La Medicina Personalizada en Oncología:

Un modelo único en la Medicina Clínica

Eduardo Díaz-Rubio

Hospital Clínico San Carlos

Facultad Medicina. UCM. Madrid

eduardo.diazrubio@salud.madrid.org

Madrid 17 de Junio de 2013

V FORO CLUB GERTECH:

MEDICINA PERSONALIZADA

Sir William Osler (1849-1919)

The Practice of Medicine (1892)

“Si no fuera por la gran

variabilidad entre individuos, la

medicina bien podría ser una

ciencia y no un arte”

La medicina clínica comienza a ser una ciencia gracias a

esta variabilidad que está dando lugar a una medicina

individualizada basada en la farmacogenómica y en la

farmacogenética.

“Un paradigma en crisis”

ONCOFARMACOGENÓMICA

Bases genéticas(biología molecular)

Identificación de posiblesdianas terapéuticas

Desarrollo de nuevos fármacos

ONCOFARMACOGENÉTICA

Variabilidad genética(diversidad

interpersonal)

ToxicidadEficacia

Metabolismo

efectode los

fármacos

Tratamiento individualizado

2000 2013Cambio en el paradigma

Quimioterapia (siglo XX)

1960-2000 (1ª era): Tto del tumor

Un nuevo actor

> Año 2.000: Dianas moleculares

Tto dirigido por estratos (2ª era)

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER

1. Gen “driver”2. Tto con AM o ITK

Citotóxicos

Anti-Hormonas

IntegraciónCirugía+QT+RXT+AP

Sinbiomarcador

Conbiomarcador

HumanGenomeProject

CeleraGenomics

2001

Manning G.-

Science 2002

Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000

“The Hallmark of Cancer”

Cell 2012

3 Hitos Oncológicos

Hedgehog

Hh

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN CÁNCER

NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN CÁNCER

LOS RECEPTORES DE TIROSINA QUINASA

Medicina Personalizada en Oncología:

Un nuevo modelo en el tratamiento

del cáncer, donde las decisiones

terapéuticas son guiadas por los

atributos moleculares de cada paciente.

Realmente: ¿son así las cosas?

eficacia (actividad).

seguridad (toxicidad).

eficiencia (costo).

Impacto

Nuevas dianas disponibles en Oncología: T.Sólidos (2013)

FÁRMACO (13) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR (7)

Imatinib KIT, BCR-ABL,

PDGFR

GIST C-Kit, PDGFR

Trastuzumab HER-2 Mama HER 2

Pertuzumab HER-2 Mama HER-2

Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2

Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR

Erlotinib EGFR TKI NSCLC, Páncreas EGFR

Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras

Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras

Temsirolimus mTOR RCC No

Everolimus mTOR RCC, Mama, NETs

Pancreáticos

No

Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No

Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf

Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK

Antiangiogénicos: T.Sólidos (2013)

FÁRMACO (7) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR

Bevacizumab VGF-A CRC, Mama,

NSCLC, Ovario,

Glioblastoma

NO

Aflibercept VGF-A, VGF-B,

PIGF

CRC NO

Sorafenib VEGFR, PDGFR,

KIT, RAF

RCC,

Hepatocarcinoma

NO

Sunitinib VEGFR, PDGFR RCC, GIST, NETs

Pancreático

NO

Pazopanib VEGF, KIT, PDGFR RCC, Sarcomas NO

Regorafenib VEGFR, TIE2,

PDGFR, RET, KIT,

RAF

RCC NO

Cabozantinib VEGF, RET, MET,

TRKB, TIE2

Medular de tiróides NO

HER1/HER1 HER2/HER2 HER3/HER3 HER4/HER4

Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis

Lapatinib

Neratinib

Afatinib

Lapatinib

Neratinib

Afatinib

Trastuzumab

Pertuzumab

TDM1

CÁNCER DE MAMA

FISH +IHC HER2 3+

Disease-Free Survival

87%85%

67%

75%

NEvents

ACT 1679 261ACTH 1672 134

%

HR=0.48,

2P=3x10-12

ACTH

ACT

Years From Randomization B31/N9831

Combined Analysis of

NSABP-B31/NCCTG-N9831

18%

2005

Pertuzumab is the first in a new class of

targeted anticancer therapeutic agents called

HER2 Dimerisation Inhibitors

• By blocking HER2 dimerisation, pertuzumab inhibits key HER signalling

pathways that mediate cancer cell proliferation and survival1–4

• Pertuzumab prevents the formation of HER2:HER3 receptor pairs1,5

HER2

Dimerisationdomain

1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95;3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;

5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892

Pertuzumab

HER3I

IIIII

IV

Trastuzumab

Baselga et al, NEJM 2011

Patients with

HER2-positive MBC

centrally confirmed

(N = 808)

Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel

Placebo+Trastuzumab+Docetaxel

Ca.Mama metastásico: Doble bloqueo

HER2 (CLEOPATRA)

Reducción riesgo: 38%

T-DM1: A novel antibody−drug

conjugate

T-DM1

Monoclonal antibody:

trastuzumab

Target expression: HER2

Highly potent chemotherapy

(DM1, a tubulin destabiliser)

Cytotoxic drug: DM1

Systemically stable

Linker

ASCO 2012

EMILIA STUDY980 pts HER2+

(prior taxano and

trastuzumab)

Reducción riesgo: 35%

HER1/EGFR HER2 HER3 HER4

Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis

EL EGFR: Cáncer de Pulmón

Gefitinib

Erlotinib

(inhibidores TK)

Prognostic and predictive value

confirmed in IPASS

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 4 8 12 16 20 24

Time from randomisation (months)

Gefitinib EGFR M+ (n=132)

Gefitinib EGFR M− (n=91)

CP EGFR M+ (n=129)

CP EGFR M− (n=85)

Mok, et al. ESMO 2008

Riely, et al. Clin Cancer Res 2006

Mutations identified in EGFR gene

Exons 1–16

Exons 18–24

Exons 25–28

EGFR transcript

Exon 17

Confer sensitivity/resistance

to EGFR TKIs

Unclear effect on

sensitivity to EGFR TKIs

18

18

19

20

21

Deletions

L858R

G719A/S

L861X

P694X

V700D

E709X

G735S

V738F

V742A

T751I

S752Y

D761NA763V

N765A

S768I

T783A

L792P

L798F

G810S

N826S

L838V

T847I

I853T

A859T

E866K

L833V

H835L

H850N

V851X

G863D

A864T

L730F P733L

E746K

L688P

V689M

I715S

L718P

S720X

D761Y

D770_N771 insNPG

T790M

deleción

mutación

inserción

HER1/EGFR HER2 HER3 HER4

Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis

EL EGFR: Cáncer de ColonCetuximab

Panitumumab

QUADRUPLE NEGATIVE

-lacking alterations in:

- KRAS, NRAS

- BRAF

- PTEN

- PIK3CA

High probability of clinical

benefit

-high expression levels of

AR and ER

-EGFR amplification or

polysomy on chromosome 7

Very low probability of clinical

benefit

-low expression levels of

AR and ER

-EGFR eusomy

mCRC: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS

Hazard Ratio 0.26

(95% CI; 0.20 - 0.33)

Log-rank P<0.0001

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

PF

S

Months

Dacarbazine

(N=274)

Vemurafenib (N=275)

Median

1.6 mos

Median

5.3 mos

C-Kit

PDGFR

B-RAF

Levi A.Garraway.- J Clin Oncol 2013

Aunque muchas alteraciones tienen especificidad tumoral, las mismas

pueden encontrarse en baja frecuencia en otros muchos tumores

Laura E.MacConaill JCO 2013

(Dana Farber Institute)

Coste

Sensibilidad

Múltiples alt genómicas

MPS

(*) Genoma total: Cáncer Mama, CRC, Hígado, Pulmón, Melanoma, Ovario, Próstata,etc

>200 enfermedadesDe 2 a 8 mutaciones “driver” por tumorDada su heterogeneidad involucra 140 genes (driver genes)Afecta a 12 vías de señalización

Vogelstein B.- Cancer Genome Landscape. Science 29 March 2013

LANDSCAPESmall number of “mountains”:(genes altered in a high % of tumors)Larger number of “hills”(genes altered infrequentely)

Los genes “driver” y los “pasajeros”

Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013

Dana-Farber Institute

Precision Oncology: Genomics-driven cancer medicine

Caracterización

del genoma tumoralIdentificación

alteraciones molecularesFármacos

POR PATOLOGÍASMutaciones segúnórganos

- ATRIBUTOS MOLECULARESDE LOS GENES “DRIVERS”- PLATAFORMAS GENÓMICAS

MAMAPULMÓNCOLONMELANOMAGISTetc

HER2KRASEGFRALKBCR-ABLPI3KCABRAF

etc

TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS ORIENTADOS POR:

Biopsias a lo largo de la enfermedadCTCDNA tumoral circulante

Biopsia Inicial

Panel Biomarcadores

ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN:

1. Revertir resistencia; 2. Tratar la heterogeneidad tumoral intrapaciente; 3. La sensibilidad varía

según el tumor (aunque tenga la misma alt molecular)

Yap T A et al. JCO 2013;31:1592-1605

1. Con 2 fármacos la misma diana, 2.- Bloqueo Horizontal, 3.- Bloqueo Vertical

Biopsias:

-Lugares diferentes

-Tiempos distintos

-DNA circulante

Quimioterapia (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)

Dianas moleculares

Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER

Tratamiento personalizado (3ª era)

Era genómica:-transcriptómica-proteinómica-epigenómica-farmacogenómica-otras ómicas

Genoma:1) tumoral2) huesped (GWAS)

El patólogo molecular

El oncólogo clínico molecular

El básico molecular clínico

La farmacia molecular

John Lennon(1940-1980)

….You may say I'm a dreamerBut I'm not the only one

I hope someday you'll join usAnd the world will live as one