asma dificil control 2008

Drugs of Today 2008, Vol. XX, Supl. X

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CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL ASMA DE DIFÍCIL CONTROL

Actualización 2008

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Carlos TálamoProfesor Asociado

Cátedra de Neumonología y Cirugía de Tórax,

Universidad Central de Venezuela.Caracas, Venezuela

Dirceu SoléProfesor Titular

Alergia, Inmunología Clínicay Reumatología,

Departamento de PediatríaUniversidad Federal de São Paulo.

São Paulo, Brasil

Daniel ColodencoJefe de Alergia e Inmunología

Hospital María Ferrer;Presidente Electo Asociación Argentina

de Medicina Respiratoria;Director Asociado Carrera de Especialistas

en Neumonología UBA.Buenos Aires, Argentina

Rodolfo José Dennis VeranoFundación Cardioinfantil,

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,

Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia

COORDINADORES

PARTICIPANTES

Juan Manuel Rodríguez BarillasJefe del Departamento de Neumología

Hospital Herrera Llerandi, AMEDESGUA.Ciudad de Guatemala, Guatemala

Roberto StirbulovIrmandade de Santa Casa de Misericórdia

de São PauloSão Paulo, Brasil

Elizabeth García GómezJefe de la Sección de Alergia Pediátrica

Fundación Santa Fe de Bogotá. Bogotá, Colombia

Ignacio Ortiz AldanaDirector General

Alergo-Asma de México.México

Mario Sánchez BorgesCentro Médico-Docente La Trinidad

y Clínica El Ávila. Caracas, Venezuela

Rosario Pérez ChaviraMédica Neumóloga, Especialista en Asma,

Adscrita al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Emilio PizzichiniProfesor de Medicina Respiratoria

Jefe del Asthma and Airway InflammationCentre (NUPAIVA)

Universidade Federal de Santa Catarina Florianópolis, Brasil

Ricardo Sepúlveda M.Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Jefe de Servicio MQ RespiratorioInstituto Nacional del Tórax.

Santiago de Chile, Chile

Ana BalanzatSección de Neumonología Infantil

Departamento de PediatríaHospital de Clínicas José de San Martín

Universidad de Buenos Aires.Buenos Aires, Argentina

Agustín Acuña IzcarayProfesor de la Cátedra de Neumonología

y Cirugía de Tórax, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela.

Caracas, Venezuela

Hugo Eduardo NeffenJefe de la Unidad de Medicina Respiratoria,

Hospital de Niños Orlando Allassia. Santa Fe, Argentina


Actualización 2008

ÍNDICE

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Epidemiología e impacto socioeconómico del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Fisiopatología del asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Definición del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Estrategia para el diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Algoritmo diagnóstico del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Tratamiento del asma de difícil control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Anexo: grados de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Vol. XX, Supl. XX Junio 2008

Introducción De acuerdo con las guías vigentes para

su diagnóstico y tratamiento, el asma puedeser definida como un trastorno inflamatoriocrónico de las vías respiratorias que seacompaña de obstrucción variable del flujode aire e hiperreactividad bronquial, y quemejora espontáneamente o por acción deltratamiento (Fig. 1). El asma, que es un sín-drome más que una enfermedad (1), sueleresponder al tratamiento con corticosteroidesinhalados (con o sin la adición de agonistas βde acción prolongada u otros medicamen-tos), sobre todo si este tratamiento sigue lasindicaciones de las guías internacionales. Seentiende por respuesta exitosa al tratamientola ausencia de síntomas con una función pul-monar normal. Si bien es cierto lo anterior,

también lo es que, en un número importantede pacientes que reciben un tratamiento ade-cuado, los síntomas persisten o la funciónpulmonar es anormal; incluso hay pacientesen los que no se consigue controlar el asmaa pesar de recibir fármacos adecuados adosis elevadas. Los casos de asma de difícilcontrol (ADC) son el objetivo de la realizacióndel presente consenso. Ya existen guías depráctica clínica y consensos con esta finali-dad (2-5), por lo que es necesario remar-car que el objetivo de este documento essu revisión y adaptación a las realidadesregionales, así como su actualización antela aparición en nuestros países de nuevasalternativas terapéuticas.

El asma de difícil control recibe muchosnombres, como asma severa, grave, difícil,


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Fig. 1. Mecanismos implícitos en la definición del asma.

6 Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008

refractaria, inestable, de riesgo mortal ovital, resistente a corticosteroides o depen-diente de corticosteroides, entre otros. Sehan descrito diferentes fenotipos de ADC (1,4, 6-8), los cuales se citan a continuación:

• Asma lábil tipo I. Asma con una variabilidaddiaria del flujo espiratorio máximo superioral 40% durante más del 50% del tiempo poral menos 150 días, pese a estar utilizandocorticosteroides inhalados a dosis máximas(1.500 microgramos [µg] de beclometasonao equivalente). Algunas crisis pueden desa-rrollarse en menos de tres horas.

• Asma lábil tipo II. Asma aparentementebien controlada, pero que presenta exacer-baciones agudas súbitas que se instalanen menos de tres horas sin desencade-nante aparente (9).

• Asma resistente (insensible) a los corticos-teroides. Es aquella en que el volumenespiratorio forzado en el primer segundo(VEF1) no mejora más del 15% después de15 días de tratamiento con 40 miligramospor día (mg/d) de prednisona y otros 15días con el doble de la dosis (grado de evi-dencia C). Esta prueba de respuesta a loscorticosteroides, conocida como prueba deBrompton, debe realizarse en los pacien-tes que no logren un control adecuadocon dosis máximas de corticosteroidesinhalados. La resistencia a estos fárma-cos se debe, entre otras causas, a que nopueden acceder con facilidad a las zonasde inflamación bronquial, generalmenteen las pequeñas vías respiratorias.

• Asma dependiente de corticosteroides ocorticodependiente. Es aquella que sólo selogra controlar con dosis medias y altas decorticosteroides sistémicos, con los consi-guientes efectos adversos.

• Asma casi mortal. Episodio agudo deasma que obliga a ingresar al paciente auna unidad de cuidados intensivos.

De lo anterior se desprende la dificultadque existe para encontrar una definición que

pueda satisfacer las expectativas de todoslos especialistas dedicados a este tema.

Epidemiología e impacto socioeconómicodel asma

El asma es una de las enfermedadescrónicas más frecuentes en todo el mundo:afecta aproximadamente a 300 millones depersonas y su prevalencia ha aumentado enalgunos países y permanecido estable en otros (GINA, 2006). Recientemente, elestudio ISAAC (International Study of Asth-ma and Allergies in Childhood) documentó,entre 1996 y 2003, un aumento anual en laprevalencia mundial promedio del asma enlos adolescentes del 0,06% (13,3 a 13,7%) ydel 0,13% (10,7 a 11,6%) entre escolares de6 y 7 años de edad (10). Por otro lado, elpatrón de aumento fue distinto en diferentespartes del mundo. En América Latina, losvalores observados fueron un 0,32% por año(16,5 a 18,8%) entre los adolescentes y un0,07% por año (19,9 a 21,4%) entre losescolares de menor edad (10).

Esos datos son más escasos en losadultos. Por otra parte, según la Encuestasobre Salud Respiratoria de la ComunidadEuropea, la prevalencia promedio del asmaen individuos con edad entre los 22 y 40años fue del 4,5% (11). Si bien se desco-noce la prevalencia real de las formas gra-ves de asma, se estima que entre el 5 y el10% de los pacientes asmáticos permane-cerán sintomáticos a pesar del tratamientomáximo recomendado (broncodilatador ycorticosteroide inhalado) (12). Además, esegrupo de pacientes es responsable de hastaun 50% de los costos totales de salud debi-do a las hospitalizaciones, el uso de servi-cios de emergencia y las visitas no progra-madas al médico (12).

La prevalencia elevada del asma implicauna serie de problemas adicionales, comolas limitaciones relacionadas con la atenciónmédica y los medicamentos básicos en paí-ses con escasos recursos económicos, ladisminución de la calidad de vida de los

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control. Actualización 2008 7

pacientes, el mayor uso de los servicios desalud pública, los costos elevados delmanejo de la salud, el alto ausentismo esco-lar y profesional, y el aumento de la tasa demortalidad (13). Los costos directos e indi-rectos del asma involucran al paciente, lasinstituciones sanitarias, las autoridadesgubernamentales, las compañías asegura-doras de salud, los proveedores y, evidente-mente, la sociedad en general. En términosde carga social, se estima en aproximada-mente tres millones la cantidad de días detrabajo perdidos debido al asma en formaanual en Estados Unidos (14), 1,3 millonesen Canadá (15) y 400.000 en Australia (16).Otros estudios demuestran que los jóvenesasmáticos presentan más tendencia aldesempleo y mayores problemas para man-tener el empleo (17). Los niños asmáticostienen mayor limitación en sus actividades ypresentan un mayor ausentismo escolar(18). Todos esos factores hacen del asmauna enfermedad de alto impacto socioeco-nómico y es el motivo de la necesidad deanalizar dichos factores, principalmente enAmérica Latina (19, 20). Además, se estimaque el asma es responsable de 250.000muertes por año (21).

Algunas de las organizaciones másimportantes, como la Organización Mundialde la Salud, la Global Initiative for Asthma(GINA) y la Unión Internacional Contra laTuberculosis y Enfermedades Respiratorias,establecieron diferentes propuestas parauna mejor atención de los pacientes conasma, que también pueden ser beneficiosaspara los portadores de ADC. Algunas deesas propuestas son identificar los factoresambientales que intensifican la morbilidad,adaptar las recomendaciones internaciona-les de diagnóstico y tratamiento a las nece-sidades de cada país, asegurar medidasterapéuticas óptimas y fomentar la investi-gación en áreas prioritarias, como la etiolo-gía y los programas de tratamiento.

Los pacientes clasificados como gravespor lo general mejoran con el tratamientoadecuado, pero algunos son portadores de

ADC y presentan un riesgo elevado de com-plicaciones graves y de óbito. Es imposibleconocer la prevalencia exacta de esa varie-dad de asma, debido a la falta de una defi-nición uniforme. No obstante, existen indica-dores que demuestran el aumento delasma, no solamente en términos de preva-lencia, sino también a través del crecimien-to de los recursos económicos utilizados yde la mortalidad demostrada en algunospaíses. El estudio AIRLA (Asthma Insightsand Reality in Latin America) determinó lascaracterísticas del asma en América Latina ydemostró que del 5 al 15% de los pacientessufren síntomas graves, y que del 40 al 77%necesitan atención en un centro hospitalario(22). Las publicaciones disponibles señalanque el 5% de la población asmática tiene posi-bilidades de presentar ADC (6, 12, 23-29).

El estudio TENOR (The Epidemiologyand Natural History of Asthma: Outcomesand Treatment Regimens), que fue diseñadopara permitir una mejor comprensión de lahistoria natural del asma grave o de difícilcontrol en pacientes mayores de 6 años deedad (30), demostró después de dos añosde seguimiento que el 83% de los pacienteshospitalizados no estaba controlado y quetuvo significativamente más pérdida de díasde escuela/trabajo, concurrió más a los cen-tros de salud y tuvo un costo directo anualque fue 2,5 veces mayor que el de los queestaban controlados (31); además, presentóuna mayor tendencia a exacerbaciones agu-das graves (32).

El estudio ENFUMOSA (European Net-work For Understanding Mechanisms ofSevere Asthma) fue ideado para identificarlos distintos fenotipos del asma severa o dedifícil control en pacientes oriundos denueve países de Europa, y para verificar lamayor prevalencia entre mujeres, el predo-minio de inflamación neutrofílica, la eviden-cia de liberación continuada de mediadoresy los índices menores de atopia (33). En unaevaluación posterior esos pacientes docu-mentarán tener mayores problemas relacio-nados con la actividad laboral, y corrobora-


rán la menor asociación con la historia per-sonal y familiar de atopia (34).

Por lo tanto, se concluye que el asma esuna enfermedad de gran impacto debido ala alta prevalencia, el compromiso de la cali-dad de vida, los costos médicos directos ylos costos sociales indirectos. Los principa-les costos directos del asma se asociandirectamente a la falta de control, que impli-ca exacerbaciones con hospitalización,emergencia y visitas no programadas; exis-te una relación directa entre la gravedad dela enfermedad y los costos asociados. Porúltimo, es necesario realizar estudios eco-nómicos sobre las diferentes estrategias deintervención en el asma (particularmente enADC) que puedan ayudar a aclarar losaspectos económicos de la salud que estánrelacionados con esa enfermedad.

Fisiopatología del asma La inflamación de la mucosa bronquial

en el asma es un fenómeno complejo en elque participan diferentes células inflamato-rias, como los eosinófilos, los linfocitos T, losmastocitos, los neutrófilos y los macrófagos,

así como las células nativas de la mucosa(células epiteliales, fibroblastos, célulasglandulares y células musculares) y losmediadores, como las citocinas y las qui-miocinas (Fig. 2) (35). Son varios los patro-nes inflamatorios presentes en el asma y enparte suelen ser la justificación para las dife-rencias de las respuestas a los diferentesesquemas terapéuticos. La exposición deun paciente sensible a determinados alérge-nos desencadena la respuesta asmáticainmediata, la cual se caracteriza principal-mente por broncoconstricción, que es laconsecuencia de la liberación de mediado-res que se encuentran en los mastocitos(histamina, leucotrienos y prostaglandinas).Seis a ocho horas después de esa respues-ta asmática inmediata, hasta el 50% de lospacientes asmáticos alérgicos presentanuna respuesta asmática tardía, que es elresultado de la liberación de sustanciasproinflamatorias por parte de los eosinófilosy otras células inflamatorias. Se cree que larespuesta tardía está relacionada con eldesarrollo de los síntomas persistentes delasma (36).

Fig. 2. Bases fisiopatológicas del asma.


Los especialistas afirman que la atopia yla alergia son los factores de riesgo másimportantes para el desarrollo de asma,principalmente en los niños (37). La exposi-ción a los alérgenos ambientales inhaladoses uno de los factores desencadenantesmás frecuentes de los síntomas en lospacientes asmáticos. Los individuos conpredisposición genética (atópica) producenanticuerpos de la clase inmunoglobulina E(IgE) al ser expuestos a alérgenos de áca-ros, cucarachas, polen, hongos y productosde la descamación de la piel de los anima-les domésticos, que se unen por medio deldominio constante Cε3 de la cadena pesadade la inmunoglobulina E a los receptores dealta afinidad para las inmunoglobulinas E(FcεRI), los cuales están presentes en lamembrana de los mastocitos y de los basó-filos (Fig. 3) (38). La producción de inmuno-globulina E específica necesita de la partici-pación de una señal de las citocinas IL-4 eIL-13, que son producidas por los linfocitosTH2 (señal 1), y de otra señal derivada de lainteracción entre una molécula CD40 de loslinfocitos B y su ligando CD40L de los linfo-citos T (señal 2) (Fig. 4) (39). Más reciente-mente, se estudió el papel de las células Treguladoras y su participación en el controlde la tolerancia natural, que parece estarreducida en las personas atópicas (40, 41).

Un estudio reciente documentó la parti-cipación de las citocinas inmunorregulado-ras de la familia de la IL-17, como la IL-25,en la regulación de la inflamación alérgica yla hiperreactividad de las vías aéreas. Elbloqueo de la IL-25 por parte de anticuerposmonoclonales redujo la producción de IL-5 eIL-13, de la infiltración de eosinófilos, de lahiperplasia de las células caliciformes y dela secreción de IgE; también previno la hipe-rreactividad de las vías aéreas (42). Ademásde éstas, la IL-9 parece estar involucrada enla diferenciación de las células B de memo-ria, que a su vez están involucradas en laproducción de IgE y en las enfermedadesalérgicas con patrón Th2 de respuesta,como el asma (43).

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)es una citocina pleiotrópica y tiene su rolprincipal en la inmunidad normal, que cum-ple en el marco de la inmunidad innata, enla defensa frente a la invasión de microor-ganismos. En esa circunstancia, su principalfuente son los macrófagos, que la producenante la activación por medio de los lipopoli-sacáridos bacterianos de los receptores detipo toll (cospel). Otras células muestrancapacidad de producir factor de necrosistumoral alfa: mastocitos, eosinófilos, neutró-filos (células polimorfonucleares [PMN]),monocitos, linfocitos CD4+, fibroblastos, y

Fig. 3. Interacción de la inmunoglobulina E (IgE) y el receptor FcεRI de alta afinidad.


células epiteliales, dendríticas y del múscu-lo liso bronquial. La interacción de factor denecrosis tumoral alfa con el receptor especí-fico favorece la transcripción de varias cito-cinas importantes en el proceso inflamato-rio: IL-1B, IL-6, IL-8 y factor de necrosistumoral alfa. En asma grave y refractaria sehan observado mayores niveles de factor denecrosis tumoral alfa en comparación conasma leve o controlable.

Actualmente se cree que la falta de tra-tamiento del proceso inflamatorio crónico delas vías respiratorias en los casos de asmapromueve un conjunto de modificacionestisulares permanentes, conocidas comoremodelado bronquial, que se caracterizapor el aumento del espesor de la membranabasal reticular debido a depósito de coláge-no, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso,neoformación vascular, hipersecreciónmucosa e hiperplasia de las células calici-formes. Todas esas alteraciones aumentanel espesor de las paredes de las vías respi-ratorias (con la consiguiente disminución desu calibre y distensibilidad) y la resistenciaal flujo aéreo. Esos fenómenos formaránuna obstrucción permanente de las vías res-piratorias, con aumento de la respuesta

bronquial y reducción acelerada de la fun-ción pulmonar (44, 45). Algunos autores afir-man que los factores fibrogénicos derivadosde las células inflamatorias, como el factortransformador de crecimiento beta (TGF-β),el factor de crecimiento epidérmico (EGF) yel factor de crecimiento insulínico (IGF), par-ticipan del remodelado de las vías respirato-rias, que está modulado por el equilibrioentre las enzimas metaloproteasas (MMP-9)y sus inhibidores (TIMP-1) (46). Las eviden-cias indican que el remodelado es un com-ponente importante del asma, como es posi-ble deducir a partir de su presencia enpacientes asmáticos, independientementede su grado de gravedad (47).

La asociación entre asma y alergia seconoce desde hace muchos años, y la sen-sibilización a los alérgenos domésticos esun factor de riesgo para el asma persistente(48). Ya se ha demostrado la correlaciónentre la concentración sérica de IgE, elasma y la hiperrespuesta bronquial (49-52).El aumento de los niveles de IgE y la sensi-bilización alérgica están relacionados consibilancias persistentes en los niños (53-55).Estudios realizados en Colombia demos-traron que el 68,5% de los pacientes asmá-

Fig. 4. Inicio de la síntesis de inmunoglobulina E (IgE).

TH2

IgE

CD40 CD40L

IgM

IL-4IL-13

Célula B

Señal 1Transcripciónde ARNm ε

de la línea germinal

Señal 2Activación de células B

y recombinaciónde switch

Ocupación de CD40 (y otrasmoléculas coestimuladoras)a través de asociación física

Célula T

Basófilo

Mastocito


ticos presenta una concentración de IgEtotal superior a 100 KU/l. Además, el52,2% de los pacientes que participaron enla investigación presentó resultados positi-vos para Dermatophagoides pteronyssinusy el 27,7%, para alérgenos de cucarachas.Los pacientes que consultaban a menudoel servicio de emergencias tenían concen-traciones de IgE significativamente másaltas (56).

La frecuente asociación entre el asmay otras enfermedades atópicas, como larinitis alérgica y la dermatitis atópica, tam-bién ha sido demostrada claramente (57,58). Diversos estudios demostraron unaasociación directa entre las concentracioneselevadas de IgE y la disminución de la fun-ción pulmonar en los pacientes asmáticos(59-61). Por último, el número de pruebascutáneas de hipersensibilidad inmediatapositivas para alérgenos inhalatorios estárelacionado con el grado de respuesta bron-quial de los pacientes asmáticos (62).

El asma, como otras enfermedades dealta prevalencia, posee una demostradabase poligénica. La base genética del asmaes compleja y no es atribuible a la expresiónde un solo gen, sino que múltiples genes hansido involucrados en sus expresiones fenotí-picas. Diversos polimorfismos han sido rela-cionados con la gravedad del asma (63),entre los que se incluyen el gen de la IL-4 enla región 5q31 –cuyo alelo IL4*-589T estárelacionado con el asma fatal y casi fatal(64)–, y el gen de la metaloproteasa, ADAM-33, en la región 20p13, que está probable-mente relacionado con el remodelado de lasvías respiratorias (65).

Todavía no se ha determinado si el asmagrave está relacionada con la misma fisio-patología que las formas más leves, ni cuálsería la función exacta de las diferentescélulas o mediadores de la inflamación y delremodelado bronquial en las distintas for-mas de asma. Los pacientes con mayorconcentración de eosinófilos en la mucosade las vías respiratorias presentan fibrosis

subepitelial y un aumento de los mastocitosy de las células que expresan factor trans-formador de crecimiento beta (66). Ya se hasugerido que la presencia de eosinófilos ylinfocitos T activados en pacientes portado-res de ADC, a pesar del tratamiento antiin-flamatorio, puede indicar resistencia al trata-miento. Los pacientes con resistencia altratamiento presentan un aumento delnúmero de eosinófilos y de los niveles deproteína catiónica en el esputo inducido(67), así como un aumento de los neutrófilosy de la IL-8 en el esputo espontáneo (68).Una inflamación eosinofílica más intensa ycon mayor expresión de los mediadores, confibrosis subepitelial y aumento de los neu-trófilos, puede indicar un proceso inflamato-rio diferente. Los eosinófilos, las células Tactivadas, la IL-5, la IL-11, el factor transfor-mador de crecimiento beta, la eotaxina, elaumento de los niveles de óxido nítricoexhalado, la presencia de proteína catiónicaeosinofílica en suero y en el esputo inducidoy el LTE4 urinario son hallazgos que estánrelacionados con la gravedad de la enfer-medad. Todavía no se sabe si la respuestainflamatoria eosinofílica en los pacientescon asma fatal tiene distribución uniformeen las vías aéreas de calibre grande ypequeño, o si es mayor en las vías aéreasproximales; tampoco está claro si la inflama-ción tiene algún aspecto diferente en lospacientes con ADC (69).

El infiltrado inflamatorio eosinofílico de lasubmucosa es similar en pacientes conasma sensible o resistente a los corticoste-roides, pero en estos últimos, el tratamientocon corticosteroides no reduce la cantidadde eosinófilos, no suprime la expresión deIL-4 e IL-5, y no inhibe la proliferación de lin-focitos T periféricos in vitro (70). La produc-ción y supervivencia de los eosinófilos estácontrolada por los genes de las citocinasinvolucradas en esta regulación (IL-3, IL-5,GM-CSF, sus respectivos amplificadores yreceptores). Un estudio reciente documentóel polimorfismo del gen relacionado con la


IL-5 (IL-5 C-746T) como capaz de influen-ciar el resultado atópico producto de la inte-racción entre genes. No hubo asociacióncon los genes reguladores de la IL-3 y elGM-CSF (71).

No obstante, los pacientes con asmagrave en tratamiento con corticosteroides alargo plazo no presentaron eosinofilia signifi-cativa, pero sí un aumento del recuento deneutrófilos (72). La inflamación neutrofílicatambién ha sido observada en las exacerba-ciones agudas del asma y en el asma fatalde aparición súbita (73). Estudios in vitrodocumentaron la expresión de receptores dealta afinidad para la IgE en la superficie deneutrófilos de los individuos asmáticos ató-picos. La unión de la IgE a esos receptoresinduce la activación del sistema mitocon-drial, lo que provoca la reducción de laapoptosis de esas células y contribuye a lainflamación neutrofílica presente en el asmaatópica (74).

Tal vez ese aumento del recuento deneutrófilos en pacientes con asma graverefleja la acción del tratamiento con corti-costeroides, por la inhibición de la apoptosisde esas células, aunque no se sabe si esehecho desempeña algún papel en la fisiopa-tología de la enfermedad (75). Por otro lado,los pacientes con ADC, incluso en trata-miento con corticosteroides por vía oral, pre-

sentan un aumento persistente de los nive-les de óxido nítrico exhalado (76).

Incluso cuando el fenotipo clínico domi-nante en el asma grave tiende a no ser alér-gico (33), existen trabajos que relacionan laIgE total con una hiperrespuesta bronquialen el asma grave o de difícil tratamiento (Fig.5) (52, 55). En pacientes con asma grave, laproducción local de IgE puede ser más rele-vante que la concentración de IgE circulante,dado que estudios anatomopatológicos detejido pulmonar demostraron que el asmafatal está asociada con concentraciones ele-vadas del receptor FcεRI en la lámina propia(77). En un estudio realizado en niños y adul-tos asmáticos, las concentraciones séricasde IgE eran significativamente más altas enlos niños con asma grave que en los niñosportadores de asma de intensidad leve amoderada. Sin embargo, los adolescentes yadultos no presentan esa correlación entre laintensidad del asma y las concentracionesde IgE (52). Puede ser que los resultados enadultos se deban al hecho de que muchosde esos pacientes presentan asma no alérgi-ca o intrínseca (5, 6).

Definición del asma de difícil control En la Tabla 1 se detallan los niveles de

control del asma de acuerdo con las directri-ces GINA (5).

Fig. 5. La hiperreactividad de las vías respiratorias se relaciona con las concentraciones

de inmunoglobulina E (IgE) libre.


Nótese que para considerar que el asmaestá controlada deben estar presentes todaslas características descritas en la Tabla 1.

Los consensos internacionales, por suparte, definen generalmente a ADC comoaquella forma de asma que se encuentra insu-ficientemente controlada pese a la adopciónde una estrategia terapéutica apropiada yajustada al nivel de gravedad clínica (2-5, 78).En la Tabla 2 se muestran algunas definicio-nes de ADC adoptadas por consensos ante-riores. El grupo de Consenso Latinoamericanopara el Asma de Difícil Control propone lasiguiente definición: Asma insuficientementecontrolada a pesar de una estrategia tera-péutica apropiada, ajustada al nivel de gra-vedad clínica (> Nivel 4 de GINA), indicadapor un especialista y de al menos seismeses de duración.

Estrategia para el diagnóstico del asmade difícil control

El diagnóstico correcto del ADC gene-ralmente se emite cuando falla la respuesta

al tratamiento apropiado y ajustado al gradode gravedad clínica. Sin embargo, muchasenfermedades pueden simular el ADC yotras pueden exacerbarla. Por este motivo,para garantizar un diagnóstico correcto sedeben cumplir determinados requisitos(evaluaciones sistemáticas) que confirmenel diagnóstico de asma y descarten otraspatologías.

• Prerrequisito 1: Confirmar el diagnósti-co de asma. Se debe evaluar la limita-ción al flujo aéreo mediante espirometría(VEF1, VEF1/CVF), curva flujo-volumen,PEF y pruebas de broncoprovocacióncuando sea necesario. En los niñosmenores de 5 años de edad, quienes noson capaces de realizar la espirometría,podría ser de utilidad la medición deresistencia de la vía aérea. Los volúme-nes pulmonares y la capacidad de difu-sión del monóxido de carbono ayudan aidentificar otros diagnósticos. Los pacien-tes asmáticos pueden tener la capacidadde difusión del monóxido de carbono ele-

Características

Síntomas diurnos

Limitación de las actividades

Síntomas nocturnos/Sedespierta por los síntomas

Necesidad de medicamentopara aliviar lossíntomas/Tratamientode rescate

Función pulmonar (PEF oVEF1)*

Exacerbaciones

Asma controlada (todaslas siguientes)

Ninguno (dos veces omenos por semana)

Ninguna

Ninguno

Ninguno (dos veces omenos por semana)

Normal

Ninguna

Asma parcialmentecontrolada (cualquiermedición presente en

alguna semana)

Más de dos veces porsemana

Alguna

Alguno

Más de dos veces porsemana

< 80% del esperado o delmejor del paciente (si seconoce)

Una o más por año**

Asma no controlada

Tres o más característicasde asma parcialmentecontrolada presentes enalguna semana

Una en alguna semana ***

Tabla 1. Niveles de control del asma.

VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PEF: flujo espiratorio pico.

* La función pulmonar no es una prueba confiable para niños de cinco años de edad o menos. ** La presencia de alguna exacerbación debe sugerir la revisión del tratamiento de mantenimiento para asegurar quees el adecuado. *** Por definición, una exacerbación en alguna semana indica que durante esa semana el asma no estuvo controlada.


vada, mientras que su disminución sugie-re enfisema, enfermedad intersticial oenfermedad vascular pulmonar.

• Prerrequisito 2: Considerar el diagnós-tico diferencial con otras enfermedades,respiratorias o no, que puedan presentarsíntomas respiratorios similares a losasmáticos, ocasionando errores diagnósti-cos y terapéuticos. Para ello, es necesarioanalizar cuidadosamente los criteriosempleados, para establecer así el diagnós-tico de asma y realizar en cada caso laspruebas oportunas que permitan descartarotras patologías. Las enfermedades con afectación respira-toria más frecuentemente involucradas sonla alveolitis alérgica extrínseca, la neumo-nía eosinofílica crónica –hay que tener encuenta que entre el 40 y el 50% de lospacientes con neumonía eosinofílica cróni-ca son asmáticos y que el asma es particu-larmente grave en este contexto; por lotanto, la neumonía eosinofílica crónicapuede ser una enfermedad comórbida encasos de ADC o asma grave–, las bron-

quiectasias (hay que recordar que lasmicosis broncopulmonares alérgicas seasocian a asma y bronquiectasias), laembolia pulmonar y los cuadros obstructi-vos de las vías respiratorias altas, inclu-yendo la disfunción de las cuerdas vocales,que coexiste con asma en un 50% de loscasos, los tumores laringotraqueales, elsíndrome de ansiedad con hiperventila-ción, los cuerpos extraños, la traqueomala-cia y las mal formaciones traqueobronquia-les (79). Asimismo, algunas enfermedadesno respiratorias, como la insuficiencia car-diaca izquierda, pueden inducir a confusiónen el diagnóstico (Tabla 3).

• Prerrequisito 3: Identificar comorbilida-des y factores exacerbantes. En ocasio-nes, el paciente presenta comorbilidadesque comparten síntomas con el asma yque, por lo tanto, pueden pasar desaperci-bidas y retrasar el diagnóstico y el trata-miento adecuado. El 75 al 80% de lospacientes asmáticos presenta rinitis esta-cional o perenne, y el 7 al 15% padecepoliposis nasal. Un tratamiento adecuado

Tabla 2. Definiciones de asma de difícil control.

Definición Grupo, consenso o normativa

Asma mal controlada, con síntomas crónicos, exacerbaciones European Respiratory Society Task Force:

episódicas, obstrucción aérea persistente o variable y necesidad Difficult/Therapy-Resistant asthma, 1999 (6)

permanente de agonistas β2 a pesar de recibir corticosteroides

inhalados a las dosis recomendadas.

Pacientes que precisan altas dosis de medicamentos para Proceedings of the American Thoracic Society

mantener un control adecuado y presentan persistencia de síntomas, Workshop of Refractory Asthma, 2000 (3)

exacerbaciones u obstrucción de las vías respiratorias a pesar

de usar altas dosis de medicamentos.

Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual; Grupo Español para el Manejo del Asma.

de ahí que también se la conozca como “asma refractaria”. Guía Española para el Manejo del Asma

Se desconocen las causas de su existencia. (GEMA). 2003. http://www.gemasma. com

Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una SEPAR: Normativa para el asma de control

estrategia terapéutica apropiada y ajustada a la gravedad clínica. difícil, 2005 (4)

Pacientes que permanecen siendo difíciles de controlar a pesar American Academy of Allergy, Asthma &

de una exhaustiva reevaluación del diagnostico, del seguimiento Immunology (workshop), 2007 (78)

del tratamiento y de un periodo de observación de al menos

6 meses por un especialista.

GEMA: Guía Española para el Manejo del Asma; SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.


de estos cuadros mejora los síntomas delasma. Otras patologías concomitantesmuy frecuentes son la sinusitis hiperplási-ca eosinofílica y el reflujo gastroesofágico.La prevalencia de enfermedad por reflujoentre los asmáticos es muy variable en laliteratura: oscila entre el 15 y el 72% segúnel procedimiento empleado para su diag-nóstico (clínico, medición del pH o mano-metría esofágica). Los pacientes con asmay reflujo gastroesofágico presentan unpeor control del asma. Se asume que eltratamiento del reflujo mejora efectivamen-te los síntomas asmáticos pero no la fun-ción pulmonar (80). Hay también factores de riesgo intercu-rrentes que agravan el asma y dificultan sucontrol. Por ejemplo, el paciente puedeestar expuesto de forma permanente a unalérgeno al cual es sensible (mascotasdomésticas o alérgenos ocupacionales), obien puede consumir habitualmente fárma-cos desencadenantes de asma. Estassituaciones remarcan la necesidad de inte-rrogarlo con exhaustividad acerca de losmedicamentos que consume, haciendoespecial hincapié en la utilización de ácidoacetilsalicílico y otros antiinflamatorios noesteroideos (AINE). Cabe recordar queestos fármacos están contraindicados enpacientes con antecedentes de episodiosprevios de intolerancia, y que se reco-mienda evitarlos en los asmáticos adultos,

ya que entre el 4 y el 28% de esta pobla-ción puede presentar exacerbaciones rela-cionadas con su uso, en especial si tam-bién sufren poliposis nasal (81). Unaconsideración importante es el tabaquis-mo, el cual acelera la disminución de lafunción pulmonar, aumenta la gravedad ydisminuye la respuesta al tratamiento inha-lado y a los esteroides sistémicos, redu-ciendo la probabilidad de controlar el asma(Tabla 4) (82).

• Prerrequisito 4: Asegurar el tratamientoapropiado y su correcto cumplimiento.El paciente asmático debe estar adecua-damente tratado según su gravedad. Esdecir, el tratamiento debe incluir al menoscorticosteroides orales o inhalados endosis altas y agonistas β2 de acción pro-longada. Muchos casos de supuesto ADCobedecen simplemente a un inadecuadocumplimiento del tratamiento por parte delpaciente y son, en realidad, casos deasma mal controlada. Sólo del 30 al 50%de los pacientes asmáticos sigue correcta-mente su tratamiento. Dada esta situación,el médico deberá investigar el cumplimien-to y la adhesión al tratamiento cada vezque se encuentre ante una respuesta tera-péutica inesperada. Resulta muy dificulto-so utilizar métodos directos, como la medi-ción del fármaco en muestras biológicas,para evaluar el cumplimiento terapéutico,por lo que es más práctico recurrir a pro-cedimientos indirectos, como la medicióndel cortisol plasmático y el óxido nítrico

Tabla 3. Diagnósticos diferenciales.

• Fibrosis quística

• Bronquiectasias

• Estenosis traqueales

• Tumores traqueales

• Cuerpo extraño

• Disfunción de cuerdas vocales

• Hiperventilación

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

• Secuelas de tuberculosis

• Traqueobroncomalacia

• Enfermedades intersticiales

• Insuficiencia cardiaca

• Alveolitis alérgica extrínseca (neumonitis

de hipersensibilidad)

Tabla 4. Comorbilidades y factores exacerbantes.

• Rinosinusitis

• Pólipos nasales

• Reflujo gastroesofágico

• Apnea obstructiva durante el sueño

• Obesidad

• Menstruación

• Enfermedades psiquiátricas

• Tabaquismo

• Medicamentos: AINE, estrógenos, inhibidores

de la enzima convertidora de la angiotensina

y bloqueadores beta

• Ambiente psicosocial


exhalado (83), si bien la utilidad clínica deestos métodos es controvertida (84). Otraforma de llevar el control del cumplimientodel tratamiento consiste en el recuento delos medicamentos sobrantes o el empleode dispositivos electrónicos de registro ins-talados en los inhaladores, aunque sonprocedimientos complejos, costosos e ine-xactos. En la práctica, el interrogatorio fran-co del paciente, mediante preguntas clarasy directas, resulta el modo más apropiadopara la valoración del cumplimiento del tra-tamiento antiasmático (22, 85). El cumplimiento de la terapia antiasmáticaprescrita depende en realidad de muchosfactores (86). Algunos se vinculan directa-mente con los fármacos empleados y otroscon características propias del paciente.Entre los primeros cabe citar el tipo de dis-positivo, la vía de administración del medi-camento, la complejidad de las pautasterapéuticas o una inadecuación de éstasal nivel intelectual del paciente que deter-mina la incomprensión de las instruccio-nes. Otros factores asociados al medica-mento son los temores a sus posiblesefectos secundarios, el elevado costo o lainadecuada disponibilidad en el sistema desalud (87). En este sentido, se recomiendaa las autoridades sanitarias guiar la con-ducta diagnóstica y terapéutica según laspautas establecidas internacionalmente.En ocasiones, la causa de falta de apegoal tratamiento radica en las característicasparticulares del paciente, como alteracio-nes del equilibrio emocional (especialmen-te con rasgos depresivos), sociopatías(como el alcoholismo o el aislamientosocial), alteraciones de la personalidad ofalta de apoyo familiar, que distorsionan laactitud del individuo frente a la enferme-dad, así como su percepción de la grave-dad del proceso. La vía inhalatoria, que es la recomendadaen el tratamiento del asma, requiere ciertoentrenamiento y preparación específicapara su correcta utilización. El equipo de

salud debe no sólo explicar al paciente lascaracterísticas del dispositivo de inhala-ción elegido, sino también mostrar demodo práctico su uso correcto, compro-bando en cada visita la destreza delpaciente en su utilización (88).

Diagnóstico del asma de difícil controlEn la definición propuesta de ADC, el tra-

tamiento adecuado es de importancia funda-mental, así como la persistencia de síntomasy la limitación del flujo aéreo. Por lo tanto, esnecesario considerar estas variables al reali-zar el diagnóstico según los criterios de laAmerican Thoracic Society y la SociedadEspañola de Neumología y Cirugía Torácica(3, 4), los cuales distinguen entre criteriosmayores y menores (Tabla 5). Si bien no hayevidencias que la avalen, se decidió conser-var esta orientación diagnóstica con finalidadpráctica. A diferencia de los consensos pre-vios, que consideran dos criterios mayores oun criterio mayor y dos menores, el grupoestableció la utilización de dos criteriosmayores o un criterio mayor y uno menor, yaque se consideró que cada uno de los crite-rios menores tiene suficiente importancia.

Se sabe que, antes de diagnosticar a unpaciente de ADC, éste debe reunir ciertosrequisitos diagnósticos indispensables(Tabla 6). En resumen, cuando el médicosospeche la existencia de ADC en unpaciente, deberá, aunque parezca obvio,confirmar el diagnóstico de asma, excluyen-do la presencia de otros trastornos con sín-tomas similares a los asmáticos e investi-gando la existencia de posibles factoresagravantes. Una vez obtenido el diagnósticode asma con certeza, será necesario verifi-car el correcto cumplimiento del tratamientoy su adecuación a los requerimientos delpaciente. Cumplidos estos pasos, se arriba-rá al diagnóstico de ADC. Cabe mencionarque, en la actualidad, no existe protocolodiagnóstico alguno para el ADC que estéconsensuado internacionalmente.


Algoritmo diagnóstico del asmade difícil control

En esta reunión de consenso se ha elabo-rado un algoritmo diagnóstico para corroborarla presencia de ADC (Fig. 6). Para ello, pri-mero debe realizarse un diagnóstico de certe-za de asma y excluir otras enfermedades consíntomas similares que puedan enmascarar osolaparse con el asma. Además, hay queinvestigar la existencia de factores agravantesy el incumplimiento terapéutico.

Primera etapa Ante la sospecha de un paciente con

ADC, el primer paso es confirmar el cum-

plimiento de los requisitos antes mencio-nados. En pacientes que no alcanzancontrol en el nivel 4 de GINA con dosismedias o altas de esteroides inhaladosmás agonistas β2 de efecto prolongado,se debe considerar la posibilidad diag-nóstica de ADC y podría ser necesario ini-ciar tratamiento de prueba con esteroidesorales.

Segunda etapa En caso de lograr control, se sugiere

disminuir la dosis de esteroides oraleshasta omitirlas; se trata de nivel 4 de GINA.Si no se puede disminuir el esteroide oral,

Tabla 5. Criterios diagnósticos del asma de difícil control según la American Thoracic Society (ATS) y la Sociedad Españo-

la de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) (3, 4).

Criterios mayores

• Uso de un corticosteroide oral continuo o durante más de seis meses en el año en curso.

• Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de acción prolongada.

Criterios menores

• VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%.

• Uso diario de agonistas beta 2 de acción de acción corta.

• Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres veces en el año anterior.

• Una o más consultas en servicios de urgencias en el año anterior.

• Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte.

• Deterioro rápido de la función pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio máximo.

Tabla 6. Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de difícil control.

• El paciente debe ser asmático.

• La limitación al flujo aéreo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometria (VEF1,

VEF1/CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de

difusión del monóxido de carbono (DLCO)a.

• Considerar otros diagnósticos.

• El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacológico y no farmacológico prescrito.

• El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar adecuadamente iden-

tificados y controlados. Asimismo, hay que considerar otros diagnósticosb.

aLos pacientes asmáticos pueden tener la capacidad de difusión elevada, mientras que la disminución de la DLCO sugie-re enfisema, enfermedad intersticial o vascular pulmonar. bHan de identificarse y controlarse las enfermedades que pueden exacerbar el asma o confundirse con ella, como rini-tis alérgica, sinusitis, reflujo gastroesofágico, EPOC, disfunción de las cuerdas vocales, enfermedad difusa del parén-quima pulmonar, obstrucción mecánica de las vías respiratorias, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de hipopnea-apnea del sueño, bronquiectasias o fibrosis quística, insuficiencia cardiaca o aspergilosis broncopulmonar alérgica.


se confirma el diagnóstico de ADC (nivel 5

de GINA). Si no se obtiene respuesta con el

esteroide oral, se debe investigar nueva-

mente el apego al tratamiento y, si corres-

ponde, reiniciar el algoritmo; si no hay dudas

acerca del cumplimiento del tratamiento, se

confirma el diagnóstico de ADC y se indica

tratamiento adicional.

En algunos casos pueden requerirse

altas dosis de esteroides inhalados, las que

no suelen requerirse para controlar a la

mayoría de los pacientes. Pocos pacientes

son completamente resistentes a esteroides

y estos fármacos siguen siendo fundamen-

tales para el tratamiento del ADC.

Evaluaciones sucesivas

Es esencial realizar un seguimiento

estricto, con evaluaciones periódicas, hasta

conseguir los mejores resultados posibles.

Cada paciente con ADC debe tener un plan

de acción individualizado donde se conside-

ren los síntomas y las pruebas de función

pulmonar (FEP y VEF1). La comunicación

frecuente con el paciente es fundamental en

esta etapa para lograr el mejor cumplimien-

to del tratamiento.

En la actualidad existe una tendencia a

sobreestimar el uso de los cuestionarios de

autoevaluación y de calidad de vida, los cua-

les pueden conducir a recomendaciones

Tratamiento adicional

Seguimiento

Sospecha de ADC

Sin apego al tratamiento

GINA nivel 5

Apego al tratamiento. Confirmación de ADC

GINA nivel 4

Tolera retirar esteroide oral

Primera etapa

Segunda etapa

+

Descartar otras patologías F-V, VR, DLCO, RX, TC, ORL y pH

Educación para asegurartratamiento adecuado

Considerar prueba con esteroides orales

Sin respuesta Con respuesta

No Sí

Fig. 6. Algoritmo para el diagnóstico del asma de difícil de control.

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control, Actualización 2008.


terapéuticas incorrectas (89). Es indispensa-ble para el seguimiento adecuado de todopaciente asmático la evaluación clínica desíntomas y la función pulmonar (90, 91). Enel caso de ADC, se puede añadir algún méto-do de determinación de inflamación (78).

Tratamiento del asma de difícil controlLos diferentes consensos y normativas

recomiendan el tratamiento escalonado delasma, adaptado a la gravedad de cada casoy con el objetivo de conseguir siempre el con-trol de la enfermedad. Cuando éste no puedaalcanzarse plenamente, se deberá intentarobtener los mejores resultados posibles conlos mínimos efectos indeseables. Estas reco-mendaciones gozan de aceptación universal,dado que están basadas en fuertes eviden-cias científicas. Sin embargo, no existen pau-tas claras y consensuadas internacionalmen-te para aquellos pacientes asmáticos que nologran un adecuado control pese a encon-trarse en el escalón terapéutico más alto(asma grave). La ausencia de consenso deri-va fundamentalmente de la poca investiga-ción clínica en este escalón terapéutico encomparación con los otros escalones, y delas diferentes definiciones de ADC (78).

Debe tenerse en cuenta que, como sedijo, bajo el nombre ADC se engloban variosfenotipos de asma, cuyo común denomina-dor es la resistencia al tratamiento farmaco-lógico. Esta heterogeneidad fenotípica expli-caría la necesidad de explorar más de unaopción terapéutica (92).

El abordaje terapéutico del ADC incluyeaspectos farmacológicos y no farmacológi-cos. La evaluación y el manejo de lospacientes con esta condición deben, ideal-mente, realizarse en centros adecuados ypor especialistas con experiencia en ADC(93, 94).

Aspectos no farmacológicos Los aspectos no farmacológicos inclu-

yen la evaluación exhaustiva de factores deriesgo que podrían contribuir a agravar la

enfermedad. El manejo del paciente conADC requiere un seguimiento frecuente ypreciso, y por ello es necesario considerarlos siguientes factores:

• Si cumple minuciosamente el tratamientoprescrito y si lo utiliza de manera adecua-da. Esto debería controlarse en cada visi-ta, puesto que son frecuentes la reduccióno el abandono del tratamiento cuando lasintomatología mejora, así como los cam-bios en el modo de usar los dispositivos(95). El seguimiento inadecuado se rela-ciona con un pobre control de la enferme-dad y peor pronóstico.

• Si usa fármacos que puedan agravar el asma,como bloqueadores beta, ácido acetilsalicí-lico o antiinflamatorios no esteroideos (5).

• Si fuma. El tabaquismo, además de serel principal agente etiológico de la enfer-medad pulmonar obstructiva crónica,puede inducir y agravar el asma, asícomo ocasionar una respuesta disminui-da a los corticosteroides, tanto inhaladoscomo sistémicos (96).

• Si presenta comorbilidades. El tratamientode patologías asociadas, como la enfer-medad por reflujo gastroesofágico, la poli-posis nasal y la obesidad, puede mejorarel control de la enfermedad (97). Trataruna sinusitis hiperplásica coexistentepuede facilitar el manejo del asma conco-mitante (98). No obstante, el tratamientode las comorbilidades no ha demostradoser eficaz en todos los pacientes con ADC,ni garantiza la conversión de esta condi-ción en asma controlable.

• Si presenta patologías psiquiátricas, comodepresión o ataques de pánico, que debenser tratadas por un especialista (99).

• Si consume drogas como cocaína, crack omarihuana (100).

• Si trabaja con determinadas sustancias,especialmente en polvo, líquidas o gaseo-sas, que pueden afectar la evolución y lagravedad de la enfermedad (101).

• Si se encuentra expuesto a alérgenosambientales. Las medidas de evitación de


ácaros, epitelios y pólenes pueden contri-buir a reducir la gravedad de la enferme-dad (102), especialmente cuando se recu-rre a la adopción de medidas combinadas(103), aun cuando ello resulta controverti-do y su real eficacia pareciera ser terapéu-ticamente marginal.

Tratamiento farmacológico Tratamiento inicial

Debe instaurarse un tratamiento inicialintensivo que incluya:

• Corticosteroides inhalados en dosis eleva-das (dipropionato de beclometasona > 1.000 mcg/d o su equivalente en otroscorticosteroides inhalados).

• Agonistas β2-adrenérgicos de acción pro-longada dos veces al día.

• Corticosteroides orales (por ejemplo, pred-nisolona en dosis de 1 miligramo por kilo-gramo por día [mg/kg/d] en niños y de 40 mg durante dos a cuatro semanas enadultos), cuyo objetivo será conseguir elcontrol de la enfermedad o la mejor res-puesta posible.

Si tras la suspensión de los corticosteroi-des orales se observase deterioro clínico ofuncional, se debe considerar su utilizaciónprolongada y se podrán agregar otros medi-camentos en combinación. No se han publi-cado estudios cuyos datos contribuyan a defi-nir las combinaciones terapéuticas máseficaces en ADC. Por ello, la pauta más con-veniente sería probar los medicamentos encada caso particular, monitorizando los pará-metros clínicos, funcionales y de inflamación,y retirando el agente con el que no se haobtenido respuesta para probar el siguiente.Cabe recordar que deberán instaurarsemedidas preventivas contra la osteoporosispara los pacientes en tratamiento continuadocon corticosteroides orales.

Causas de resistencia a los corticosteroides Entre los motivos más frecuentes de

resistencia a los corticosteroides se incluyenlas siguientes alteraciones:

• Farmacocinéticas. Éstas pueden obedecera la absorción incompleta de los glucocor-ticoides por trastornos gastrointestinales,al fallo en la conversión de la forma inacti-va (prednisona) en activa (prednisolona)por alteraciones enzimáticas, o a la rápidadepuración del glucocorticoide por aumen-to de su metabolismo; en este último caso,debe investigarse la posible interacción deotros fármacos que inducen el citocromoP-450, como rifampicina, fenitoína, carba-mazepina y fenobarbital (104).

• Anatómicas. En algunos casos de asma, laremodelación bronquial es significativa(implicando la hiperplasia y la hipertrofiadel músculo liso, y el engrosamiento de lamembrana basal) y puede interferir con laactividad antiinflamatoria de los corticoides(105).

• Moleculares. Las alteraciones del receptorde glucocorticoides, tanto conformaciona-les como de número, de isoformas, detraslocación o de atrapamiento por facto-res de trascripción, pueden explicar unporcentaje significativo de casos de resis-tencia. Algunas de estas alteraciones songenéticas y otras adquiridas (106).

• Inflamatorias. El aumento de ciertas citoci-nas (IL-2, IL-4, IL-13 y factor de necrosistumoral alfa) en asma refractaria (107), asícomo el desequilibrio entre las enzimasmetaloproteasas y sus inhibidores, y eltabaquismo, favorecen la resistencia a loscorticoides, a través de efectos molecula-res o promoviendo remodelación. El perfilneutrofílico en esputo inducido, que puedeverse en un porcentaje significativo deasmáticos, es también causa de ineficaciade los corticoides (108, 109). Es probableque en un paciente con ADC convivan doso más de estos fenómenos.

Cómo demostrar la presenciade resistencia a los corticoides

Una forma, práctica y clínica, de deter-minar la presencia de resistencia a los corti-coides es la llamada Prueba de Brompton

(110). Ésta consiste en administrar a lospacientes con VEF1 menor del 75% del teó-rico pero con una respuesta broncodilatado-ra positiva (> del 15% respecto al inicial), unciclo de corticosteroides orales (40 mg deprednisona o prednisolona en dos tomas)durante dos semanas, duplicando la dosisdurante otras dos semanas más si no hubie-se respuesta.

En caso de demostrarse respuesta tera-péutica con cualquier posología, se proce-derá a la disminución gradual de la dosishasta alcanzar la mínima (una toma únicamatutina) que mantenga el mejor controlposible. Es recomendable utilizar siempreprednisolona (la forma activa de predniso-na), para soslayar posibles fallas en la con-versión enzimática.

Considerar el uso de tratamientosalternativos para reducir o evitar el usode corticosteroides orales

Como se explicó previamente, ciertospacientes con asma requieren dosis altas decorticosteroides orales para poder mantenerun nivel adecuado de control (son corticode-pendientes), mientras que otros no lo alcan-zan aun con dichas dosis (son corticoinsen-sibles o corticorresistentes). Dado que lacorticoterapia prolongada se asocia conimportantes efectos adversos, desde haceaños se realizan estudios con diferentes tra-tamientos tendientes a reducir o evitar el usode corticosteroides sistémicos. Entre ellos,se encuentran tratamientos con fármacoscomo colchicina (111), cloroquina (112), dap-sona (113), antibióticos macrólidos, el anti-cuerpo monoclonal antiinmunoglobulina E(omalizumab), inmunoglobulina G endove-nosa, azatioprina, sales de oro, ciclosporina,metotrexate y antagonistas de la citocina fac-tor de necrosis tumoral alfa (114-117); tam-bién pueden indicarse nebulizaciones concromoglicato disódico (118) lidocaína o furo-semida. Recientemente, se ha introducidouna estrategia no farmacológica que se rea-liza a través de un tratamiento endoscópico

bronquial con un catéter de radiofrecuencia,denominado termoplastia bronquial.

Estrategias alternativas utilizadaspara ahorrar o suspender los corticoidessistémicos y mejorar el control en el asmade difícil control

SALES DE ORO, METROTEXATO, CICLOSPORINA,AZATIOPRINA E INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS

Diversos estudios experimentales y unmetaanálisis sobre sales de oro han mostra-do alguna reducción en la dosis de corticos-teroides orales sin modificación de la fun-ción pulmonar (119-123). No obstante, estetratamiento puede causar importantes efec-tos adversos, como discrasias sanguíneas,proteinuria, síndrome nefrótico y hepatopatí-as. Los resultados de los estudios realiza-dos con sales de oro, teniendo en cuenta superfil de riesgo-beneficio, no fundamentansu uso en los pacientes con ADC (grado deevidencia B).

Se han publicado diversos estudios clíni-cos, e incluso tres metaanálisis (124-137),en los que se evaluó la eficacia de metotre-xato con resultados contradictorios, ya queen algunos casos este fármaco permitió lareducción de la dosis de corticosteroidesorales y en otros su efecto fue igual al delplacebo. Las conclusiones son que la evi-dencia actual es inconsistente, el potencialde metotrexato como ahorrador de corticos-teroides no es marcado (lo que no permitiríaun impacto significativo sobre los eventosadversos) y, teniendo en cuenta el perfil deriesgo-beneficio de este fármaco, se sugiereno utilizarlo en pacientes con ADC (grado deevidencia B).

Una revisión sistemática de ciclosporinaen asma, actualizada a 2007, avaló tresestudios doble ciego y controlados con pla-cebo, que muestran que los cambios produ-cidos por el uso de este fármaco son discre-tos y de importancia clínica cuestionable.Debido a los efectos adversos que se hanobservado (especialmente nefrotoxicidad),

Consenso Latinoamericano sobre el Asma de Difícil Control 21


no se recomienda su uso en su actual pre-sentación oral en pacientes con asma(grado de evidencia B) (138, 139).

Azatioprina es un antimetabolito inmuno-supresor que genera actividad antiinflamato-ria a través de la inhibición de la síntesis deprostaglandinas y del tráfico de neutrófiloshacia el tejido inflamado. Dos estudios adoble ciego, controlados con placebo, con23 pacientes con asma dependiente de cor-ticosteroides, no concluyeron favorablemen-te sobre el uso de azatioprina como medica-mento que permita disminuir la utilización decorticosteroides por vía oral, por lo que nose sugiere su utilización (grado de evidenciaB) (140, 141).

Con respecto a la inmunoglobulina Gendovenosa, su administración produce unareducción de las reacciones intradérmicas aantígenos específicos y de la IgE sérica, asícomo de la respuesta de los linfocitos antela estimulación antigénica y de IL-2 e IL-4(142). No obstante, los estudios clínicos nomuestran resultados lo bastante consisten-tes como para recomendar su uso en ADC(grado de evidencia B).

OMALIZUMAB Es un anticuerpo monoclonalanti-IgE. Está compuesto en un 95% por unsoporte de IgG1 humana y su uso (especial-mente para el asma alérgica grave) se haevaluado en varios estudios clínicos.Recientemente, fue incluido en las pautasde tratamiento de GINA para pacientes conasma grave (5). Omalizumab se une a la IgElibre circulante y evita que ésta se una a losreceptores de alta afinidad en los mastoci-tos, con lo cual previene su desgranulación.La disminución de las concentraciones deIgE es de entre un 90 a un 99%. Asimismo,este fármaco disminuye la expresión de losreceptores de IgE (FCεRI) en mastocitos ybasófilos (143). En múltiples estudios clíni-cos de fases I a IV se ha demostrado la efi-cacia clínica de omalizumab, principalmen-te en parámetros como exacerbaciones yuso de medicamentos de rescate. Aproxi-

madamente el 77% de los pacientes querecibieron omalizumab logró disminuir elconsumo de corticosteroides inhalados en almenos un 50%, mientras que el 41% consi-guió prescindir de ellos por completo; estareducción es estadísticamente significativaen comparación con los pacientes que reci-bieron placebo (144) (Fig. 7). Los pacientestratados con omalizumab presentaron unadisminución significativa de las hospitaliza-ciones, las visitas a la sala de emergenciasy las consultas no programadas (145) (Fig.8). La mejoría en la calidad de vida ha que-dado demostrada de forma consistente envarios estudios (146), entre los que seencuentra el estudio INNOVATE, quedemostró mejoría significativa con respectoal placebo en todas las categorías evalua-das en el Asthma Quality of Life Question-naire (147) (Fig. 9). De manera similar, algu-nos estudios han demostrado una mejoríaen las pruebas de función pulmonar en com-paración con el grupo de control (147, 148).Estos beneficios se observaron incluso enpacientes que recibieron un tercer medica-mento (como antileucotrienos o coticosteroi-des orales) además de la terapia combinadacon corticosteroides inhalados en altasdosis (149).

En los pacientes que presentan simultá-neamente rinitis alérgica y asma, y cuyossíntomas riníticos no están controlados, elasma reviste mayor gravedad (22). El estu-dio SOLAR demostró que el tratamiento conomalizumab contribuyó significativamente ala mejoría clínica tanto de los síntomas delasma como de la rinitis alérgica (148). Enasmáticos con alto riesgo de morbilidad ymortalidad (pacientes con historia recientede hospitalizaciones, ingresos en unidadesde terapia intensiva o intubación), omalizu-mab aportó una mejoría significativa encuanto a exacerbaciones, pruebas de fun-ción pulmonar y calidad de vida (150).

Las indicaciones aprobadas de omalizu-mab varían de un país a otro. En EstadosUnidos y la mayoría de los países de Améri-


Fig. 7. El tratamiento con omalizumab permite reducir la administración de corticosteroides inhalados. (Adaptada de 144.)

Fig. 8. El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el número de visitas a emergencias (145).

Fig. 9. El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida (147).


ca Latina, este fármaco ha sido aprobadopara el tratamiento del asma alérgica demoderada a grave no controlada, en adultosy niños mayores de 12 años de edad; enEuropa, está aprobado como terapia adicio-nal para mejorar el control de los pacientesmayores de 12 años de edad con asma alér-gica grave persistente, en los que, a pesardel tratamiento diario con altas dosis de cor-ticosteroides inhalados y agonistas β2 deacción prolongada, no se logra controlar laenfermedad. Hasta el momento, omalizu-mab ha sido bien tolerado y se están reali-zando estudios para continuar evaluando superfil de seguridad a largo plazo.

Al igual que con otros anticuerpos mono-clonales, pero con menor frecuencia, se hanobservado reacciones urticarianas y anafi-lácticas en el 0,2% de los pacientes tratadoscon omalizumab. Dichas reacciones se pro-ducen en la mayoría de los casos dentro delas dos horas posteriores a la aplicaciónsubcutánea.

Existen evidencias de un pequeño incre-mento en la incidencia de infecciones intes-tinales por helmintos en individuos que reci-bieron omalizumab, pero el posible riesgode infección no tuvo, aparentemente, signifi-cación clínica (151).

Entre los pacientes que participaron enestudios clínicos con omalizumab, seobservó malignidad en 20/4.127 (0,5%)durante el tratamiento con el fármaco y5/2.236 (0,2%) con placebo. Varios pacien-tes tenían historia previa de cáncer, condi-ciones premalignas u otro factor de riesgopara desarrollar malignidad; no obstante, laexposición a largo plazo con omalizumabnecesita seguir siendo estudiada, particu-larmente en quienes tienen un riesgo demalignidad aumentado (152).

Omalizumab se administra por vía sub-cutánea; la dosis depende de las concentra-ciones de inmunoglobulina E previas al ini-cio del tratamiento y del peso del paciente(entre 150 y 375 mg cada dos o cuatrosemanas).

En la Tabla 7 se incluye un análisis gene-ral de los estudios clínicos realizados conomalizumab en pacientes tratados con este-roides, incluyendo un estudio clínico realiza-do en niños de entre seis y 12 años de edad.En esta población de pacientes, al igual queen los adultos, omalizumab es superior aplacebo en la reducción de la dosis de este-roides inhalados y disminuye las tasas deexacerbaciones por asma a partir de las 12semanas.

Por primera vez en la actualización del2006, GINA incluye el concepto de “asmadifícil de tratar” y define a los pacientes conesta condición como “aquellos que no alcan-zan el control aceptable con dos o más con-troladores además de los rescatadores”.Estos pacientes pueden tener una pobrerespuesta a los corticoides y requieren dosismás elevadas de corticoides inhalatoriosque las habitualmente utilizada en pacientescuyo asma es de fácil control.

GINA recomienda en el nivel 5 de suestrategia de manejo la adición de glucocor-ticoides orales u omalizumab. No obstante,deja establecido que, si bien la adición decorticoides orales puede ser efectiva (gradode evidencia D), se asocia a severos efectosindeseables (grado de evidencia A). La adi-ción de omalizumab a otros controladoresha demostrado mejorar el control del asmaalérgico severo que no haya respondido aotros controladores, incluyendo elevadasdosis de corticoides inhalatorios u orales(grado de evidencia A) (Fig.10).

Los tratamientos de alivio alternativosincluyen los anticolinérgicos inhalados, losβ2 agonistas de acción corta, algunos ago-nistas β2 de acción prolongada y la teofilinade acción corta. No se aconseja la dosifica-ción sistemática de agonistas β2 de accióncorta y larga, a menos que se acompañe deluso sistemático de un glucocorticosteroidepor vía inhalatoria.

La reciente versión del National AsthmaEducation and Prevention Program(NAEPP) Expert Panel Report 3 (2007)


Tabla 7. Comparación de resultados clínicos entre omalizumab más corticosteroides frente a placebo más corticosteroides.

Tasa de eventos (%)

Variable Número de Omalizumab más Placebo más RRR o IRB NNTestudios (n) corticosteroides corticosteroides (95% IC) (IC 95%)

Exacerbaciones de asma durante la fase estable de corticoides (12-28 semanas) 6 (2.151) 16 25 RRR: 38%(26-48) 12 (8-17)

Exacerbaciones de asma durante la fase de disminución gradual de corticoides 5 (1.726) 19 32 RRR: 40% (30-50) 8 (6-12)

Descontinuación de corticoides inhalados durante la fase de disminucióngradual de corticoides 4 (1.634) 40 21 IRB: 85% (42-116) 6 (5-8)

Reducción de corticoides inhalados (50% de reducción de dosis) 4 (1.634) 76 56 IRB: 35% (26-45) 5 (5-7)

Descontinuación de corticoides orales 1(95) 42 42 IRB: 1% (-59-38) NSHospitalizaciones 3 (1.405) 0 2 RRR: 89% (53-97) 50 (34-100)

Reducción de corticoide inhalado, BDP(75-100% de reducción de dosis a las 34 semanas) 1 (334)* 65 50 IRB: 32% (8-65) 7 (4-23)

Exacerbaciones de asma a las 12 semanas 1 (334)* 18 39 RRR: 53% (32-67) 5 (4-10)

RRR: reducción relativa del riesgo; IRB: incremento relativo del beneficio; NNT: número necesario para tratar;IC: intervalo de confianza. *Este estudio sólo incluyó a niños entre 6 y 12 años de edad.

Reducir Aumentar

PASOS TERAPÉUTICOS

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5

Educación sobre el asma

Control del medio

Agonistas β2 de acciónAgonistas β2 de acción rápida a demanda

rápida a demanda

Controlador SELECCIONAR UNO SELECCIONAR UNO AÑADIR UNO O MÁS AÑADIR UNO O AMBOSOpciones

GI en dosis bajas GI en dosis bajas GI en dosis intermedias Glucocorticosteroidemás agonistas β2 o altas más agonista β2 por vía oral

de acción prolongada de acción prolongada (dosis más baja)

Modificador de los GI en dosis Modificador de Tratamiento anti-IgEleucotrienos* intermedia o alta los leucotrienos

GI en dosis bajas Teofilina de más modificador liberación sostenida

de los leucotrienos

GI en dosis bajasmás teofilina de

liberación sostenida

GI: glucocorticosteroides inhalados; IgE, inmunoglobulina E.*Antagonista de los receptores o inhibidores de la síntesis. Las opciones preferidas de los fámacos controladores se muesrtan en cuadros de texto sombreados.

á

á

Fig. 10. Abordaje para el manejo basado en el control (para niños de más de 5 años de edad, adolescentes y adultos).


plantea una estrategia diferente. Divide elabordaje del tratamiento en seis niveles yrecomienda omalizumab como terapia adi-cional en el nivel 5 en pacientes con asmaalérgica causada por alérgenos perennes.Estos pacientes presentan asma alérgicasevera persistente que no ha sido controla-da con dosis elevadas de corticoides inhala-dos y LABA. El programa indica corticoidesorales, como terapia adicional, recién en elnivel 6 y permite su utilización conjuntamen-te con todos los controladores indicados enel nivel 5.

Una barrera importante en la aplicaciónde las guías para el manejo del asma en lapráctica clínica es la disponibilidad y elacceso a la medicación, en especial para lospacientes que residen en países con econo-mías menos desarrolladas, donde el costodel tratamiento es alto en comparación conlos ingresos (GINA 2006). Esto cobra espe-cial importancia en los casos de pacientescon ADC, debido a las frecuentes hospitali-zaciones y visitas a emergencia, y a la nece-sidad de múltiples fármacos para lograr uncontrol adecuado de la enfermedad. Ennuestro continente, la participación de losMinisterios de Salud Pública de los respecti-vos países resulta imprescindible pararesolver esta situación.

Nuevas estrategias alternativaspara ahorrar o suspender los corticoidessistémicos y mejorar el control en asmade difícil control

MACRÓLIDOS Estos antibióticos se utilizandesde hace mucho tiempo en el tratamien-to de varias enfermedades infecciosas,incluyendo las de las vías respiratorias.

Su eficacia ha sido atribuida a cuatromecanismos básicos:

• Metabólicos. Se sabe que los macrólidospueden incrementar la biodisponibilidad delos corticoides al interferir su metabolismohepático mediante la inhibición de la enzi-ma citocromo P450 (CYP3A4), lo que

permitiría reducir la dosis (153, 154). Elloha sido demostrado para troleandomici-na, eritromicina y claritromicina, pero nopara azitromicina y roxitromicina.

• Antiinflamatorios. Estudios in vivo e invitro, en seres humanos y en animales,demostraron que los macrólidos son capa-ces de inhibir la producción de citocinas(IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-6, fac-tor de necrosis tumoral alfa y GM-CSF)(154, 155), RANTES (156) y especies acti-vas de oxígeno. Esto podría neutralizar laactividad y movilización de neutrófilos(157, 158). También se ha demostrado sucapacidad de reducir la hiperreactividadbronquial (159).

• Antiinfecciosos. Esencialmente, los macró-lidos son eficaces en el control de lasinfecciones crónicas por Chlamydophilapneumoniae y Mycoplasma pneumoniae,microorganismos que están involucradosen la perpetuación del asma crónica y quepueden causar resistencia a los corticoste-roides. Los estudios poblacionales (que suelenincluir mayoritariamente asmáticos leves)no han demostrado una asociación positi-va entre C. pneumoniae o M. pneumoniaey asma. Pero en estudios de casos contro-lados, donde es mucho más frecuenteencontrar casos de asma moderada ygrave, se ha demostrado consistentemen-te una mayor asociación de asma conserología positiva para estos microorganis-mos y una mayor eficacia de estos fárma-cos. No obstante, esto no implica necesa-riamente una evidencia de causalidad oasociación etiológica (160).

ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMO-RAL ALFA En asma grave y refractaria se hanobservado mayores niveles de factor denecrosis tumoral alfa en comparación conasma leve o controlable, tanto en lavadosbroncoalveolares y biopsias bronquiales(161) como en sangre periférica (162).


La sobrerregulación demostrada enasma grave llevó a evaluar tratamientosantagonistas del factor de necrosis tumoralalfa en pacientes con esta condición. Elmotivo central de esta estrategia es el invo-lucramiento fisiopatológico del factor denecrosis tumoral alfa en varios procesoscaracterísticos del asma: aumento de hipe-rreactividad bronquial, quimiotaxis de las célu-las polimorfonucleares, inducción de resisten-cia a corticoides, proliferación del músculo lisobronquial y secreción autocrina del propio fac-tor de necrosis tumoral alfa.

Existen dos tipos de estrategias parabloquear el factor de necrosis tumoral alfa(163):

• Anticuerpos monoclonales de acción blo-queadora directa (infliximab y adalimumab).

• Receptores solubles (etanercept).

El interés en los fármacos antagonistasdel factor de necrosis tumoral alfa se remon-ta a un estudio no controlado con etanercepten pacientes con asma en el nivel 5 deGINA. En este estudio se demostró unamejoría notable de la HRB por metacolina yun incremento de 240 ml del VEF1, así comoun mejoramiento en la calidad de vida (161).Estos hallazgos fueron replicados más ade-lante en un estudio, esta vez con distribuciónal azar, llevado a cabo también con etaner-cept (162). Los resultados fueron marcada-mente similares. No se observó reducción decélulas polimorfonucleares ni de eosinófilos,pero sí de la histamina en el esputo. No obs-tante, otro estudio muy similar con etaner-cept, en pacientes con asma nivel 5 segúnGINA, no permitió demostrar que este fár-maco fuese mejor que el placebo en asmagrave (164). Otro estudio hecho con inflixi-mab en asma moderada (165) tampocodemostró eficacia. Esto podría deberse a ladiferencia fenotípica del asma grave respec-to a los otros tipos de enfermedad o a un roldistinto de los receptores solubles.

Desde su uso en artritis reumatoidea yotras enfermedades, donde se mostraron

grados significativos de eficacia, se hainformado el incremento de la frecuenciade infecciones (neumonías, reactivaciónde hepatitis B, aunque no de hepatitis C, ytuberculosis) y neoplasias (linfomas Hodg-kin y no Hodgkin, y tumores sólidos) en lospacientes tratados.

Con menos frecuencia, se han observadohemocitopenias, vasculitis, trastornos des-mielinizantes y agravamiento de insuficienciacardiaca con fracción de eyección muy redu-cida. Esto ha llevado a las siguientes reco-mendaciones: evitar los antagonistas del fac-tor de necrosis tumoral en pacientes coninsuficiencia cardiaca con baja fracción deeyección, en pacientes con enfermedadesdesmielinizantes y en aquellos con riesgo oevidencia de tuberculosis activa; tambiéndebe evaluarse la presencia de serologíapositiva para hepatitis B y C, así como virusde la inmunodeficiencia humana (166, 167).

Termoplastia bronquial La termoplastia bronquial es un procedi-

miento endoscópico para reducir la masa demúsculo liso bronquial y atenuar la bronco-constricción (168), con el objetivo de mejo-rar el control de la enfermedad. El músculoliso de los pacientes con asma se diferenciadel normal por varios motivos: presentahiperplasia (aumento del número de células)e hipertrofia (aumento del volumen de lascélulas), manifiesta un fenotipo inflamatorio(segrega citocinas y quimiocinas) y seencuentra infiltrado por mastocitos (miositismastocitaria). Cada una de estas caracterís-ticas es más intensa y significativa en elADC. Por ende, reducir la masa global delmúsculo liso bronquial podría, en teoría,reducir la severidad e intensidad de las cri-sis y facilitar el control de la enfermedad.

El dispositivo tratante, que se introduceen la vía aérea a través de un broncoscopio,consiste en un catéter con una cesta expan-dible con cuatro brazos en el extremo bron-quial; al final de los cuatro brazos –querecién se abren una vez en contacto con la


vía aérea– se ubican electrodos de radio-frecuencia (169).

El tratamiento ocurre dentro de la víaaérea y consiste en la emisión de radiofre-cuencia a través de los electrodos posicio-nados en los bronquios. Dicha radiofre-cuencia causa una lesión térmica en todaslas células y tejidos bronquiales (epitelio,músculo, intersticio, vasos y nervios). Lalesión no es visible desde el endoscopio,salvo como un blanqueamiento de la muco-sa. El epitelio se ve desestructurado histoló-gicamente. Luego de varias semanas, lascélulas dañadas se reconstituyen, salvo lasdel músculo liso bronquial. El primero enreconstituirse es el epitelio bronquial, quetarda tres semanas; el resto de los tejidos serepara ad integrum entre tres y seis sema-nas después. Sólo el músculo liso bronquialresulta adelgazado en volumen, sin volver asu tamaño inicial.

El primer estudio con distribución al azaren el que se evaluó la termoplastia se deno-mina AIR y no fue controlado con placebo(es decir, broncoscopia no terapéutica).Este estudio fue realizado en 110 individuoscon asma moderada a grave durante unaño. El objetivo primario fue la tasa de exa-cerbaciones leves (al igual que en elFACET), la cual se redujo en 10 episodiospor año en relación con el grupo control.Hubo también mejorías en el FEP matinal ynocturno, en la HRB y en los cuestionariosde calidad de vida. En cambio, el VEF1 nomostró diferencias.

Otro estudio (170), en el que se utilizócomo comparador la broncoscopia sin usodel catéter terapéutico, demostró resultadosparecidos, pero con un incremento, en lassemanas inmediatamente posteriores alprocedimiento, de la morbilidad por asma.En comparación con el grupo de placebo, seobservaron más hospitalizaciones, más con-sultas a emergencias y más atelectasias(especialmente en el último segmento trata-do); no obstante, no se observó un incre-mento de la mortalidad.

En base a estos datos, la termoplastiabronquial se muestra como una alternativainteresante para el tratamiento del ADC.

Seguimiento regular y planes de acciónpor escrito

Los pacientes con ADC necesitan unseguimiento cercano, que incluya revisio-nes reiteradas de la situación clínica y tera-péutica, con el fin de obtener los mejoresresultados. Se sugiere que la frecuencia delos controles sea de dos o tres consultasen los primeros dos meses, pudiendo espa-ciarlas posteriormente a una cada tresmeses. Resulta de gran utilidad el empleode algún sistema ágil de comunicaciónmédico-paciente, como el teléfono, el correoelectrónico o un centro en que se puedanefectuar consultas no programadas.

Todos los pacientes con ADC debencontar con un plan de acción por escrito eindividualizado, basado en los síntomasasmáticos y en los resultados del flujo espi-ratorio máximo domiciliario. El buen funcio-namiento del plan de autotratamientorequiere una adecuada instrucción delpaciente –y de sus familiares–, lo que per-mitirá evitar crisis que pongan en peligro suvida (grado de evidencia C).

Cómo medir la respuesta al tratamientoLa respuesta a los tratamientos alternati-

vos (Tabla 8) puede medirse de diversasmaneras (objetivos terapéuticos o end-points), dependiendo de los recursos disponi-bles. Pero es importante medirlos antes ydurante el tratamiento para tener una idea dela eficacia de éste. Los objetivos pueden ser:

• Funcionales. VEF1, FEP, variabilidad delFEP, hiperinflación o atrapamiento aéreo.

• Clínicos. Puntuación de síntomas, exacerba-ciones (número e intensidad), internaciones,consultas a emergencia, consultas no progra-madas, uso de broncodilatadores a deman-da, requerimiento de corticoides sistémicos,calidad de vida y días libres de síntomas.


• Biológicos. Hiperreactividad bronquial, perfilinflamatorio en esputo inducido, citocinas enesputo inducido y óxido nítrico exhalado.

Debe tenerse en cuenta que haypacientes que experimentan mejorías sig-nificativas en los parámetros clínicos sin

cambio funcional alguno, mientras que

otros notan cambios en ambas áreas.

Anexo: grados de evidencia

El Comité Ejecutivo de la Iniciativa Global

para el Asma acordó que las recomendacio-

Racional de uso

Rol central de la IgE en lainflamación bronquial

Aumento de TNF-α enBAL, sangre periférica ymucosa bronquial deasma grave

Clamiydophilapneumoniae se asocia coninducción, exacerbación ypersistencia de asma deperfil neutrofílico enesputo inducido yresistente acorticosteroides

Casi toda la resistencia dela vía aérea inferior resideen bronquios de > de 2 mm.En asmáticos, el músculoliso bronquial se contraemás fácilmente, estáhipertrófico e hiperplásicoy tiene un perfilinflamatorio, liberandocitocinas que favoreceninflamación y remodelación.Contribuyesignificativamente a laobstrucción tanto reversiblecomo no reversible

Mecanismos queexplican eficacia

Se une a IgE sérica yproduce una disminuciónmayor del 90% de la IgEdisponible.Reduce la expresión dereceptores para IgE enmastocitos, basófilos ycélulas dendríticas.Inhibe producción de IgE.

Aumento de TNF-α seasocia con HRB, neutrofilia,eosinofilia refractaria acorticosteroides,contracción y proliferaciónde músculo liso bronquial,expresión de tenascina enmatriz extracelular yactivación de mastocitos ylinfocitos T.

Han demostrado eficaciacomo antiinfecciososcontra Chlamydophila.Poseen efectoantiinflamatorio porreducción de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF-α enepitelio bronquial,reduciendo los PMN.

La radiofrecuencia através de una sondaendobronquial reduce lamasa bronquial de manera notable,minimizando los efectosobstructivos del músculoliso y el volumen decitocinas que éstosproducen.

Eventos adversos

Urticaria y reacciónanafiláctica en el 0,2% depacientes tratados.

Aumento de prevalenciade infecciones(particularmente TBC),tumores, agravamiento deinsuficiencia cardiaca yenfermedadesdesmielinizantes (muyraro).

• Hepatotoxicidad.• Reacciones alérgicas.

Incremento a corto plazode la morbilidad por asma(hospitalizaciones,aumento de síntomas yatelectasiassegmentarias).

Aprobación paraADC según guías

GINA y NAEPP

Sí

No

No

No

Tratamiento

Omalizumab

Inhibidoresde TNF-α

Macrólidos

Termoplastiabronquial

Tabla 8. Indicaciones, mecanismos y eventos adversos de las nuevas alternativas para el manejo

del asma de difícil control.

GINA: Iniciativa Global para el Asma; NAEPP: National Asthma Education and Prevention Program;IgE: inmunoglobulina E; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; BAL: lavado broncoalveolar; TBC: tuberculosis;IL: interleucina; PMN: células polimorfonucleares.


nes clínicas para el tratamiento del asmaestuvieran respaldadas por evidencia científi-ca clasificada en grados según el sistemadesarrollado por el National Heart, Lung, andBlood Institute (NHLBI) de Estados Unidos.De este modo, en este documento de Con-senso Latinoamericano sobre el Asma deDifícil Control se indica el grado de evidenciadisponible para cada tipo de tratamiento,como se ve en la Tabla 9.

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Tabla 9. Clasificación del grado de evidencia. (Adaptada de 5.)

Grado Fuentes Definición

A Estudios clínicos controlados La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y cony con distribución al azar. distribución al azar bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a laNumerosos datos disponibles. población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige

una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes.

B Estudios clínicos controlados La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervencióny con distribución al azar. con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos deDatos disponibles limitados. estudios clínicos controlados y con distribución al azar, o metaanálisis de

éstos. Se dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no se corresponde con la que es objeto de la recomendación, obien los resultados no son coherentes.

C Estudios observacionales o La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización.sin distribución al azar.

D Opinión de un grupo de expertos. Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero seconsidera necesario hacer unas recomendaciones.


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asma dificil control 2008

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