berada di dalam ruang membran mitokondria. Ini bertanggung

jawab untuk kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA skala besar 152.153.

Sistein aspartat Proteinase Tertentu juga dikenal sebagai caspases, pemerintah pusat molekul

yang terlibat dalam inisiasi dan eksekusi apoptosis 154 . Keluarga Caspase secara luas dibagi

menjadi dua kategori: subfamili CED adalah diaktifkan selama apoptosis merupakan caspases -

2,3,6,7,8,10 dan ICE / caspases -1 subfamili mengalami aktivasi selama inflamasi tanggapan

merupakan caspases -1,4,5,11,12. Selain itu, caspases apoptosis dapat lebih dibagi menjadi memulai

caspases (-2,8,9,10,12, bertanggung jawab untuk memulai apoptosis) dan caspases efektor (-3,6,7,

benar-benar terlibat dalam pembongkaran sel) 155.15.6

Inhibitor endogen Apoptosis:

Seiring dengan aktivasi protein proapoptotic, ada juga aktivasi inhibitor apoptosis protein (IAP)

157.158.  Kedua keseimbangan dan mempertahankan homeostasis kematian sel. IAP merupakan

keluarga kematian menekan protein seperti c-IAP1, C-IAP2, IAP X-linked (XIAP) dan bertahan

hidup. Selain semua ini, pasti heat shock protein (Hsp) juga berinteraksi dengan Apaf 1 dan

mencegah konstitusi apoptosome dan selanjutnya caspase-9 pengaktifan 159.160

NECROPTOSIS

Necroptosis baru-baru ini digambarkan oleh Degterev et al. (2005) sebagai rangkaian jalur yang

melibatkan substansial komponen non-apoptosis yang terlibat dalam kematian sel saraf yang

disebabkan oleh cedera iskemik 161.162 . ini melibatkan reseptor kematian jalur dimediasi

apoptosis yang diikuti oleh aktivasi caspase-8. Selanjutnya, selain inisiasi dengan kematian reseptor

mereka juga dapat mendahului thro; RIP (Protein berinteraksi Receptor) yang membedakan ini dari

kematian jalur reseptor apoptosis. RIP adalah serin / treonin kinase dan diidentifikasi sebagai

protein Fas-berinteraksi, diketahui mengandung 3-domain disebut sebagai Nterminal domain, C

terminal domain & antara domain 163.164 . domain ini mengikat ke TRADD, sebuah reseptor TNF

I (TNFRI) terkait protein adaptor sitoplasma yang menginduksi apoptosis menunjukkan bahwa RIP

adalah komponen dari sinyal kompleks TNFRI. Tiga isoform keluarga RIP telah diidentifikasi, RIP2

(juga dikenal sebagai CARDIAK / RICK), RIP3 dan RIP4 (juga dikenal sebagai DIK / PKK) 165.

Penghambat necroptosis, Necrostatin-1 (Nec-1) dilaporkan oleh Degterev et al. (2005) terbukti

memiliki hasil yang baik di mengurangi volume infark dan meningkatkan skor neurologis akibat

tikus MCAo. Oleh karena itu, necroptosis menawarkan kemungkinan baru untuk memberikan target

baru pelindung saraf 166.167

PERUBAHAN NEUROTRANSMITER DAN BAHAN NEUROACTIVE

Sebagaimana dinyatakan oleh Durukan (2007), setelah postmortem (dengan teknik

pewarnaan imunohistokimia) dan in vivo (dengan microdialysis) evaluasi perubahan neurokimia di

diinduksi Stroke hewan yang aspartat, glutamat, inosin, hipoksantin, adenosin, dan γ-amino butirat

meningkat pada periode iskemik akut dan glisin tampaknya meningkat dengan berkepanjangan

iskemia. Juga ada beberapa neuroactive zat seperti tyrosine hydroxylase, neuropeptida Y yang

meningkat peri-infark wilayah 170.171 , Tetapi beberapa zat seperti neuropeptida Y, leuenkephalin,

neurotensin, dan dinorfin mendapatkan peningkatan di inti amygdale yang tidak infark. serupa

hasil yang telah dicapai dengan microdialysis Metode yang digunakan untuk pasien dengan MCA

besar infark 172.173, . Dalam sebagian besar kasus, cedera iskemik dilaporkan untuk menginduksi

ringan sampai parah permanen defisit 174.175. Meskipun tingkat peningkatan molekul-molekul ini,

tingkat tersebut lebih lanjut cukup untuk menghasilkan efek protektif dan untuk menjaga fisiologi

normal otak .Ada neurotransmiter lain (seperti dopamin, asetilkolin dll) yang mendapat menurun

sehingga dapat memelihara dan mengatur perilaku normal seperti koagulasi, koordinasikan

bermotor, respon aktif terhadap setiap rangsangan dll Di antara neurotransmiter ini, asetilkolin

memiliki jumlah terbesar dalam sistem saraf otak dan juga banyak tersedia 178.179 . kedua,

dopaminergik serta acetylcholinergic neurotransmisi kritis memodulasi sinaptik transmisi dan

plastisitas. Secara khusus, asetilkolin bekerja pada nicotinic dan muscarinic reseptor sangat

berpengaruh dalam induksi LTP (potensiasi Jangka Panjang) dan LTD (panjang Istilah depresi) di

striatum, hippocampus dan terutama di beberapa daerah otak tersirat dalam mekanisme reward.

Berbagai macam proses attentional dimediasi oleh otak depan sistem kolinergik 180.181.182

.Selanjutnya, Dopamin kritis mengatur transmisi saraf dan plastisitas di cortico-striatal sinapsis,

yang aktivitas penting selama pembentukan kebiasaan dan keterampilan. LTP adalah dopamin

tergantung di prefrontal korteks, hipokampus, dan amygdale. Dopamin juga melibatkan dalam

mengkoordinasikan gerakan seluruh tubuh otot rangka karena menerima rangsangan dalam inti

pertama (nigrostriatum) ganglia basal mana saldo dengan asetilkolin dan mengirim rangsangan

lebih lanjut untuk lainnya inti 183.184.

Perubahan histopatologi pada Iskemia serebral Perubahan iskemik dalam arsitektur sel mulai

jadi cepat sehingga otak ruang interstitial hampir benar-benar menghilang dalam beberapa detik

dari onset iskemia otak. Kehilangan ruang interstitial adalah konsekuensi dari sel pembengkakan

sekunder natrium masuknya dan kegagalan peraturan ionik membran 185.186.

Setelah 10 menit: Sejumlah besar sel menunjukkan penggumpalan kromatin nuklir dan

peningkatan pada lucency elektron setelah 10 menit GCI 187.

Setelah 30 menit: Perubahan lebih lanjut setelah 30 menit meliputi peningkatan sitoplasma

pembengkakan, pembengkakan dan membentuk perubahan mitokondria, dan beberapa kehilangan

mitokondria densitas matriks. mikrotubulus menghilang dan ada detasemen ribosom dari cisternae

dari retikulum endoplasma. di sana juga pemisahan dari polyribosomes, dan ribosom tunggal

kehilangan mereka kompak struktur dengan kegagalan yang terkait protein perpaduan 189 .

Setelah 60 menit: Satu jam setelah GCI, yang perubahan di atas telah menjadi lebih diucapkan

dengan lebih pembengkakan mencolok yang cisternae ER. Mitokondria mulai menunjukkan sedikit

pembengkakan matriks dalam dan kepadatan flocculent sesekali 190. 188

Setelah 120 menit: Dalam 2-4 jam GCI, perubahan dibahas di atas lebih jelas dan jumlah yang

lebih besar dari pameran mitokondria kehadiran kepadatan flocculent membuktikan kalsium yang

berlebihan yang saat ini dianggap tidak dapat diubah 191 188. Mikrograf elektron Diterbitkan

mengungkapkan lisosom utuh dan tampaknya untuk mengkonfirmasi penelitian lain yang

menunjukkan bahwa pecahnya lisosomal dan autolisis bencana berikutnya bukan merupakan fitur

dari awal (1 - 4 jam) cedera iskemik