monografías nature: medicina personalizada. febrero 2011

ciclo deconferencias y debates en

ciencias

monografía

FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP

Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments

MEDICINA PERSONALIZADAPERSONALIZED MEDICINE

Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatments

PERSONALIZED MEDICINEMEDICINA PERSONALIZADA

ciclo deconferencias y debates en

ciencias

monografía

FUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUP

Madrid, 3 de febrero de 2011

FUNDACIÓN RAMÓN ARECES

C/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid

© 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.

C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España) Tel.: (+34) 91 447 46 43 www.npgiberoamerica.com

Depósito legal M-9307-2011 Impreso en España – Printed in Spain

3

Medicina PersonalizadaPresentaciónFederico Mayor Zaragoza _______________________________________________________ 7Lucía Ferreirós Sampedro _______________________________________________________ 9

IntroducciónJuan Carlos López ___________________________________________________________ 13

ConferenciasUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt Dan Roden ________________________________________________________________ 17

Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? Stephen Koslow _____________________________________________________________ 23

Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos Caldas _______________________________________________________________ 29

Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip Ma __________________________________________________________________ 35

DebateModerador: Juan Carlos LópezMesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma __________________ 43

Personalized MedicinePresentationFederico Mayor Zaragoza ______________________________________________________ 51Lucía Ferreirós Sampedro ______________________________________________________ 52

IntroductionJuan Carlos López ___________________________________________________________ 57

LecturesA pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience Dan Roden _________________________________________________________________ 61

Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? Stephen Koslow _____________________________________________________________ 67

Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos Caldas _______________________________________________________________ 73

The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip Ma __________________________________________________________________ 79

DiscussionModerator: Juan Carlos LópezRound table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma __________________ 87

ÍNDICE

5

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icin

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naliz

ada

pre

senta

ció

n

Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la

Fundación Ramón Areces

Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de

Nature Publishing Group Iberoamérica

7

D espués de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y Nature

Publishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visión

actualizada, amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la creciente

instauración de la Medicina Personalizada.

Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizado

de los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu-

chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabo

permiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado a

sus características genéticas, en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtener

la máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so-

bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresión

en cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien-

to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cada

uno de los pacientes.

Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im-

portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar en

virtud de su genotipo (enzimopatías). Más adelante, en la década de los sesenta, destaca-

dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio-

nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías, como en el caso

de la anemia falciforme.

Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un solo

aminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa una

formidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad-

quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulos

rojos, que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos. Además, los glóbulos rojos pa-

decen una vida más corta, provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo).

Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci-

mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona,

al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizada

por métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per-

mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticos

sucesivamente específicos.

Presentación

MEDICINA PERSONALIZADA Presentación

El resultado ha sido un cambio radical en la Medicina, pero también en la prospectiva

médica, aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva. Pero, en cualquier

caso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genética

depende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano.

Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces, con-

juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group, constituye sin duda un excelente

ejercicio de anticipación. ❙

Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces

MEDICINA PERSONALIZADA

9

Presentación

T ras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a la

filantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este año

hemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi-

cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoración

de sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo.

Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na-

ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti-

vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio de

conocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permita

a los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas y

proyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápido

avance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avances

científicos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de los

beneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de la

sociedad, así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes, y con ello destacar y

hacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso.

Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de, por un lado,

colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y, por otro, divulgar el conocimien-

to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poder

organizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates.

En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far-

macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores Dan

Roden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evolución

de la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida en

los últimos diez años. Y hemos querido contar también para el debate con un experto en

economía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva del

paciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma.

La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida-

mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a un

rápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con una

mayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona-

lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, la

evolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirá

realizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro para

evitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es,

una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-

mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican la

elección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá-

tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja.

Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me-

jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertar

más y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos y

costes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad?

Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son las

enfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico y

tratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, el

sistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entre

las tres partes?

Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna de

estas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙

Lucía Ferreirós Sampedro Consejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica

11

Med

icin

a Pe

rso

naliz

ada

intr

oducció

n

Juan Carlos LópezEditor de Nature Medicine

Licenciado en Investigación biomédica por la Uni-

versidad Nacional Autónoma de México, obtuvo

el doctorado en neurobiología y conducta en Co-

lumbia University (Nueva York), donde se dedicó al

estudio de los mecanismos celulares y moleculares

de formas simples de memoria, en el laboratorio de

Eric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-

torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,

Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-

rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fue

galardonado con el premio europeo de divulgación

científica “Estudi General” por su libro El Taller de

la Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-

ta Nature Medicine y previamente lo fue de Nature

Reviews Neuroscience.

13

E n las últimas décadas se ha producido un es-

pectacular avance en la investigación biomé-

dica gracias al desarrollo de la genómica y

la proteómica, lo que ha permitido la clasificación, el

diagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades.

Este progreso, que parecía ciencia ficción hace poco más

de una década, ahora ya es una realidad y está empezan-

do a cambiar la clásica concepción de la Medicina.

Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi-

mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día de

hoy no se dispone de una información completa y exacta

sobre lo que significa esta realidad. De ahí la importancia

de esta sesión científica, que permite reunir en un mismo

foro a eruditos en este campo del conocimiento.

Como principales ejes vertebradores de esta sesión

y como aspectos cruciales a debatir se tratarán tres

cuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono-

cer sobre la biología de la enfermedad antes de poder

implementar una verdadera Medicina Personalizada?;

¿será fácil esta implantación en un momento en que

hay un menor margen de error y de aceptación de los

efectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu-

mibles los costes que se derivan de la incorporación

de estas novedades médicas cuando se está poniendo

en duda la sostenibilidad del sistema público de salud?

En la actualidad existen numerosas dificultades para

poder desarrollar y comercializar un fármaco, especial-

mente por las exigencias de las autoridades sanitarias y

de la población en términos de seguridad farmacológi-

ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerante

frente a los efectos adversos de los tratamientos y, por

otro, en los últimos años se han retirado del mercado

numerosos medicamentos después de su aprobación

por la aparición de efectos indeseados no documenta-

dos previamente; ante esta situación, el objetivo de cum-

plir con las normativas actuales de seguridad es cada vez

más complejo. Una posibilidad que se está explorando

con éxito es que las mismas empresas farmacológicas

desarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár-

macos. Sin embargo, las autoridades regulatorias aún no

están preparadas para validar un test diagnóstico o un

biomarcador al mismo tiempo que su correspondiente

fármaco.

Respecto a los costes de la Medicina Personalizada,

es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro que

pueden suponer abordajes terapéuticos más específicos,

eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu-

mir estos mayores costes iniciales. ❙

Introducción

“La Medicina Personalizada, que parecía ciencia ficción hace poco más de una década, ya es una realidad.”

“Es imprescindible determinar quién va a asumir los costes iniciales de estas nuevas terapias.”

15

Med

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confe

ren

cia

sUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville

Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnet

Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido

Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en Silicon Valley, California

17

E l profesor Dan Roden, director del Instituto

Oates para Terapia Experimental, fue el res-

ponsable de iniciar esta conferencia, comen-

zando por las diferentes definiciones de Medicina Per-

sonalizada que existen actualmente.

Según el National Cancer Institute, se trata de una

forma de medicina que usa la información de los ge-

nes de una persona, las proteínas y el medio ambiente

para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Por

su parte, Nature Genetics considera que este tipo de me-

dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genética

o la evaluación farmacogenética para confeccionar un

cuidado preventivo individual o para ofrecer una tera-

péutica farmacológica a cada paciente.

Personalmente, Roden asume un tipo de definición

más amplia, “puesto que la Medicina Personalizada no

sólo está basada en la información genética, sino que

también guarda una estrecha vinculación con el en-

torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”.

Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,

permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma-

yor precisión y más precozmente un mayor número de

enfermedades, conocer la predisposición de cada in-

dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos,

y/o diseñar fármacos más específicos para determina-

dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-

dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen una

enorme trascendencia por la frecuencia de este tipo de

trastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-

talidad y el nivel sociosanitario.

Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville

Para Dan Roden, los avances en el conocimiento de

las interacciones genéticoambientales que determinan

la respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejor

las terapias a utilizar en determinados pacientes. Actual-

mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-

nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-

des de responder a un fármaco o quién es más proclive

a sufrir sus efectos secundarios.

Reseña biográfica

Licenciado primero en mate-

máticas y luego en medicina

por la McGill University de

Montreal, Canadá, Dan Roden

comenzó su carrera académica

en el departamento de Medi-

cina y Farmacología de la Uni-

versidad Vanderbilt en 1981,

donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,

y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-

nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oates

para Terapia Experimental.

Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journal

of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-

nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-

cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacology

and Therapeutics.

Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American Heart

Association (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-

tor Award de la American Society for Clinical Pharmacology

Therapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de la

Heart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-

gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-

logy and Therapeutics (2008).

Dan Roden

MEDICINA PERSONALIZADA Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden

Como ejemplo, Roden explicó que una de las si-

tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám-

bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteria

coronaria, una de las causas más importantes de mor-

bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos,

lo más habitual es la introducción de un catéter y la

fijación de una prótesis endovascular, conjuntamente

con la administración de un agente antiplaquetario

como el clopidogrel, que inhibe la formación de coá-

gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme-

dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu-

lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estas

situaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que ha

quedado establecida a partir de ensayos clínicos con-

trolados y doble ciego en los que se ha demostrado su

eficacia frente a placebo”, indicó Roden. Los resultados

del estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa-

yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable para

Prevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron las

ventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frente

a las terapias más clásicas (entre las que se incluye la

aspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo

(SCA) en un proceso de intervención coronaria per-

cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CURE

puso de relieve que los pacientes con SCA pretratados

con clopidogrel antes de someterse a una angioplastia

con balón experimentan una significativa reducción

en los eventos isquémicos y que el tratamiento con-

tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras la

angioplastia) reduce los ataques al corazón recurren-

tes y los índices de mortalidad como resultado de en-

fermedades cardiovasculares.

De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-

ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicó

Roden, este ensayo demostró que el tratamiento con

clopidogrel se asociaba con una reducción del 31% en

las muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-

fartos de miocardio. A los 30 días de la intervención y al

término del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-

dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-

tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en el

grupo del placebo, al igual que ocurrió respecto a la tasa

de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio o

nuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferencias

significativas de sangrado entre los dos grupos.

Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-

tudio, el ponente resaltó que, como sucede con todos los

grandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguía

identificar un subtipo de población que se pudiese be-

neficiar más o menos que la media de pacientes con el

empleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadió

que “a pesar de que el clopidogrel está comercializado

desde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-

conocía que tiene un efecto antiagregante muy variable

y con una amplia distribución, al contrario que la aspi-

rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-

cientes respondedores y no respondedores)”.

Según continuó explicando, el clopidogrel es una

tienopiridina que requiere una bioactivación hepática

en su metabolito activo (R130964) por medio del cito-

cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticos

de las isoenzimas del citocromo y otros fármacos que

son metabolizados por la misma vía pueden afectar a

la biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,

el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,

presenta una variante que afecta al 95% de los pacientes

provocando una disminución de la función del citocro-

mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otros

fármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-

nes, también puede reducir la capacidad antiagregante

del clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos

“La medicina, cuanto más personalizada, permite diagnosticar con mayor precisión y más precozmente.”


19

Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden

trabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19

y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficacia

del tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienen

alelos de función reducida en el CYP2C19.

Según resumió el ponente, “el uso de este fármaco

antiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en el

gen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichos

pacientes a la colocación de un stent coronario implica

un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares,

en particular del desarrollo de coágulos de sangre en los

stents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológico

varía en función de los polimorfismos del CYP2C19,

aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre el

riesgo clínico generado por esas variantes.

Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle-

vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgo

de los principales resultados cardiovasculares adversos

entre los pacientes tratados con clopidogrel con distintos

genotipos de CYP2C19, algunos de los cuales resultaban

en una función reducida de éste. El análisis incluyó datos

de nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparación

con los pacientes no portadores de los alelos de función

reducida del CYP2C19, hubo un aumento significativo

del riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar-

dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población total

del estudio que tenía sólo un alelo de función reduci-

da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumento

significativo del riesgo de enfermedades cardiovascu-

lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebral

en los pacientes con dos alelos de función reducida del

CYP2C19. Los autores también descubrieron que los

portadores tanto de un único alelo como de dos alelos

tenían un riesgo significativamente mayor de trombosis

del stent en comparación con los no portadores.”

Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta-

dos indican que las personas tratadas con clopidogrel

y portadoras de una función alterada de los alelos del

CYP2C19 presentan una menor concentración del

metabolito del clopidogrel en plasma, una agregación

plaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-

ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por lo

que no obtienen una protección ideal frente a eventos

isquémicos al ser tratados con una dosis estándar de

clopidogrel”.

Variabilidad interindividual en la respuesta terapéuticaRoden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-

dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-

nica que tiene la variabilidad individual en la respuesta

al tratamiento farmacológico. Como indicó el experto

de la Universidad Vanderbilt, “esto supone un problema,

más aún cuando estamos pasando por tiempos en los

que se ha generalizado entre la población la idea de que

los fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.

En relación a la variabilidad individual en la res-

puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, un

estudio constató uno de los aspectos más controverti-

dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de los

pacientes a los tratamientos más comunes, arrojando

luz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de los

principales fármacos empleados para hacer frente a las

enfermedades más prevalentes. En este estudio, puntua-

lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa de

eficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en el

caso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el

25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era el

porcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otras

patologías frecuentes, como el asma (60%), la depresión

(62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).

A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-

cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-

venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aún

seguimos ignorando el conocimiento del que dispone-

mos sobre la variabilidad interindividual, su asociación

con el entorno y las distintas respuestas que se pueden

obtener frente a un mismo tratamiento”.

El objetivo último de la farmacogenética es la susti-

tución del actual sistema empírico de ensayo y error en

MEDICINA PERSONALIZADA Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden

la selección y dosificación de los medicamentos por la

obtención de un perfil farmacogenético del paciente que

permita valorar a priori qué medicamento muestra el

equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de

producir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi-

cios han motivado la incorporación de los datos farma-

cogenéticos a la investigación clínica”, señaló Roden.

Los últimos avances en farmacogenética establecen

la necesidad de clasificar a los individuos en función de

sus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacción

de y a los fármacos. La influencia de las variables clíni-

cas, las diferencias de constitución genética que afectan

a los procesos metabólicos de los fármacos y las rela-

cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res-

puesta de los individuos tanto en términos de eficacia

como de toxicidad. “El mismo medicamento no tiene

siempre el mismo efecto en todos los pacientes porque

el genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti-

tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden y

añadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en su

toxicidad como en su eficacia terapéutica”. Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag-

nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascular

continuará aumentando a medida que se realicen es-

tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías de

alto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente,

“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en los

que se seleccionan genes/polimorfismos de un único

nucleótido basándose en la sospecha de asociación, así

como planteamientos basados en el estudio del geno-

ma completo”.

En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-

gunos de los hallazgos más significativos en la utilización

de los análisis de genoma completo y que han permiti-

do identificar, entre otros, variantes comunes asociadas

con el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-

tamente, se han logrado identificar dos nuevas señales

de susceptibilidad para padecer fibrilación auricular en

el cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuenta

las múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-

ma puede permitir la localización de individuos con un

mayor riesgo de padecer esta arritmia, prediciendo así la

respuesta de los pacientes al tratamiento”.

En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-

lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciende

su coste, Dan Roden planteó la necesidad de determinar

cómo incorporar esta información genética a la prác-

tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos con

un nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuanto

al proceso de secuenciación del genoma humano, que

además ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;

¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-

miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.

En el año 2000 se publicaron los primeros resul-

tados del Proyecto Genoma Humano, después de tres

años de trabajo y de un coste de secuenciación de 3

millones de dólares (lo que supone aproximadamente

un coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-

sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-

taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-

cio siguió disminuyendo. “Esta evolución hace que los

expertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-

2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio

de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real

el genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.

Según comentó, en estos momentos empieza a re-

sultar habitual en muchos centros de investigación y

asistenciales la realización del genotipado según el tipo

“Los pacientes exigen un abordaje prematuro, predecible y prevenible de la enfermedad. No podemos seguir ignorando la variabilidad interindividual, tenemos que incorporar los datos farmacogenéticos a la clínica.”


21

Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Roden

de variantes genéticas (herencia mendeliana o comple-

ja), todo ello a un precio asumible, consiguiendo así una

información relevante sobre susceptibilidad, predicción

de respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do-

sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera-

lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam-

bios indispensables. Parafraseando algunas reflexiones

recientes del genetista Francis Collins, el ponente desta-

có que “indudablemente la farmacogenómica llegará a

ser próximamente una parte fundamental del quehacer

médico. Se debería incluir la secuencia de ADN de todas

las personas en su historial médico y, de esta forma, se

podrá disponer de la información deseada para facilitar

una mejor prescripción”. Esto, como continuó explican-

do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejorarán

los resultados y se reducirán los efectos adversos”.

La experiencia de Vanderbilt Respondiendo a estas demandas, la Universidad de

Vanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorio

clínico que se ha convertido en referencia mundial para

la investigación genómica y farmacogenómica. Se trata

de un banco de datos de ADN que, en opinión de Dan

Roden, “es un recurso imprescindible para seguir me-

jorando la investigación genética y que será muy útil

para obtener información que ayude en el cuidado de

los pacientes”. La clave del éxito de esta institución, en

palabras de Roden, “se basa en que combina los avances

en genómica y los progresos informáticos, todo ello en-

caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter-

minar posibles variaciones genéticas que puedan elevar

el riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedan

explicar o predecir el funcionamiento o el efecto de un

determinado tratamiento en un paciente”.

Este banco de muestras inició su andadura a media-

dos de 2007, recopilando extractos de ADN de muestras

sanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-

bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de

105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos más

ambiciosos que está llevándose a cabo, el Vanderbilt

Electronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,

pretende evaluar si las variaciones en el ADN de los

pacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-

caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-

yendo la información genómica en el registro médico

electrónico de los enfermos. “Esto podría llevar a opti-

mizar los resultados de los tratamientos farmacológicos

y a reducir los efectos adversos asociados a la medica-

ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-

dicina Personalizada.”

Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-

versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipado

de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de las

primeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-

yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-

des comunes, como la fibrilación auricular, el trastorno

bipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,

la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, el

cáncer de mama o la artritis reumatoide.

Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos en

este ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-

cords & Genomics Network), consorcio formado por

cinco instituciones (University of Washington, Mar-

shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern University

y Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar y

aplicar aproximaciones investigadoras que combinan

muestras de ADN con historiales médicos electróni-

cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-

tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,

“es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de

“Hacia 2016-2020, y quizá antes, un solo técnico y por un precio de menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo real el genoma completo de un paciente.”


ADN integradas con los registros médicos electrónicos

para desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de los

centros se encarga de identificar un fenotipo de interés

en unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente un

estudio de asociación de genoma completo en cada ins-

titución. Se esperan obtener de esta manera análisis de

asociación de genoma completo en más de 20.000 per-

sonas con historia médica electrónica.

Un nuevo paso, adelantó Roden, “es tratar de com-

probar si las señales farmacogenómicas establecidas

pueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, el

programa PREDICT (Pharmacogenomic Resource for

Enhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni-

versidad Vanderbilt representa el primer escalón de una

estrategia de medicina genómica preventiva. Actual-

mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientes

que podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo-

dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo-

pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información se

almacena y se utiliza cuando es necesaria para tomar

decisiones terapéuticas.

Por ejemplo, como expuso Roden, gracias al progra-

ma PREDICT, puesto en marcha en septiembre de 2010,

se ha conseguido optimizar en el Hospital de Vanderbilt

el tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todos

los pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some-

ten a una prueba genética para determinar si cuentan

con la variante genética que modifica la respuesta al

clopidogrel. “Los resultados de esta investigación gené-

tica se incluyen en su historial electrónico para ayudar

a los médicos a elegir el medicamento y la dosis más

adecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgo

de futuras complicaciones, como derrames cerebrales,

ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendo

Vanderbilt el primer centro médico norteamericano en

ofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-

diendo que la información genética que se incluye en

el registro e historia médica del paciente también va a

permitir mejorar los resultados, evitar complicaciones

y reducir el coste de la atención médica. “Y es que, de

esta manera —puntualizó Roden— cuando el médico

decide recetar clopidogrel a un paciente, recibe un aviso

electrónico en el que se le advierte de la existencia de

una variante genética recomendando la modificación

de la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”

Según la experiencia acumulada en este centro, pre-

sentada en esta conferencia por Roden, “poder disponer

de la información genética nos ha permitido ofrecer una

terapia más ajustada a las características genéticas de

muchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.

Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta los

factores genéticos de los pacientes para guiar y orientar

la prescripción farmacológica y la dosis a emplear”. A su

juicio, “resulta imprescindible que en la historia clínica

electrónica del paciente se incorpore no sólo informa-

ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-

nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.

Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-

den situó “la colaboración institucional como elemento

clave para asegurar la implantación de un programa de

Medicina Personalizada”, fomentando la relación entre

la ciencia básica, la investigación traslacional y la prácti-

ca clínica. ❙

“Resulta imprescindible que en la historia clínica electrónica del paciente se incorpore no sólo información sobre el diagnóstico médico, alergias y medicaciones concomitantes, sino también sus datos genómicos.”


23

Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnet

E l siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di-

rector de la Fundación BRAINnet, comenzó

su intervención explicando que la Medicina

Personalizada es un modelo médico que enfatiza la

necesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a las

características de cada paciente y de su enfermedad,

utilizando para ello de forma sistemática información

genética y de otro tipo que orienta sobre la mejor forma

de prevenir y tratar un determinado trastorno.

Esta forma de entender la medicina, según Koslow,

“resulta de especial interés para pacientes, consumi-

dores y también para los clínicos”. En su opinión, “hay

muchos motivos que justifican la necesidad de imponer

este tipo de abordaje, siendo especialmente crítico su

impacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-

sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,

los sistemas de dispensación de medicación e, incluso, el

descubrimiento y comercialización de nuevos fármacos

por parte de la industria farmacéutica”.

En el caso de las enfermedades mentales, resaltó este

experto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso-

nalizada resulta especialmente urgente, ya que se trata

de trastornos que están aumentando su prevalencia de

forma alarmante, cuentan principalmente con métodos

diagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-

ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008

del National Institute of Mental Health de Estados Uni-

dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-

ción adulta de enfermedades como la depresión mayor

(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedad

generalizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-

polar (5,7%); en conjunto, para una población de más

de 300 millones de norteamericanos, se calcula que más

de un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.

El problema se agrava aún más por las dificultades

actuales para hacer un diagnóstico correcto y riguroso

de muchas de estas enfermedades. A pesar de los esfuer-

zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-

cipales herramientas diagnósticas que existen en este

ámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-

tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistema

diagnóstico y estadístico de referencia de los trastornos

Reseña biográfica

Stephen H. Koslow, investiga-

dor senior, profesor, adminis-

trador y gerente científico, ha

desarrollado el programa de

neurociencias en el Instituto

Nacional de Salud Mental de

los Institutos Nacionales de

Salud de Estados Unidos. En la

actualidad es el director de la Fundación BRAINnet de Estados

Unidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-

plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es un

miembro activo de numerosas sociedades científicas, entre las

que se encuentran la American Association for the Advance-

ment of Science y el American College of Neuropsychophar-

macology.

En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-

cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial de

varias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversas

organizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.

Stephen Koslow

MEDICINA PERSONALIZADA Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow

mentales, y la Clasificación internacional de enfermeda-

des —CIE—), subsisten importantes déficits. La primera

edición del DSM data del año 1952, cuando la orien-

tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desde

la perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es-

tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elección

en muchos casos era el Valium. Posteriormente, en las

sucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevos

cambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras-

tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos;

así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, se

llevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente se

está trabajando en la edición del DSM-V. Con todo, para

Koslow, “el sistema del DSM plantea muchos problemas

prácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó-

rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme-

dades que atendemos en la práctica clínica habitual. En

este manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo-

gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay mucha

heterogeneidad en las distintas categorías fijadas”.

Dificultades por superarEn general, los problemas actuales en el diagnóstico de

las enfermedades mentales son de distintos tipos: existe

una definición subjetiva de enfermedades en función

de sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuenta

aspectos primarios de comportamiento o de funcio-

namiento cerebral; se mantiene una importante carga

de heterogeneidad en las categorías establecidas; hay

una creciente tendencia a la cosificación y sobreespe-

cificación de nuevos trastornos (con un gran número

de categorías NOS —not otherwsise specified—). Como

resultado, según considera el ponente, “se eleva la di-

ficultad para obtener diagnósticos relacionados con

genes, circuitos cerebrales particulares o mecanismos

conductuales básicos”.

A todo ello, como llamó la atención Koslow, “se une

otra característica común en el ámbito de las enferme-

dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-

dades en los pacientes”, de manera que es relativamente

habitual que un paciente presente de forma asociada o

termine desarrollando más de un desorden mental. Esto

no sólo dificulta el correcto diagnóstico, sino que obsta-

culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-

pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-

polar, una enfermedad que suele acompañarse de otros

trastornos mentales de interés.

Aunque, teóricamente, los psiquiatras serían los pro-

fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejo

de gran parte de las enfermedades mentales, la preva-

lencia que están adquiriendo estos trastornos, así como

la acumulación de otros hechos relevantes (mejoría en

la formación de los médicos generales, mejores pautas

de derivación…), están orientando la mayor carga de la

atención médica de estos pacientes hacia las consultas

de Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-

low durante su conferencia ponían de relieve cómo en

tan sólo una década se ha multiplicado el número de

casos atendidos por los médicos de familia; en concreto,

mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-

medades mentales (básicamente las de carácter leve)

eran tratadas en los servicios de Medicina General y

un 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período

2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos por

Medicina de Familia (aunque también se había elevado

el número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).

Esta realidad, indicó el director de la Fundación

BRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todo

cuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa el

tratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-

sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-

“A pesar de los avances, se mantiene una alta tasa de fracasos terapéuticos en el manejo de las enfermedades mentales.”


25

Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow

quiere mucho tiempo, un tiempo que los médicos de fa-

milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativos

utilizan frecuentemente las clasificaciones DSM para

conseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,

lo que a veces impide identificar bien una enfermedad

mental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la práctica

clínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas en

algunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata-

miento o qué dosis administrar”.

Y es que, a pesar de los avances registrados en el de-

sarrollo y comercialización de fármacos cada vez más

eficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di-

fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca-

sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men-

tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta de

exactitud, presencia habitual de comorbilidades…), sino

que no se conocen bien los efectos de los tratamientos

(dosis ideal, duración, interacciones medicamentosas...)

y hay otros factores ambientales con una gran influencia

en el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…).

Aportaciones de la Medicina PersonalizadaEn este contexto, la Medicina Personalizada se sitúa como

paradigma para acabar con muchos de los retos pendien-

tes en el manejo de las enfermedades mentales. “Entender

bien la genómica y conseguir una definición fenotípica

de las enfermedades mentales podría llevar a prescribir el

tratamiento adecuado, predecir el riesgo o el inicio de un

desorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentar

las tasas de remisión y curación e, incluso, definir mejor la

etiología de muchos de estos trastornos”, aseguró Koslow.

Más aún, recalcó, “el mejor conocimiento de la regulación

genómica de los procesos patológicos mentales aportará

diagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados

(que garantizan tasas de éxito más altas), y ayudará a pre-

decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno y

prever cómo actuará un determinado tratamiento en un

paciente, todo lo cual tiene importantes consecuencias

asistenciales y socioeconómicas”.

Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudios

presentados en esta reunión por el director de la Funda-

ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papel

crucial en la aparición, el desarrollo y las complicaciones

de muchas enfermedades mentales. “Los genes, sin duda

alguna, tienen funciones esenciales en nuestra estructu-

ra corporal y en el metabolismo, pero también tienen

un claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.

De hecho, existen estudios científicos que demuestran

cómo los genes ejercen una influencia significativa en

el riesgo de aparición de determinados trastornos men-

tales, estimándose que la herencia genética alcanza un

papel esencial en el desarrollo de enfermedades tales

como la depresión mayor (37%), la esquizofrenia (46%)

o el trastorno bipolar (40%).

Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse

(con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)

genes específicos de riesgo, siendo éste un reto pendien-

te que será realmente difícil de superar dada la comple-

jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-

cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.

En cualquier caso, como matizó este experto, “a pe-

sar de que los genes son importantes en el desarrollo de

las enfermedades psiquiátricas, no debemos olvidar que

en muchas ocasiones son varios los genes que pueden

estar directamente implicados en la aparición de uno de

estos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellos

no nos daría la respuesta, la clave del éxito”.

En este sentido, los estudios de asociación del

genoma completo permiten identificar puntos espe-

cíficos de variación en el ADN humano en los que

subyacen algunas enfermedades o que están involu-

“La Medicina Personalizada podría acabar con muchos de los retos pendientes en el manejo de las enfermedades mentales.”

MEDICINA PERSONALIZADA Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow

crados en el efecto que pueden ejercer algunos fár-

macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenes

mentales junto con la frecuente presencia de comor-

bilidades complica la posibilidad de obtener buenos

resultados con este tipo de estudios. En estos casos,

se recomienda “medir la expresión génica en núcleos

cerebrales específicos en los que tiene lugar la regu-

lación de la función cerebral, asumiendo el hecho de

que en este tipo de enfermedades suelen estar involu-

crados varios genes y hay una importante influencia

de los factores epigenéticos”.

Un avance significativo para resolver gran parte de

estas exigencias y superar estas dificultades ha sido la

identificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter-

medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre-

sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicos

en niveles más manejables biológicamente frente a los

fenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe-

notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar la

clasificación diagnóstica y la comprensión etiológica de

los trastornos cerebrales complejos.

Tal y como aconsejó el conferenciante, “en la defini-

ción de fenotipos debemos seguir una serie de criterios

metodológicos: tenemos que ser objetivos, exactos y fia-

bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número amplio

de pacientes; debemos obtener una evidencia directa de

la expresión génica en el cerebro para cada individuo; y

debemos tener la posibilidad, gracias a la definición de

este fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta al

tratamiento”.

Un órgano único y distintoEl cerebro es un órgano peculiar, único y enormemente

complejo. Se estima que en el cerebro humano adulto

hay más de 100 billones de células nerviosas y trillones

de conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su peso

suele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-

damente unos 10 watios de energía. Además, “en cada

cerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapa

del mundo exterior y se guarda también un mapa de

nuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeña

alteración patológica en el cerebro puede repercutir en

muchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-

low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebro

se pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivel

intracelular, extracelular, la señalización neuronal, los

grupos de neuronas…

Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecas

que ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-

gen de mejora. Gran parte de este progreso se puede

obtener a partir de la introducción de algunos cambios

básicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-

po. Actualmente, como criticó el ponente, “los estudios

que han evaluado el componente genético de las en-

fermedades mentales son de tamaño muestral peque-

ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizan

protocolos únicos y métodos individuales, emplean he-

rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofrecen

información de algunos parámetros biológicos indirec-

tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelen

circunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sin

embargo, propuso llevar a cabo “ensayos a gran escala y

multicéntricos, con protocolos y métodos estandariza-

dos, empleando valoraciones objetivas, usando medidas

directas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-

les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-

formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.

Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritario

será la definición de fenotipos de los desórdenes menta-

“La complejidad diagnóstica de los desórdenes mentales y la presencia de comorbilidades complican obtener buenos resultados.”


27

Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslow

les, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre-

cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica o

la metabolómica). Igualmente, se precisa la realización de

esfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan-

darizados objetivos, la determinación e identificación de

signos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da-

tos medioambientales normalizados y objetivos, así como

marcadores cerebrales estandarizados y directos.

En esta última tarea se están registrando importan-

tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento y

abaratamiento de las tecnologías de imagen, como la

resonancia magnética. También desde la neurofisiología

(con los potenciales evocados y el electroencefalogra-

ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu-

dio de la cognición emocional y social) se están apor-

tando hallazgos de interés.

Integración de las neurocienciasBRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio-

na una base de datos del cerebro humano utilizando

para ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “el

Mayflower Action Group, formado por un importante

grupo de expertos, defiende la instauración de cinco

grandes pilares para la consolidación de la Medicina

Personalizada en las enfermedades mentales: 1) integra-

ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrar

el trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari-

zación (recoger y almacenar datos de forma pautada);

3) representación de poblaciones reales (incluir en los

estudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali-

dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi-

gencias reales (extrayendo de los estudios información

que pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica,

respondiendo también a las necesidades que apuntan

los pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili-

zar y compartir la información que se almacena)”, tal

y como explicó Koslow. Y es que, según sentenció este

experto, “ya disponemos de soluciones personalizadas

para muchos trastornos mentales, el problema es que

no se han compartido, no se han integrado con otras

aportaciones y esto está limitando su empleo”.

La creación de la base de datos BRAINnet trata de

responder a estas demandas. Recopila datos utilizando

métodos altamente estandarizados; a principios del año

2010, esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-

boradores en todo el mundo y disponía de datos de más

de 10.000 personas. Además, la Fundación trata de abor-

dar el reto de la integración, proporcionando a los cientí-

ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datos

sobre el cerebro humano, y facilitando la integración de

datos mediante la neuroinformática. Su misión principal

es que la comunidad mundial de científicos comparta

ideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.

En cuanto a los avances registrados para tratar de

integrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-

grado algunos hitos importantes en los últimos años.

Entre las iniciativas más destacadas se encuentran el

Plan Estratégico del National Institute of Mental Health

(NIMH) y el International Study to Predict Optimized

Treatment, un estudio internacional para predecir un

tratamiento más optimizado de la depresión y el tras-

torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende, funda-

mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-

nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-

glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificación

de los desórdenes mentales en base a dimensiones com-

portamentales observables y medidas neurobiológicas;

además, tratan de identificar componentes esenciales de

múltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-

bles de estos componentes para emplearlas en estudios clí-

nicos y de investigación básica, determinar el rango com-

pleto de variación desde la normalidad a la anormalidad

y, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-

biológicos, conductuales, medioambientales y experimen-

tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,

“los principios del RDoC no pretenden competir con las

categorías clásicas de clasificación de las enfermedades


mentales, sino ser una forma independiente de avanzar en

la investigación de los trastornos mentales”.

Por otra parte, tal como continuó explicando Koslow,

el International Study to Predict Optimized Treatment

es un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y

aleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni-

cos y biológicos de respuesta terapéutica en una amplia

muestra de pacientes afectados por depresión mayor

o TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge-

nómica, la función y estructura cerebrales (resonancia

magnética y electroencefalograma), los potenciales rela-

cionados con eventos y la estimulación autonómica. La

metodología estandarizada incluye el análisis de la cog-

nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica-

ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica.

Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo con

éxito la implementación de la Medicina Personalizada

en neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa-

nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es-

tablecer una interconectividad con las historias clínicas

electrónicas incluyendo su información genética, ya que

esto permitirá prescribir rápidamente el tratamiento

más adecuado; para ello, hay que asentar sistemas de

toma de decisiones clínicas (modelos computerizados

analíticos para interpretar los datos personales y ofrecer

recomendaciones apropiadas e individualizadas)”. Tam-

bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criterios

claros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-

nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagar

por la obtención de resultados más que por el servicio

clínico prestado)”.

El margen de mejora también puede provenir, en

gran parte, de la introducción de cambios en el diseño

de los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-

ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar a

pacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-

des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-

zados, compartir bases de datos, administrar más de una

terapia cuando haga falta, poder replicar el diseño de los

estudios, incluir planes de análisis estadísticos e informar

sobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.

Los pacientes serán, a juicio de Koslow, “los grandes

beneficiados de este cambio”. La creación de un perfil

biológico que incluya genes y medidas cuantitativas

de conductas mediadas por genes podría “impedir el

desarrollo de muchas enfermedades mentales, hacer

diagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos más

eficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecir

la aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-

ración de las enfermedades”.

Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-

vista Molecular Psychiatry, “se ha realizado un enorme

progreso en la investigación básica de la enfermedades

mentales, pero ahora el reto es trasladar estos hallazgos

a la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-

daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinados

y, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de la

población”.

Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;

ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto que

disponemos de los conocimientos y la infraestructura

adecuada para crear una Medicina Personalizada”. Ade-

más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nueva

medicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-

tando la información disponible”. ❙

“La creación de un perfil biológico podría impedir el desarrollo de muchas enfermedades mentales, seleccionar tratamientos más eficaces, predecir la aparición de efectos adversos y medir la curación de las enfermedades.”


29

E l Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun-

cional para cáncer de mama, inició su ponen-

cia explicando que aunque se han producido

importantes mejoras en la prevención, el diagnóstico,

el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por el

avance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-

gicas de las últimas dos décadas, sin embargo las terapias

que actualmente se están utilizando para el abordaje de

las enfermedades oncológicas son, en general, muy agre-

sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlas

para aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. De

ahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in-

dividualizados de estas enfermedades.

Las células tumorales presentan una serie de propie-

dades peculiares que las distinguen de las células sanas;

así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad para

eludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-

tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento,

son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseen

una angiogénesis sostenida, invaden tejidos creando me-

tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamente

ilimitado. Como matizó Caldas, “el cáncer es el resultado

de un genoma que está dentro de otro genoma, causando

un fenotipo fácilmente estandarizable”.

Una enfermedad genéticaLa carga genética en el cáncer es indudable. Múltiples

estudios experimentales y clínicos confirman la estre-

cha vinculación que existe entre la herencia genética y el

riesgo posterior de aparición de determinados tipos de

Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino Unido

Reseña biográfica

Carlos Caldas ostenta la cáte-

dra de Oncología clínica de la

Universidad de Cambridge,

donde dirige el programa de

Genómica del Cáncer del Cen-

tro de Investigación Hutchison.

Es consultor honorario sobre

oncología en el Hospital Adden-

brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer de

Mama, Instituto de Investigación de Cambridge - Investigación

Oncológica del Reino Unido.

Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó a

cabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UT

Southwestern Medical School de Dallas y el Johns Hopkins

Hospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En

1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-

vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas del

cáncer de mama y gástrico. Es miembro del American College

of Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academy

of the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica y

Traslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor de

Leukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comité

directivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.

Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-

yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,

Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy

of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical

Oncology y Oncogene.

Carlos Caldas

tumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-

nor predisposición de cada persona a padecer un cáncer

en función de los distintos polimorfismos genéticos y

sus combinaciones; además, y gracias a los continuos

avances en el conocimiento de los mecanismos mole-

MEDICINA PERSONALIZADA Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas

culares del cáncer, se han descubierto genes cuya altera-

ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacional

de padecer la enfermedad. Al mismo tiempo, se diseñan

fármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir las

elevadas tasas de incidencia.

“Ahora disponemos de los conocimientos y los re-

cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectar

de forma temprana a personas con un alto riesgo de

sufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda-

je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de esta

manera las bases para el desarrollo de una Medicina

Personalizada, que permite administrar al paciente el

tratamiento más adecuado según su perfil genético, me-

jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectos

secundarios.”

La presencia de un tumor no es resultado de la apa-

rición de un evento cataclísmico, sino que es producto

de la acumulación de varias mutaciones. “Los tumores

son clones dirigidos por mutaciones”, afirmó el ponente.

A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidad

clónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien-

to), todas las células cancerígenas comparten una onto-

genia común.

En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im-

portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con-

firmación de que el proceso de transformación maligna

está dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan-

to, las mutaciones son el origen del proceso cancerígeno

y constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoques

más prometedores para la medicina oncológica perso-

nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta-

ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudar

a detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-

miento de diversos tipos de cáncer.

A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es una

enfermedad genética y que se trata de un trastorno

caracterizado por la presencia de genes mutados, sino

que también se ha podido corroborar que resulta re-

lativamente fácil determinar en cada individuo cuáles

son esos genes alterados: “Lo único que se debe hacer es

comparar el ADN del cáncer con el ADN de una célula

somática normal, pudiéndose identificar así todas las

mutaciones”, afirmó Carlos Caldas.

Desde el momento del descubrimiento de la estruc-

tura del ADN humano (hace ahora 50 años) y el invento

de la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-

traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-

das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de la

Universidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-

ponible permite secuenciar el genoma humano en unas

pocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-

efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-

ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez veces

en 4-5 días”, añadió.

Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan la

secuenciación del ADN y ARN, actualmente se pueden

identificar todas las posibles variantes somáticas que

impulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-

miten resolver la clásica duda respecto al número de

tumores causados por agentes infecciosos (puesto que

se pueden identificar todas las secuencias no humanas

presentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,

descubrir microdelecciones…

En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de una

tecnología que permite resecuenciar todo el genoma de

las células normales y cancerígenas, disponer de infor-

mación del número de copias, detectar todas las reagru-

paciones de cromosomas, cuantificar la transcripción

del ARN, conocer las interacciones proteína-ARN y

proteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-

cleico con fármacos”.

“Ahora podemos detectar de forma temprana el alto riesgo de sufrir un cáncer hereditario en cada individuo.”


31

Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas

El coste de este tipo de tecnología, además, va redu-

ciéndose extraordinariamente con el paso de los años.

Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir-

tieron para secuenciar el primer genoma humano en el

año 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu-

chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Más

aún, extrapolando estos datos al año 2020, se estima que

entonces el coste de la secuenciación del genoma no su-

pere los 0,04 $ por nucleótido.

El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen-

tenar de expertos de todo el mundo, en el marco del

primer encuentro del International Cancer Genomics

Consortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retos

secuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu-

mores en los próximos 5 años. “Éstos van a ser los pri-

meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivel

de información y precisión nunca antes imaginado”,

sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicando

artículos en los que se ha informado sobre los avances

registrados en la secuenciación de ADN de algunos de

estos tumores estudiados, como sucede con el genoma

de la leucemia mieloide aguda.

El ICGC nace como una plataforma internacio-

nal de colaboración, coordinación y apoyo científico-

tecnológico en el ámbito de la investigación médica

y genómica del cáncer. Esta plataforma internacional

de I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-

ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandes

instituciones líder en la investigación del genoma del

cáncer. El ICGC espera generar un catálogo completo

de todas las alteraciones en el genoma de tumores de

alto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollar

y aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-

ritmos de análisis bioinformático de última genera-

ción. De este ambicioso proyecto se esperan avances

importantes en el desarrollo de nuevas herramientas y

estrategias diagnósticas y terapéuticas que permitirán

un salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-

cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisis

completo del genoma del cáncer equivale a 25.000 de

proyectos del tipo “Genoma Humano” en términos del

volumen total de ADN a analizar.

A continuación, el experto de Cambridge citó un

trabajo de referencia publicado en octubre de 2009 en

Nature y en el que participó, que demostraba que el ge-

noma del cáncer (concretamente de un tumor de mama

lobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.

A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-

riendo nuevas mutaciones genéticas que les permiten

continuar creciendo y extenderse. Los autores de este

trabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-

mores primarios antes de la terapia y antes de que se

hagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar el

encontrar candidatos genéticos para llegar a compren-

der los eventos que activan el cáncer inicial”, explican

los autores. “Si sólo se estudian las muestras de tumores

más agresivos, donde las mutaciones son numerosas, se

necesitaría un número mucho más elevado de muestras

para comprender la información.”

En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-

ciación de nueva generación para trazar un gráfico

de las mutaciones genéticas que se producen en un

cáncer de mama positivo para receptores de estróge-

nos, que supone el 15% de todos los casos de tumores

mamarios.

La solución de los biomarcadores“La secuenciación de las mutaciones tumorales nos

ofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-

“Las mutaciones genéticas son el origen del cáncer y el tratamiento del gen mutado es el enfoque más prometedor de la medicina oncológica personalizada.”

MEDICINA PERSONALIZADA Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas

nómicos, que van a tener un gran impacto en el cribado,

diagnóstico y pronóstico, así como a nivel predictivo, en

la monitorización de la enfermedad y/o de la respuesta

a una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguró

Carlos Caldas.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por

sus siglas en inglés) define un biomarcador como una

“característica medible del ADN o ARN que constituye

un indicador de procesos biológicos normales, patológi-

cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio-

nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali-

zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: en

las fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para la

predicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici-

dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precoz

de enfermedades (complementando los criterios clíni-

cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro-

poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, en

la detección de variantes genéticas de susceptibilidad a

distintas enfermedades (en el contexto del consejo ge-

nético y para guiar la adopción de medidas de preven-

ción y seguimiento).

Lo cierto es que el número de biomarcadores de

potencial interés clínico crece cada año, y ya muchos

han sido aprobados por agencias reguladoras o están

en fases avanzadas de investigación. Su aportación es

determinante para orientar sobre el diagnóstico y la

selección del tratamiento más adecuado en cada pa-

ciente.

Es indispensable desarrollar nuevos tratamientos

efectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte-

radas en los diferentes tumores y también es necesario

desarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-

renciar los pacientes y los tumores que se beneficiarían

de un determinado tratamiento de aquellos que no.

En este sentido, el ponente puso el ejemplo del

avance que se está registrando en este ámbito en el

manejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer ha

sido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sido

extirpado, la principal duda que se le plantea es si está

definitivamente curada o si, en cambio, terminará de-

sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendo

de esta realidad, nuestra misión como médicos es po-

der responder a estas dudas; así, en base al estudio del

tumor primario, nuestro reto es establecer una estra-

tificación del riesgo más óptima que la que hacemos

actualmente”, explicó. Y es que, en su opinión, “estamos

seguros que dentro del tumor primario ya existe una

predeterminación sobre la evolución futura, es decir,

si hay más o menos probabilidades de que remita des-

pués del tratamiento indicado o de que genere metás-

tasis”.

Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-

volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-

ca. Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-

toria reciente de la oncología, dirigido específicamente

a una diana molecular y que permitió a los pacientes

dejar de lado el interferón por una terapia mucho más

cómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia media

de unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo

10 años después, y como confirman nuevos estudios, ya

hay otros agentes que podrían superar las limitaciones

de este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-

ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que es

una de las vías de señalización alteradas en este tipo de

cáncer sanguíneo).

Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-

nas moleculares específicas en cáncer van crecien-

do y consolidándose con el tiempo. El concepto de

Medicina Personalizada basada en biomarcadores y

terapias dirigidas es una realidad desde hace años

“El tratamiento del cáncer debe basarse en la adecuación de cada terapia a las características moleculares de cada tipo de tumor.”


33

Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldas

en oncología, “al menos en algunos de los tumores

más prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entre

otros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu-

zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib-

erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno

(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab

(cáncer colorrectal).

Algunos marcadores bien conocidos y de amplia

utilización en la práctica habitual, como HER2, resultan

especialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan-

to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama)

como predictivo (de respuesta a trastuzumab). Respecto

al trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que

“la introducción de este anticuerpo monoclonal en la

práctica clínica ha sido uno de los avances más signi-

ficativos que se han producido en las últimas décadas

en el tratamiento del cáncer de mama”; más aún, indicó,

“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres con

este tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex-

presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam-

biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (se

reduce a la mitad el riesgo de recidiva)”.

No menos importante ha sido el desarrollo clíni-

co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti-

nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que se

utilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer del

pulmón no microcítico localmente avanzado o me-

tastásico después del fracaso de las quimioterapias

con base en platino y taxano. Recientemente se ha

observado que el fármaco resulta especialmente útil

en aquellos pacientes con mutaciones activas del re-

ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,

por sus siglas en inglés), “por lo que ya no tiene sen-

tido hablar de que es un tratamiento de elección en

pacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,

sino que debe emplearse en aquellos casos en los que

se detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-

culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-

to”, aclaró el ponente.

Y es que el tratamiento del cáncer en un futuro

próximo se fundamentará, según se propuso en este

foro, “en la adecuación de cada terapia a las característi-

cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así en

cuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,

actualmente se tienen establecidas importantes correla-

ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinoma

agrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-

puestas a algunos fármacos.

Todos estos hallazgos, en opinión del experto portu-

gués, “nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-

dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, en

la forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos

en cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-

cisos que contemplen los subtipos moleculares de cada

patología, así como la variabilidad genética individual.

Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-

nicos del futuro deben ser más elaborados y deben

tener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-

cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-

tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza al

cáncer), apostando por biomarcadores multimodales.

Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cada

paciente reciba el tratamiento que más se ajusta a las

características moleculares de su tumor; además, se

tendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizar

a los enfermos reclutados y para evaluar la progresión

de la enfermedad”.

Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,

Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-

terdam y acuñaron un nuevo término: Medicina

Oncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovador

concepto se encierra el deseo de apostar por una nue-

“Los ensayos clínicos del futuro deben tener en cuenta biomarcadores multimodales.”


va forma de investigar en el ámbito del cáncer y de

tratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal-

das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espacio

de innovación abierto en el que médicos, pacientes y

científicos puedan diseñar, de forma conjunta, mapas

del cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-

paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-

tamiento y control de esta enfermedad”. ❙


35

L a Medicina Personalizada ofrece un enorme

potencial de valor añadido tanto para el pa-

ciente como para el sistema sanitario. Aun así,

la adopción de esta medicina está siendo más lenta de

lo que las evidencias científicas o clínicas indicaban.

Una de las claves que marcan esta tasa de adopción son

los incentivos económicos de los inversores, y en eso se

centró precisamente la última conferencia de esta se-

sión, impartida por el Dr. Philip Ma, director de McKin-

sey & Company.

Tal y como explicó este experto, los recientes progre-

sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda-

des se caracterizan por tener un coste comparativamen-

te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto plantea

cuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial-

mente relacionadas con el coste-efectividad de determi-

nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis-

mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidad

financiera del sistema sanitario. Y es que, según recono-

ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que están

favoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizada

son muy costosos y requieren una potente financiación”.

Microeconomía en Medicina PersonalizadaSegún Ma, existen datos económicos sólidos que ava-

lan la necesidad de contar con un tipo de medicina más

específica e individualizada, especialmente cuando se

tiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de los

tratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, en

ocasiones, graves) efectos secundarios asociados.

Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en Silicon Valley, California

Reseña biográfica

Philip Ma es director de la

oficina de Silicon Valley de

McKinsey & Company, y jefe

de prácticas médicas de la cos-

ta Oeste.

Se licenció en Bioquímica

por la Universidad de Harvard,

tiene un máster en Económicas

por la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio-

logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados

Unidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor-

porarse a McKinsey.

Philip Ma

En cifras de Estados Unidos, se estima que los efec-

tos secundarios de los tratamientos suponen anual-

mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo más

preocupante, como resaltó Ma, “es que hasta un 20-35%

de estos efectos indeseados son evitables”. También es

significativo el gasto que se realiza en el tratamiento de

enfermedades, que en el año 2008 fue de 292.000 millo-

nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitad

de las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Como

otro dato para la reflexión, el director de McKinsey &

Company señaló que “un 70% de las decisiones de salud

efectuadas por los médicos están respaldadas por prue-

bas diagnósticas, a pesar de que el gasto de hospitales en

diagnóstico resulta escaso”.

Los inversores y gestores sanitarios aún son reacios

a la incorporación de la Medicina Personalizada y, por

su parte, los médicos están asumiendo de forma dema-

MEDICINA PERSONALIZADA Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma

siado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro-

bada. Por eso, se preguntó el conferenciante, “¿están los

agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción

de cuidados médicos personalizados?”.

A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub-

sisten para facilitar la incorporación y generalización de

una verdadera Medicina Personalizada. Las promete-

doras esperanzas que se abren en este ámbito son con-

trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculos

difícilmente superables.

Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono-

cimiento de la biología básica de las enfermedades, la

comprensión de las bases moleculares y científicas de

estos trastornos sigue siendo insuficiente en muchas

áreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidencia

sobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores,

un único biomarcador no tiene la suficiente especifici-

dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico de

una enfermedad y, además, no siempre la incorporación

de nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldo

de los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam-

bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos y

tecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) que

agilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo de

pruebas multimodales y multivariables, pero esto supo-

ne una necesidad añadida de formación de los profe-

sionales y de contratación de nuevos expertos en el uso

de estas tecnologías. En la misma línea, la aprobación

de los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabo

muy lentamente (en muchas ocasiones por la falta de

formación). En síntesis, reconoció Ma, “aunque pudiése-

mos derribar todas las barreras científicas que dificultan

la eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope-

rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos,

especialmente en lo que respecta a los incentivos eco-

nómicos”.

Perspectivas de los agentes interesadosPara tratar de radiografiar los problemas que se plan-

tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva-

do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectos

microeconómicos de la Medicina Personalizada. Se

reunieron cerca de cien agentes de referencia en Me-

dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos:

unos 25 representantes de la industria farmacéutica,

unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos,

aproximadamente unos 15 representantes de la indus-

tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver-

sores. Tras evaluar una amplia revisión de la literatura y

analizar los aspectos microeconómicos, se discutieron

estos hallazgos con el panel de expertos.

De esta forma se ha podido dibujar un panorama

global de las perspectivas que tienen los distintos agen-

tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi-

cina Personalizada; igualmente, se ha identificado una

serie de incentivos que, a juicio de estos agentes, podrían

animarles a respaldar este tipo de medicina.

Desde el punto de vista de los inversores, la princi-

pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey es

que, en general, aceptan la Medicina Personalizada con

un cierto escepticismo, puesto que consideran que cual-

“¿Están los agentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopción de cuidados médicos personalizados?”

“Aunque pudiésemos derribar todas las barreras científicas que dificultan la Medicina Personalizada, aún quedarían otros obstáculos, como los incentivos económicos.”


37

Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma

quier introducción de tecnología diagnóstica que no se

acompañe de un impacto clínico significativo supone

una mayor complejidad y más costes injustificados. En

cualquier caso, algunos analistas e inversores reconocen

que la Medicina Personalizada puede suponer también

una reducción acusada de los costes en salud, ayudando

también a hacer más atractivos para los clientes ciertos

productos.

De la misma forma, se determina que los inverso-

res están interesados en esta Medicina Personalizada

porque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni-

dades de mejora, quieren estar a la vanguardia y desean

crear una imagen de marca. Se admite como problema

solucionable la falta de información existente sobre la

eficacia clínica y los costes reales que implica este tipo

de medicina, siendo necesario invertir en la formación

y educación de los profesionales. Ya en el caso de Es-

tados Unidos, un problema peculiar que se plantea es

el de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo las

aseguradoras, puesto que habitualmente ofrecen servi-

cios de atención sanitaria durante un período de tiem-

po limitado.

Por su parte, los proveedores de servicios de salud

se quejan de una significativa falta de educación en

este ámbito de la Medicina Personalizada, especial-

mente en lo que respecta al empleo de nuevos tests

y tecnologías diagnósticas. También se descubre una

importante variabilidad en el interés que demuestran

frente a estos progresos según las especialidades, sien-

do la oncología la disciplina en la que se objetivan más

ventajas y progresos y donde la aceptación de los es-

pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen,

según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi-

cina supone un desafío constante, y ahora con la in-

troducción de estas novedades aún se complica más el

desempeño de esta tarea”.

Un ámbito que plantea una especial controversia

para los médicos es el del reembolso, más aún cuan-

do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de la

Unión Europea estos proveedores de servicios de salud

están sometidos a un sistema de reembolso estrecha-

mente relacionado con la realización de ciertos proce-

dimientos y actividades; en este contexto, la adopción

de una Medicina Personaliza, basada en gran parte en

el empleo de pruebas capaces de evitar la práctica de

muchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su-

pondría una disminución significativa en el volumen de

procedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de los

incentivos económicos para los proveedores de salud.

Así, dependiendo de la situación, los tests de Medicina

Personalizada podrían suponer una pérdida de ingre-

sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un test

diagnóstico utilizado en cáncer de mama que permite

seleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio-

terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienen

que hacer estos enfermos), aunque otros pueden tener

el efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi-

plicar por tres la tasa de identificación de pacientes con

riesgo de padecer cáncer de colon).

Insistiendo en esta idea, el director de la consulto-

ra McKinsey & Company aclaró que “no todos los tests

diagnósticos comercializados actualmente o en fases

avanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivos

para los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá-

ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los tests

para identificar sobreexpresión de HER2 en mujeres

con cáncer de mama, facilitando en ese caso la selección

de un fármaco como trastuzumab (que resulta especial-

mente eficaz en esta población); por eso, en la mayor

parte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma-

“Los inversores están interesados en esta Medicina Personalizada porque quieren estar a la vanguardia y desean crear una imagen de marca.”

MEDICINA PERSONALIZADA Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma

co cuenta con la financiación de las autoridades. Por el

contrario, la relación de coste-beneficio es menos satis-

factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia-

ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgo

de sufrir cáncer de mama, puesto que los investigadores

han identificado cientos de mutaciones en este gen aso-

ciadas con un mayor riesgo de cáncer.

Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso-

nalizada supone un área de enorme interés y de gran

atractivo. La muestra más evidente se encuentra en la

industria de diagnóstico molecular, que en los últimos

años ha experimentado un crecimiento exponencial.

Los diagnósticos moleculares se han convertido en un

mercado apetecible y atractivo en comparación con

los diagnósticos típicos, especialmente por el poten-

cial que tienen para introducir productos de alto coste

(de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un test

diagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be-

neficio. En los últimos años han emergido compañías,

como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien-

ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro-

llando pruebas de diagnóstico molecular realmente

innovadoras.

Sin embargo, como advirtió Ma, “el negocio del diag-

nóstico molecular no está exento de riesgos, como re-

sultado del exceso de costes de investigación, el prolon-

gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrollo

y comercialización de los productos, los problemas para

financiar estos tests y para cubrir costes, la lentitud de

los médicos para adoptar estos recursos, etc.”.

Actualmente existen dos grandes tipos de tests in-

novadores de Medicina Personalizada, que se asientan

en dos modelos de negocio distintos. Por un lado, se

encuentra el modelo denominado “Companion diag-

nostics”, que se basa en la colaboración de una empresa

diagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa-

rrollar una prueba diagnóstica específica para una diana

terapéutica y un tratamiento; compañías como Roche,

Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelo

de desarrollo, que se caracteriza por una relación capital/

riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor parte

del riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico)

y un valor de recuperación de la inversión también re-

ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios para

la empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alone

diagnostics”, en el que una única compañía apuesta por

el desarrollo en solitario de un test diagnóstico, cubrien-

do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo-

delo empresas como Hologic, Agendia o XDx.

La industria farmacéutica está mostrando, por su

parte, un creciente interés por la Medicina Personaliza-

da. Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocas

las empresas de este sector que invirtieron en la inves-

tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todas

ellas cuentan con un amplio y ambicioso programa de

identificación y desarrollo de estos marcadores bioló-

gicos. Una de las mayores expectativas para estas com-

pañías, como indicó el ponente, “se fundamentaba en la

posibilidad de contar con estos recursos para reducir los

costes derivados de la realización de ensayos clínicos, al

facilitar la identificación y selección de la población dia-

na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra-

les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconoció

Philip Ma, “estas promesas no se han cumplido del todo,

especialmente por las dificultades que imponen las nor-

mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta una

gran variabilidad en el nivel de inversión de estas em-

presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas no

cabe duda que existen focos o nichos de oportunidad.

“Los diagnósticos moleculares se han convertido en un mercado apetecible y atractivo en comparación con los diagnósticos típicos.”


39

Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Ma

Básicamente se distinguen dos tipos de escenarios:

1) cuando la Medicina Personalizada es una necesidad

para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que sin

estos recursos resultaría inviable; 2) cuando la Medici-

na Personalizada se considera únicamente una opción,

para ahorrar costes en el desarrollo de nuevos fármacos

y compartir riesgos.

El papel de las autoridades reguladoras también es

esencial para determinar el futuro éxito de la Medi-

cina Personalizada. Los avances en farmacogenética

y farmacogenómica están cambiando notablemente

el proceso de aprobación, evaluación y seguimiento

de fármacos y recursos diagnósticos, de ahí la nece-

sidad de contar con una estricta regulación en este

ámbito. El máximo organismo europeo que regula la

aprobación y utilización de fármacos, la Agencia Euro-

pea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés),

asume la nueva realidad que aportan los progresos en

la investigación farmacogenética y farmacogenómica;

lo mismo está haciendo la Administración de Alimen-

tos y Medicamentos norteamericana (FDA, por sus si-

glas en inglés), que está incentivando el desarrollo de

biomarcadores y está creando nuevos estándares y vías

de aprobación de fármacos.

Con todo, afirmó Ma, “la complejidad de muchos de

los tests diagnósticos que se están investigando (espe-

cialmente aquellos que afectan a una multiplicidad de

genes) plantea enormes dificultades para los regula-

dores, puesto que resulta muy complicado validar sus

resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad y,

por lo tanto, decidir o no su autorización”. En cualquier

caso, añadió, “los reguladores reconocen el enorme po-

tencial de la Medicina Personalizada para favorecer im-

portantes ahorros a los sistemas sanitarios, tanto por in-

ducir un descenso de la pérdida de dinero en productos

farmacéuticos ineficaces como por reducir los efectos

adversos de los medicamentos”.

Fuera de Estados Unidos, las autoridades regu-

ladoras se han mostrado más proclives a realizar un

abordaje económico de los nuevos tests diagnósticos,

incorporando en su evaluación análisis HEOR (health

economics and outcomes research) y HTA (hierarchical

task analysis).

En general, se considera que las autoridades re-

guladoras están reaccionando adecuadamente a esta

realidad cambiante. Las agencias están multiplican-

do su labor de generación de guías y documentos de

ayuda a las compañías que apuestan por medicinas

más personalizadas. También están trabajando en la

validación de nuevos biomarcadores, en un esfuerzo

conjunto con la industria y los investigadores (anali-

zan y aprueban el estado de un biomarcador en rela-

ción con la respuesta a un fármaco). Igualmente, se

está intentando definir el nivel de evidencia requeri-

do para licenciar nuevos fármacos que han probado

su eficacia y seguridad en menos pacientes pero más

específicos.

En base a esta situación, Philip Ma identificó las

principales prioridades en política sanitaria que se de-

ben asumir para crear y aumentar el valor de la Medi-

cina Personalizada. Según se apunta en el estudio co-

ordinado por McKinsey & Company, “se debe diseñar

un proceso claro de aprobación para este tipo de recur-

sos diagnósticos (ya sea desarrollados bajo el modelo

de asociación de industria farmacéutica y diagnóstica

o con el modelo de stand-alone); se tiene que cambiar

el actual sistema de reembolso, de manera que el va-

lor proporcionado se mida en términos de resultados

“La complejidad de muchos tests diagnósticos dificulta su aprobación puesto que resulta muy complicado validar sus resultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad.”


clínicos (no de actividades y procedimientos) y que el

sistema aporte transparencia y cree valor; se tiene que

efectuar una adecuada cobertura para gratificar la in-

versión realizada en innovación y hay que adecuar los

incentivos de los proveedores de salud a los resultados

clínicos obtenidos”.

Cuestiones a resolverA pesar del entusiasmo y las expectativas generadas por

la Medicina Personalizada, y de la acumulación diaria

de innovaciones, aún quedan muchas dudas por solu-

cionar. Para Philip Ma, “en los próximos 5-10 años, si

se quiere conseguir la implantación definitiva y el éxito

de la Medicina Personalizada, habrá que realizar cam-

bios en tres ámbitos esenciales: 1) se deben introducir

variaciones significativas en cada uno de los agentes

implicados; 2) tienen que introducirse más avances tec-

nológicos; y 3) deben continuar los progresos científicos

en el conocimiento y comprensión de las enfermedades.

En cuanto a la estructura del mercado, por ejemplo,

según Ma, se observa una falta de integración entre los

intereses de los inversores y los proveedores de servicios

de salud; en este caso, la potencial evolución que se debe

seguir radicará en el diseño de estrategias encaminadas

a lograr un mejor alineamiento entre los intereses de

ambos grupos de agentes. Respecto a las políticas a apli-

car, se sugiere cambiar la regulación actual (enfocándo-

se ésta hacia una potenciación de servicios de salud más

dirigidos), así como facilitar el manejo y el reparto de

riesgo por parte de los inversores.

Respecto a los avances tecnológicos, Ma prevé una

evolución desde tests de una complejidad baja-media a

otros mucho más sofisticados y completos; además, se

espera una importante mejoría en la utilidad y las apli-

caciones de las técnicas de imagen molecular.

Sobre los progresos científicos, que hasta ahora se han

centrado fundamentalmente en el ámbito de la oncolo-

gía, se cree que a corto-medio plazo se irán acumulando

nuevas evidencias en otras áreas médicas. Para Ma, las

mejoras se focalizarán principalmente en el ámbito de

la eficacia, seguridad, predicción del riesgo y diagnóstico

precoz.

Como ideas finales de su conferencia, Ma subrayó

algunas cuestiones pendientes de resolver que plan-

tean los diferentes agentes implicados en el desarro-

llo, aplicación y financiación de la Medicina Persona-

lizada. La industria farmacéutica quiere saber cuál es

el nivel correcto de inversión que se debería hacer en

Medicina Personalizada y si existen otras oportuni-

dad nuevas de obtener valor en este campo (más allá

de los modelos farmacéuticos aceptados hasta ahora).

Por su parte, las compañías de tecnología diagnóstica

se preguntan en qué parte de la cadena de valor debe-

rían invertir, cuáles serán las tecnologías y platafor-

mas que acabarán imponiéndose, y qué nuevas capa-

cidades harían falta para extender nuevos modelos de

negocio. Al mismo tiempo, los inversores se plantean

si la Medicina Personalizada es un área prioritaria

dentro del ámbito de los cuidados de salud y en qué

modelos de negocio y tecnología se debe invertir. Fi-

nalmente, los inversores quieren saber si la Medicina

Personalizada podría servirles para diferenciarse de

sus competidores frente a los posibles clientes o para

ofrecerles un valor añadido, y cómo distinguir entre

los tests diagnósticos que ahorrarán costes y aquellos

que generarán nuevos gastos.

Por último, concluyó el ponente, “es evidente que

este tipo de medicina acabará imponiéndose, pero hace

falta tiempo para poder estimar sus beneficios y son ne-

cesarios cambios inmediatos en las políticas sanitarias

para asegurar su exitosa implantación” ❙

“Es evidente que este tipo de medicina acabará imponiéndose, pero hace falta tiempo para poder estimar sus beneficios.”


41

Med

icin

a Pe

rso

naliz

ada

debate Moderador:

Juan Carlos López

Mesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma

43

Juan Carlos López: ¿Qué cambio

consideran que tendrá el efecto

más definitivo para transformar

la Medicina Personalizada en una

realidad clínica?

Dan Roden: Es complicado que un

único cambio sea el catalizador y

transformador de la situación actual;

para poder hacer realidad esta Me-

dicina Personalizada son necesarios

muchos cambios en muchas áreas

distintas. Con todo, creo que sería

especialmente importante establecer

un modelo económico sensato.

Stephen Koslow: A mi juicio, lo más

importante es tratar de llevar a cabo

los ensayos clínicos de la forma más

objetiva posible, algo que además

sería de una gran utilidad.

Carlos Caldas: La clave puede

estar en hacer una mejor estra-

tificación de las enfermedades y

que se hagan de manera distinta

las pruebas clínicas; sería funda-

mental no desaprovechar toda la

información que podrían aportar

todos y cada uno de los pacientes

que tratamos en nuestra práctica

habitual, porque de ello se pueden

extraer muchas lecciones positivas

y aprender mucho.

Philip Ma: Es importante que si-

gan haciéndose cambios en las

agencias reguladoras y que se in-

centive a la industria farmacoló-

gica. Lo más importante es conse-

guir el alineamiento de intereses

de todas las partes implicadas y

después seguir con el progreso

en el desarrollo de tecnologías y

la generación de conocimientos

científicos. De cualquier forma, si

tuviera que escoger un único ele-

mento como factor determinante

del cambio de modelo de hacer

Medicina, creo que lo esencial en

este momento sería desarrollar un

modelo de reembolso adecuado,

ya que esto generaría un gran im-

pulso; si no, los avances seguirán

siendo limitados y se mantendrá el

escepticismo.

Carlos Caldas: Lo ideal sería po-

der repetir y extender el éxito al-

canzado con fármacos como Her-

ceptin, que han supuesto un gran

avance en el ámbito oncológico,

pero trasladándolo a otras áreas

de la Medicina.

Pregunta: ¿No creen que los es-

fuerzos económicos que se están

llevando a cabo en este tipo de in-

vestigación de élite con una apli-

cación clínica a corto plazo en un

número reducido de personas po-

drían suponer un mayor beneficio

para la sociedad, especialmen-

te en los países más pobres, si se

dedicaran a la atención de otras

enfermedades más prevalentes y

relativamente fáciles de atajar?

En definitiva, ¿cómo se puede jus-

tificar, desde el punto de vista éti-

co, la inversión en investigaciones

que tienen actualmente una apli-

cación elitista?

Dan Roden: La elección de nues-

tro ámbito de investigación es una

Debate

Juan Carlos López, editor de Nature Medicine, moderador del debate.

MEDICINA PERSONALIZADA Debate

decisión personal, ya seas pediatra,

cardiólogo... Es evidente que enfer-

medades como la malaria o el cólera

son muy importantes, pero no se

pueden asignar todos los recursos

a combatir este tipo de problemas

de salud. En la sociedad actual uti-

lizamos medicamentos que son, en

gran parte, inefectivos y tenemos

mecanismos y recursos en el ho-

rizonte que nos pueden ayudar a

emplear estos fármacos de manera

más óptima para tratar enfermeda-

des reales y con personas reales, que

viven en España, otros países de la

Unión Europea, Estados Unidos…

Sin duda, sería un error decidir que

todos el dinero se asignase a afron-

tar una enfermedad u otra, por lo

que es crucial decidir cuáles son las

prioridades y financiarlas adecua-

damente. A finales del siglo pasado

había en las universidades hasta

departamentos especializados en el

abordaje de la sífilis, pero se fueron

renovando porque éste ha dejado de

ser un problema frecuente… Esto

es lo que debe pasar con otras en-

fermedades similares, habrá que ir

amoldándose a las necesidades y

demandas de cada momento.

Stephen Koslow: En general estoy

de acuerdo con lo que ha dicho Dan

Roden. Se trata de una elección

personal y es complicado adoptar

este tipo de medidas. La propia

sociedad es la que suele responder

a este desafío y tomar la decisión

sobre dónde emplear el dinero dis-

ponible para hacer investigación

médica. El problema de los países

subdesarrollados es que son pobres

y tienen infraes tructuras muy poco

sofisticadas; sin embargo, también

es cierto que cuando en estos paí-

ses se incorporan modernas tecno-

logías o fármacos, el paso que se da

es de gigante. Por ejemplo, llama la

atención que en países como India

gran parte de la población no tiene

acceso a los servicios de grandes

hospitales, pero sí dispone de telé-

fonos móviles, lo cual les hace posi-

ble el acceso a tratamientos clínicos

a través de los recursos de telefonía.

La cuestión no hay que dirimir-

la entre blanco y negro, sino que

la clave está en determinar cómo

utilizar la tecnología disponible y

otras fuentes de dinero para ayudar

a toda la sociedad en su conjunto.

Pregunta: Trabajar con análisis

de expresión génica, microarrays

o cualquier tipo de análisis de

genoma completo plantea dificul-

tades, especialmente a la hora de

publicar los artículos en determi-

nadas revistas científicas, dado

que muchos de los revisores des-

conocen este tipo de técnicas. Eso

complica la divulgación de estos

estudios e incluso su subvención.

¿Qué podemos hacer para supe-

rar esta traba?

Juan Carlos López: En términos

médicos y del desarrollo de nuevos

diagnósticos y fármacos, existen

actualmente muchas divergencias

entre lo que publican las revistas

científicas y lo que realmente es

importante para trasladarlo al en-

torno clínico. En un análisis perso-

nal que realicé hace algunos años,

comprobamos que los artículos

más importantes en un determi-

nado ámbito se solían publicar en

revistas demasiado especializadas.

No cabe duda que en muchos casos

Los ponentes durante el debate moderado por Juan Carlos López.


45

Debate

las prioridades de las revistas cien-

tíficas no están muy alineadas o

en consonancia con el interés asis-

tencial. De hecho, le recomiendo

que si quiere desarrollar un nuevo

biomarcador, un test diagnóstico

o un tratamiento, no espere a que

una revista científica le publique

los resultados de su investigación;

sin duda, debe seguir trabajando

en ello independientemente de que

haya o no logrado esta ansiada pu-

blicación de su estudio. Como otra

reflexión en respuesta a esta cues-

tión, es preciso subrayar la gran

profusión de revistas en el ámbito

científico, de manera que cualquier

artículo de interés y bien escrito

siempre encontrará su espacio para

ser publicado en una buena revista.

Aunque es preciso asumir que los

editores y revisores de estas publi-

caciones podemos equivocarnos,

no creo que sea la norma ni que sea

un factor limitante del desarrollo

de nuevas terapias o diagnósticos.

Por lo menos hasta ahora ha habi-

do una clara disociación entre los

intereses y prioridades de las revis-

tas y el desarrollo de nuevos fár-

macos. Tal vez en el futuro, con el

tiempo, las prioridades del descu-

brimiento de fármacos o de nuevos

tests diagnósticos estén más alinea-

das con las necesidades e intereses

de las grandes publicaciones de

referencia internacional; pero, por

el momento, funcionamos en uni-

versos distintos.

Pregunta: Si realmente en unos

años somos capaces de disponer

de toda la información del geno-

ma en nuestro ordenador, ¿dónde

se podría almacenar esta ingente

cantidad de datos? Y si toda esta in-

formación se incluye en la historia

clínica del paciente, ¿no cree que

podría utilizarse de forma abusiva

por otros proveedores sanitarios

para fines distintos? ¿Se podría

adoptar alguna medida para evitar

estos problemas?

Dan Roden: Es cierto que, a raíz de

estos avances, surge una gran pre-

ocupación por aspectos relaciona-

dos con la intimidad y la privacidad.

En nuestro proyecto estamos dedi-

cando mucho tiempo a estudiar y

resolver estos posibles dilemas éti-

cos. Aunque son evidentes los be-

neficios que se derivan de disponer

fácilmente de la información del

genoma de una persona, debemos

tener mucho cuidado con el uso que

se hace de esta información privada.

En este sentido, algunos expertos

proponen que el material genómi-

co se secuencie en el momento del

nacimiento de cada persona y se

almacene no en su historia clínica,

sino en otro sitio más seguro; así, a

la información realmente relevante,

que aluda a aspectos que puedan

tener utilidad clínica, sólo se podría

acceder en casos de necesidad. Lo

que ya resulta evidente es el coste

decreciente de las pruebas genéti-

cas, que cada vez hará más factible

y frecuente su realización. Se pue-

de testar todo el genoma por unos

300 $, por lo que creo que habría

que pensar en el desarrollo de una

tecnología que permita adquirir la

información y colocarla en un lugar

de difícil acceso hasta que resulte

realmente necesaria; esto será una

realidad dentro de 10-20 años.

Stephen Koslow: Desde luego, en

la medicina genómica hay im-

Los doctores Koslow, Roden, López y Caldas durante la presentación de Philip Ma.

MEDICINA PERSONALIZADA Debate

portantes temas jurídicos y éticos

pendientes de resolver, pero yo no

tengo una visión apocalíptica de

este problema; no creo que estemos

abriendo la Caja de Pandora. Por

ejemplo, la valoración del riesgo

por parte de las aseguradoras es

una práctica que lleva años reali-

zándose; así, unos niveles de azúcar

en sangre elevados aumenta el ries-

go de enfermedad cardiovascular,

siendo éste un aspecto que tienen

muy en cuenta las entidades asegu-

radoras a la hora de hacer sus valo-

raciones. Debemos recordar que la

mayor parte de las variantes genéti-

cas identificadas hasta el momento

no nos determinan con el 100% de

seguridad la presencia de una en-

fermedad, sino que están expresan-

do una cierta probabilidad de que

surja un trastorno concreto. Los

que pagan prefieren una versión

determinista de la salud, pero esto

no se consigue con este tipo de tipi-

ficación molecular; por eso, lo im-

portante es que esta información

tenga una cierta accionabilidad clí-

nica, es decir, que de la información

obtenida (y que pueda predecir un

cierto grado de riesgo) se pueda

derivar una acción clínica específi-

ca encaminada a contrarrestar este

riesgo aumentado.

Pregunta: ¿Consideran que es su-

ficiente el marco legal actual para

el desarrollo de la Medicina Perso-

nalizada? ¿No creen que todavía

hay demasiados vacíos legales?

Carlos Caldas: En el Reino Unido,

por ejemplo, se ha exigido al Go-

bierno que haga algo al respecto, ya

que subsisten ciertas controversias,

especialmente en el desarrollo de

ensayos clínicos. Se critica que los

estudios europeos ayudan más a los

laboratorios farmacéuticos que a los

investigadores. Por otra parte, debe-

mos tener en cuenta que en Europa

y en Estados Unidos se cuenta con

el principio de la autonomía, por el

que cada persona que sea capaz y

competente puede tomar decisiones

sobre sí mismo y sobre su cuerpo.

También disponemos del consenti-

miento informado, por el cual cual-

quier persona que participa en un

estudio tiene que ofrecer de manera

independiente y autónoma su auto-

rización para participar en esa in-

vestigación. En definitiva, contamos

con resortes adecuados para garan-

tizar el respeto a nuestra autonomía

para decidir sobre nosotros mismos.

Dan Roden: Hay que buscar el equi-

librio entre lo que pretende la socie-

dad y lo que interpretan personas

que no tienen formación científica,

equilibrando todo esto con lo que

piensan los científicos que, en mu-

chas ocasiones, sólo conocen su

entorno científico y están lejos de la

realidad. A veces nos encontramos

con situaciones, con leyes, que no

Los doctores Roden, Koslow, Caldas y Ma en un momento del debate.


47

Debate

son del gusto de nadie, puesto que

responden a ciertas motivaciones

puntuales. En Estados Unidos con-

tamos con el problema añadido que

suponen las aseguradoras, existien-

do en estos momentos algunas leyes

que han complicado tremendamen-

te la vida de los ciudadanos.

Carlos Caldas: Una posibilidad in-

teresante es la de poder disponer de

ciertos datos clínicos, de forma anó-

nima. Un ejemplo lo tenemos en Es-

cocia; desde que se prohibió fumar en

lugares públicos, el número de ingre-

sos hospitalarios por episodios coro-

narios agudos e insuficiencia aguda se

ha reducido de forma impresionante.

Estos datos, obtenidos de forma anó-

nima, han permitido comprobar que

la puesta en marcha de una Ley está

teniendo unas positivas repercusio-

nes para la salud pública.

Pregunta: ¿Qué aspectos son los

que más les interesan a los clientes

cuando toman decisiones encami-

nadas a hacer una medicina más

personalizada?

Philip Ma: Están especialmente in-

teresados en los aspectos jurídicos y,

sobre todo, en el reembolso.

Pregunta: ¿Consideran que los le-

gisladores tienen que ser reactivos

o proactivos en lo que concierne a

la Medicina Personalizada?

Dan Roden: Lo que queremos

evitar es la creación de normas

basadas en percepciones equivo-

cadas o mal fundamentadas, ya

que correríamos un gran riesgo.

Hay legisladores que desconocen

la materia o que son ingenuos res-

pecto a todo lo que conlleva este

campo biosanitario. Los legislado-

res tienen que legislar sobre lo que

crea problemas a la sociedad, pero

no sobre aquello que potencial-

mente podría tener alguna reper-

cusión puesto que esto ataría las

manos de muchas personas que,

con sus investigaciones, pueden

hacer mucho bien por la sociedad.

Los legisladores deben legislar de

manera responsable. En estos mo-

mentos, a mi juicio, creo que no se

está produciendo ningún proble-

ma en este ámbito.

Philip Ma: En mi opinión, desde

el punto de vista legislativo, hay un

par de cosas que se podrían hacer,

sobre todo porque existen ciertas

incertidumbres en la investigación.

La legislación podría ayudar a aho-

rrar muchas de estas incertidum-

bres. Para ello, necesitamos una

normativa clara y bien reflexionada

para reducir la incertidumbre en el

campo de la privacidad, lo que nos

ayudaría a avanzar más y de forma

más rápida.

Stephen Koslow: En Estados Uni-

dos existe una cierta preocupación

por el impacto de la legislación en

la Medicina Personaliza, y se desco-

noce aún si se van a imponer barre-

ras normativas al desarrollo de este

abordaje. La Medicina Personaliza-

da se basa en un amplio campo de

conocimiento, por lo que necesita-

mos una legislación que se pueda

adaptar mejor a esta realidad; así

podríamos ser proactivos e inter-

cambiar datos.

Carlos Caldas: Muchas veces que-

remos regular de forma demasiado

rápida. Estamos sufriendo los daños

causados por la directiva europea de

ensayos clínicos, que ha impactado

Todos los participantes mostraron su satisfacción con esta conferencia debate.


negativamente en la investigación

realizada por universidades, por

centros sin ánimo de lucro…

Pregunta: ¿Cómo hacer frente a

las necesidades de educación y for-

mación continuada para ampliar

los conocimientos médicos y adap-

tarse a las innovaciones que impo-

ne la Medicina Personalizada?

Carlos Caldas: Éste es un tema muy

importante, siendo también un as-

pecto de mucho interés para la po-

blación general. Así, por ejemplo,

conceptos básicos como el riesgo

absoluto o el riesgo relativo, no se

explican bien a la población y esto

provoca algunas situaciones con-

trovertidas.

Dan Roden: En nuestro programa

de Medicina Personalizada nos in-

teresa formar a nuestros médicos

y a nuestros proveedores en as-

pectos educativos básicos, que in-

cluyen también cuestiones funda-

mentales de cálculo y aritmética.

Actualmente, en Estados Unidos

estamos contemplando una revi-

sión de los estudios académicos,

un cambio que se hará especial-

mente patente en el ámbito de la

Medicina. No queremos médicos

que sepan un poco de todo y nada

de mucho. Sin duda, tenemos un

reto pendiente en este campo. Sin

duda, el trabajo multidisciplinar

es básico, así como la formación

de los distintos profesionales de la

salud sobre conceptos esenciales.

Debemos apostar por una forma-

ción multidisciplinar.

Juan Carlos López: ¿Cuál es su últi-

mo mensaje de cierre de esta sesión?

Dan Roden: Actualmente sabemos

mucho sobre la variabilidad indi-

vidual y sobre la terapia genómi-

ca. La Medicina Personalizada nos

permitirá superar dificultades del

pasado; ahora tenemos que pasar

a la práctica clínica estos conoci-

mientos y avances. Además, es pre-

ciso no olvidar la trascendencia de

los resultados clínicos, de evaluarlos

correctamente.

Stephen Koslow: La Medicina Per-

sonalizada es crucial hoy en día,

puesto que facilita el conocimiento

de la biología de las enfermedades.

Comprender la biología es muy im-

portante, ya que nos permite aden-

trarnos en el conocimiento de las

causas de las enfermedades y avan-

zar en su tratamiento. Sin duda, po-

dremos dar un paso adelante en la

comprensión de las enfermedades y

no seguir únicamente los libros de

recetas.

Carlos Caldas: La Medicina Perso-

nalizada ha supuesto un gran avan-

ce en el manejo del cáncer. Así, para

tratar un cáncer de mama debemos

tener en cuenta lo que sabemos ac-

tualmente sobre las mutaciones. Te-

nemos que asumir que el término

“cáncer de mama” es un paraguas

bajo el que se incluyen muchos tipos

de tumores, cada uno de los cuales

debe tener un abordaje diferenciado

y una terapia específica.

Philip Ma: Los incentivos económi-

cos son un factor clave para asegurar

la exitosa implantación de la Medici-

na Personalizada. La manera de salir

adelante en este campo es conseguir

que los diferentes agentes implicados

se pongan de acuerdo, se interesen e

inviertan en una determinada espe-

cialidad en busca de éxitos. Tardare-

mos en resolver todas las incógnitas

que están planteadas, pero podemos

ir consiguiendo éxitos parciales que

nos ayuden a prosperar. ❙


49

Pers

ona

lized

Med

icin

e

pre

senta

tion

Federico Mayor Zaragoza Chairman of the Scientific Council

of the Fundación Ramón Areces

Lucía Ferreirós SampedroCEO of Nature Publishing

Group Iberoamérica

51

PresentationA fter three years of collaboration, the Fundación Ramón Areces and Nature

Publishing Group Iberoamérica are joining forces again to offer an up-

dated, broad-ranging and rigorous view of the advances and challenges

involved in the growing implementation of personalised medicine in our setting.

Although medicine has classically been conceived as a personalised approach to

health problems in human beings, in recent years major progress has been made in the

discovery of scientific and clinical advances, bringing ever closer the utopia of offering

each patient the drugs best suited to their genetic characteristics, at the right dose and at

the right time to obtain maximum efficacy with minimum risk and cost. As we gradually

learn more about the specific and distinctive genetic characteristics of each person, we are

better prepared to offer a medical approach more tailored to the needs of each patient.

As early as the beginning of the 20th century there were already tests that provi-

ded guidance on the important differences between people in terms of their suscepti-

bility to take ill or to respond to a given treatment. Later, in the 1960s, some outstan-

ding groups of experts made interesting discoveries in very specific conditions, such

as sickle-cell anaemia. This genetic disease is caused by the replacement of an amino

acid in its conformation. Thus, at low oxygen tensions, haemoglobin is deformed and

the erythrocyte takes on the appearance of a sickle; the new form renders the circula-

tion of red blood vessels difficult; hence, blood vessels are obstructed and symptoms

begin (such as pain in the limbs). The red blood vessels also have a shorter life, causing

anaemia (as they cannot be replaced in time).

In the wake of these advances there has been a veritable boom in the molecular

knowledge of different diseases and the characteristics of the genome (the person’s

genomic identity), and major breakthroughs have also been made in diagnostic pros-

pection carried out by physical methods. This has all made it possible to develop a

more personalised treatment, based on more specific diagnostic methods for each

person. This has heralded a radical change in medicine, but also in prospective me-

dicine, since it brings us closer to a more predictive and preventive medicine. In any

case, genetic expression depends on the epigenetic conditions, which are often so re-

levant that they pathologically condition the expression of the human genome. ❙

Federico Mayor Zaragoza Chairman of the Scientific Council of the Fundación Ramón Arecess

PERSONALIZED MEDICINE

A fter the first two joint conferences, and thanks to the philanthropy and inter-

est in science of the Fundación Ramón Areces, this year we wanted to offer a

debate on what has been dubbed personalised medicine, reviewing its growth

in clinical practice and assessing its benefits and costs for society and the individual.

Ever since the first issue of Nature magazine, published in 1869, Nature Publishing

Group has pursued a two-fold objective and intent in its communication activities: on

the one hand, to offer a platform of communication and the exchange of knowledge to

the scientific community, a vehicle of communication enabling scientific investigators to

disseminate their findings, exchange data, ideas, doubts and projects—a communication

activity which we deem to be indispensable if science is to advance more rapidly—and,

on the other hand, to disseminate and transmit these scientific advances to society, inter-

preting and translating them, as it were, from the standpoint of the benefits and advan-

tages for society’s welfare and quality of life, as well as their possible risks or drawbacks,

and thus underscore and help society to understand the importance of such research for

it to progress.

The Fundación Ramón Areces shared this selfsame desire and objective of, on the

one hand, collaborating with and serving the scientific community and, on the other,

disseminating scientific knowledge and informing society of the latest breakthroughs.

For this reason it is an honour to organise this cycle of conferences and debates jointly.

On this occasion we have a panel of experts in medical specialities, pharmacogeno-

mics, cardiovascular, brain and cancer, represented by professors Dan Roden, Stephen

Koslow and Carlos Caldas, in medical specialities in which the evolution of personalised

medicine and its application in medical and clinical practice have been faster in the last

10 years. And the debate will also feature the participation of an expert in medicine eco-

nomics, Philip Ma, who will provide us with an economic take from the perspectives of

the patient, the health system and the pharmaceutical industry.

The availability of genetic tests for the determination of a rapidly growing number

of disease-causing genetic variants, together with the fast-falling cost of these tests, now

allows us to have better information on the patient—more individualised, personalised

information which will undoubtedly help the clinician to predict the prognosis, evolu-

tion and treatment of a disease in patients with greater accuracy. More particularly, it will

enable them to make the best selection of the drug and its dose and even to change it for

another one to avoid predictable side effects. The individual’s genetic information will

be—or, rather, is—another piece of information available to us, of great value in adjusting

and personalising treatment, information that will be included in the health history just


53

Presentation

like other data that modify the therapeutic choice, such as weight, gender, liver or renal

function or any other data with diagnostic value that are already available.

And if we have this information and access to it, then why not use it to improve

outcomes, reduce treatment and relapse times, and get it right more often and in the first

round in all aspects that affect the patient in terms of times and treatment costs for the

health system and in sick leave for society?

However, these breakthroughs also bring new challenges; for example, what disea-

ses will benefit most from a personalised and therefore more cost-effective diagnosis

treatment? Who will pay the initial costs: the health system, the individual, pharmaceuti-

cal industry, or through a new agreement among the three parties?

We trust that this conference and the ensuing debate will serve to clarify some of

these doubts or at least begin to address and arouse interest in them. ❙

Lucía Ferreirós SampedroCEO of Nature Publishing Group Iberoamérica

55

Pers

ona

lized

Med

icin

eintr

oducti

on

Juan Carlos LópezEditor of Nature Medicine

He received his degree in biomedical research

at the Universidad Nacional Autónoma de Méxi-

co and obtained his PhD in neurobiology and

behaviour at Columbia University (New York),

where he studied the cellular and molecular

mechanisms of simple forms of memory in Eric

Kandel’s laboratory. Before entering the publis-

hing world, Juan Carlos worked for the Instituto

Cajal (CSIC, Madrid), studying the functional

aspects of inhibitory neurotransmission. In Nov-

ember 1999 he was honoured with the “Estudi

General” European Award for scientific dissemi-

nation, for his book El Taller de la Memoria. He

is currently editor in chief of Nature Medicine, a

post he had held previously at Nature Reviews

Neuroscience.

57

I n recent decades there has been a spectacular ad-

vance in biomedical research thanks to the deve-

lopment of genomics and proteomics, enabling

us to classify, diagnose and treat multiple diseases. This

progress, which seemed like science fiction little more

than a decade ago, is now a reality and is beginning

to change the classic concept of medicine and, what is

more, of medical care.

Although generally speaking, people have an idea

as to what personalised medicine actually is, nowadays

there is no comprehensive and exact information avai-

lable as to what this reality means. Therein lies the im-

portance of this scientific session, which will bring toge-

ther numerous experts in this field of knowledge.

Three crucial and core questions will be addressed at

this session. What else, and how much more, should be

known about the biology of disease before true perso-

nalised medicine can be implemented? Will the imple-

mentation of this type of medicine in a modern context

in which there is a small margin of error and acceptance

of medication-related adverse effects be easy? Can the

costs derived from the incorporation of these medical

novelties be taken on at a time when the sustainability

of the public health system is being questioned?

Nowadays, developing and marketing a drug is

fraught with numerous difficulties, particularly due to

the demands of the health authorities and the population

in terms of drug safety. On the one hand, the patient has

become much less tolerant of side effects of treatments,

and on the other, in recent years numerous medicinal

products have been withdrawn after approval due to

the appearance of undesirable effects that had not been

documented before they were licensed; in this situation,

the objective of fulfilling the requirements of the current

safety regulations is becoming increasingly more com-

plex. One possibility that has been successfully explored

to try to overcome these pitfalls is that the actual pharma-

ceutical companies develop diagnostic tools along with

the drugs. However, the regulatory authorities are not yet

ready to validate a diagnostic test or a biomarker at the

same time as the corresponding drug.

Regarding the costs of personalised medicine—and

even assuming that the inclusion of new diagnostic tests,

technologies and medicinal products may give rise to an

increase in health expenses—the costs and savings in-

volved in more specific, efficacious and safer therapeutic

approaches must be assessed with rigour. Similarly, it is

indispensable to determine who will meet these major

initial costs. ❙

Introduction

“It is indispensable to determine who will meet the initial costs of these new therapies”.

“Personalised medicine, which seemed like science fiction little more than a decade ago, is now a reality”.

59

Pers

ona

lized

Med

icin

e

lectu

res A pathway to Personalized Medicine:

the Vanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology, Director Oates Institute for Expe-rimental Therapeutics, Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville

Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? The time has come Stephen KoslowDirector of BRAINnet Foundation

Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge

The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s Silicon Valley, California

61

P rofessor Dan Roden, director of the Oates Ins-

titute for Experimental Therapeutics, kicked

off the conference, beginning by examining

several of the definitions of personalised medicine cu-

rrently in use.

According to the National Cancer Institute, Perso-

nalized Medicine uses information about a person’s ge-

nes, proteins and the environment to prevent, diagnose

and treat diseases. Nature Genetics regards this type of

medicine to be the practice of using genetic susceptibi-

lity or pharmacogenetic evaluation to create individual

preventive care or to offer patient-specific pharmacolo-

gical treatment.

Roden said that he personally prefers a broader-

ranging definition “since personalised medicine is

not only based on genetic information, but is also

closely related to the environment, to environmen-

tal exposure, to epigenetics”. According to Roden,

the more we personalise medicine the easier it will

be, among other things, to diagnose earlier and with

greater precision a larger number of diseases, to as-

certain an individual’s susceptibility to them, to pre-

dict a specific response to different treatments and/

or design more specific drugs to target certain groups

of patients. In the sphere of cardiovascular disease,

these theoretical advantages afforded by personalised

medicine are of paramount importance, particularly

because of the frequency of this type of disease and

its impact on morbidity and mortality and at the so-

cial and healthcare level.

A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology, Director Oates Institute for Experimental Therapeutics, Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville

In Dan Roden’s opinion, breakthroughs in the

knowledge of the genetic and environmental interac-

tions that determine responses to drugs will enable us

to better select the therapies to be used for individual

patients. There are currently numerous known exam-

ples of variations in genes that help to predict who is

more likely to respond to a drug or who is more likely

to have certain side effects from it.

Biography outline

Dan Roden took his first de-

gree in mathematics at McGill

University of Montreal, Ca-

nada, followed by a degree in

medicine. He went on to pur-

sue an academic career in the

Department of Medicine and

Pharmacology at Vanderbilt

University in 1981, where he started as an assistant professor.

He is now Vice Chancellor of Personalized Medicine. He has

been the director of the Oates Institute for Experimental The-

rapeutics since 2005.

He is a member of the publishing committees of Circulation, Jo-

urnal of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter,

Journal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of

Medicine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm and Clinical Phar-

macology and Therapeutics.

Dr. Roden received the Clinician Scientist Award of the Ame-

rican Heart Association (1981-1986), the Leon I. Goldberg

Young Investigator Award of the American Society for Clinical

Pharmacology Therapeutics (1992), the Distinguished Scientist

Award of the Heart Rhythm Society (2005) and the Rawls Pal-

mer Award for Progress in Medicine of the American Society

for Clinical Pharmacology and Therapeutics (2008).

Dan Roden

PERSONALIZED MEDICINE A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden

By way of example, Roden explained that one of

the situations in which the greatest progress has been

made is in the treatment of coronary artery clots, which

are one of the most important causes of morbidity and

mortality in the Western world. In these cases, the most

common procedure involves the insertion of a catheter

and the placing of an endovascular prosthesis combined

with the administration of an antiplatelet agent such as

clopidogrel. These agents, when taken orally, inhibit clot

formation in coronary artery disease, peripheral vas-

cular disease and cerebrovascular disease. The recom-

mended dose of clopidogrel in these clinical situations

is 75 mg, “a regimen that has been established in con-

trolled and double-blind clinical trials in which its effi-

cacy versus placebo has been demonstrated”, according

to Roden. The results of the PCI-CURE study (which

was performed in parallel with the CURE (Clopidogrel

in Unstable Angina to Prevent Recurring Events) trial

demonstrated the short- and long-term advantages of

clopidogrel versus more classic therapies (including as-

pirin) in patients with acute coronary syndrome (ACS)

undergoing percutaneous coronary intervention. As

Roden noted, the PCI-CURE study showed that patients

with ACS who were pre-treated with clopidogrel before

a balloon angioplasty experienced a significant reduc-

tion in ischaemic events and that continuous treatment

with clopidogrel for more than one year (post-angio-

plasty) reduces recurring heart attacks and the index of

mortality caused by cardiovascular diseases.

Roden explained that this trial demonstrated that

treatment with clopidogrel was associated with a 31%

overall reduction in cardiovascular deaths, heart attacks

or myocardial infarctions (including the events that took

place before and after the ACS). At the end of the moni-

toring period (30 days after the procedure), the rate of

myocardial infarctions and deaths from cardiovascular

causes was significantly lower in the clopidogrel group

than in the placebo group. A similar reduction was seen

in the rate of cardiovascular deaths, myocardial infarc-

tions and new hospitalisations. There were no signifi-

cant differences in bleeding between the groups.

Alluding to some of the deficits of the PCI-CU-

RE study as well as of all major clinical trials, Roden

emphasised that “the PCI-CURE did not manage to

identify population subtypes that might benefit more or

less than the mean of patients with the use of this type

of therapeutic regimen”, adding that “although Clopido-

grel has been marketed since the nineties, until not long

ago it was not known that it had a very variable antia-

ggregant effect with broad distribution, unlike aspirin

(which presents clear discrimination between respon-

ders and non-responders)”.

He went on to say that clopidogrel is a thienopyri-

dine that requires hepatic bioactivation of its active

metabolite (R130964) by means of cytochrome 2C19

(CYP2C19). The genetic polymorphisms of the cyto-

chrome isoenzymes and the presence of other drugs

that are metabolised by the same route may affect the

bioavailability of the active metabolite. More specifically,

CYP2C19, which generates 20% of the active metaboli-

te, has a variant that affects 95% of patients and causes a

reduction in the cytochrome’s function. The competiti-

ve inhibition of CYP2C19 by other drugs, such as pro-

ton pump inhibitors, may also reduce clopidogrel’s an-

tiaggregant capabilities. Roden cited research that has

facilitated identification of the CYP2C19 variant and

more recent results that sought to verify the efficacy of

treatment with clopidogrel in patients with alleles that

reduce CYP2C19 function.

Summarising, the speaker stated that “the use of

the antiplatelet drug clopidogrel in patients presenting

“The more we personalised medicine, the easier it will be to diagnose earlier and with greater precision”.


63

A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden

genetic variants in a gene that regulates the cytochro-

me 2C19 after these patients have had a coronary stent

placed entails a greater risk of cardiovascular adver-

se events, particularly of developing blood clots in the

stents”. The data clearly suggest that the pharmacologi-

cal effect varies according to the CYP2C19 polymor-

phisms, although there is still great uncertainty as to the

clinical risk generated by these variants.

Roden went on to say that a recent meta-analysis

attempted to determine the risks of major adverse car-

diovascular events in patients with different CYP2C19

genotypes who were treated with clopidogrel; some of

these variants resulted in reduced function of the me-

dication. The analysis included data from nine studies

and some 9,685 patients. “In comparison with the pa-

tients that do not carry the reduced function alleles of

the CYP2C19, there was a significant increase in the

risk of cardiovascular death, myocardial infarction or

cerebral effusion in 26.3% of the total study population

that only had one reduced function CYP2C19 allele.

Similarly, there was a significant increase in the risk of

cardiovascular diseases, death, myocardial infarction or

cerebral effusion in patients with two reduced function

CYP2C19 alleles. The authors also discovered that ca-

rriers of either one or two limited function CYP2C19

alleles had a significantly greater risk of stent thrombo-

sis in comparison with non-CYP2C19 carriers”.

Therefore, Roden summarised, “these results indi-

cate that people treated with clopidogrel and carriers

of an altered function CYP2C19 allele present a lower

concentration of the clopidogrel metabolite in plas-

ma, reduced platelet aggregation and a greater rate

of cardiovascular complications and stent thrombo-

sis; hence they do not obtain ideal protection from

ischaemic events if treated with a standard dose of

clopidogrel”.

Interindividual variability in therapeutic responseRoden referred to the example of clopidogrel as another

case of the clinical importance of individual variability

in responses to drug treatment: “This is a problem, and

even more so at a time when the idea that drugs act ca-

priciously and strangely has become even more wides-

pread among the population”.

Regarding individual variability in drug responses,

he indicated that as early as 2001, a study demonstra-

ted one of the most controversial aspects of this varia-

bility in the response of patients to the most common

treatments, which shed light on the poor therapeutic

efficacy of the major drugs used to treat the more pre-

valent diseases. For example, this study showed that the

therapeutic efficacy rate is only 30% for Alzheimer’s di-

sease and does not surpass 25% in oncological diseases;

slightly better efficacy is obtained in the treatment of

other common conditions, such as asthma (60%), de-

pression (62%), rheumatoid arthritis (50%) and diabe-

tes (57%).

Roden explained that currently “patients are de-

manding an early, predictable and preventable appro-

ach to disease”. However, he emphasised that “we are

still unaware of the knowledge we have on interindi-

vidual variability, its association with the environment

and the different responses that we may see to the same

treatment”.

The ultimate goal of pharmacogenetics is to replace

the current system of empirical trial and error for se-

lecting the dose of medications with a patient pharma-

cogenetic profile that will allow us to a priori evaluate

“Patients are demanding an early, predictable and preventable approach to disease. We cannot continue to ignore interindividual variability, we must bring pharmacogenetic data into clinical practice”.

PERSONALIZED MEDICINE A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden

which agents will achieve the optimal balance between

efficacy and the risk of side effects. “These potential be-

nefits have led to the inclusion of pharmacogenetic data

in clinical research”, Roden noted.

The latest breakthroughs in pharmacogenetics esta-

blish the need to classify individuals according to their

genotype and to relate these genotypes to the action of

and reaction to certain drugs. Clinical variables, diffe-

rences in genetic constitution that affect drug metabo-

lism and the processes of drugs related to therapeutic

target determine an individual’s response in terms of

efficacy and toxicity. “The same medicinal product does

not always have the same effect on all patients becau-

se the genome is different and conditions the speed or

slowness of metabolisation, for example”, said Roden.

He added that “this heterogeneity is reflected in both

toxicity and therapeutic efficacy.

As Roden sees it, the use of genetic tests in the diag-

nosis and treatment of cardiovascular disease will conti-

nue to increase as better studies are conducted and bet-

ter technologies are applied. This process includes, in his

opinion, “approaches towards candidate genes, proces-

ses in which single-nucleotide genes/polymorphisms

are selected based on the suspicion of association, as

well as approaches based on the study of the complete

genome”.

In this regard, Roden shared some of the most sig-

nificant findings to date that have emerged from use

of the complete genome analysis. These findings have

made it possible to identify, among other things, the

common variants associated with the risk of suffering

atrial fibrillation. More specifically, two new signals of

susceptibility to atrial fibrillation were recently identi-

fied in chromosome 4q25, which indicates that “taking

into account the multiple signals of susceptibility in this

chromosome can help us to detect individuals who are

at greater risk of suffering this arrhythmia, thus predic-

ting patients’ response to treatment”.

In a discussion of the different types of genomic

inheritance, Roden reminded the audience that the

relative risk of suffering certain diseases also varies

depending on the frequency of the allelic variant. On

the one hand, he added, there is Mendelian inheritance,

in which the allelic variant is rare, the population that

may be at risk is low, and it is clinically feasible to carry

out genetic tests regardless of whether the disorder is

inherited directly. On the other hand, there are the di-

seases with complex genetic inheritance that depend on

multiple variants in the majority of the population but

which, because of the large number of variants involved,

no diagnostic tests have yet been applied to any major

extent. Between both extremes lie the diseases that com-

bine rare and common variants, in which there is a ma-

jor aggregation effect and in which the percentage of the

population at risk is not known exactly.

In any case, and in view of how quickly genomic

tests are evolving and their cost falling, there is a need to

ascertain how this genetic information can be brought

into regular clinical practice. Roden asked, “Now that we

have a new and promising diagnostic element in terms

of the sequencing process of the human genome, whose

cost, furthermore, has fallen drastically, how can we not

use this information to treat our patients?”

The initial findings of the Human Genome Project

were published in the year 2000, after three years of work

and a cost of $3 million US for one genome (which wor-

ks out to approximately $1 per nucleotide). In 2008, the

cost of analysing the most common 500,000 polymor-

phisms had already fallen to $399 ($0.08 per nucleoti-

de) and was still falling. “This evolution means that the

“Around 2016-2020, and perhaps before that, a single technician, for less than $1,000, will be able to sequence the complete genome of a patient in real time”.


65

A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Roden

experts are looking at a timeframe in which by around

2016-2020, and perhaps before that, a single technician,

for less than $1,000, will be able to sequence the comple-

te genome of a patient in real time”, said Roden.

Roden mentioned that genotyping according to

type of genetic variant (Mendelian or complex inhe-

ritance) is starting to become common and affordable

at many research and health-care centres, thus deli-

vering relevant information on susceptibility, proba-

ble response and dose titration for a particular drug.

However, some indispensable changes are called for if

this type of resource is to be leveraged definitively and

on a more widespread basis. Paraphrasing some of the

recent insights of the geneticist Francis Collins, Roden

pointed out that “pharmacogenomics will undoubte-

dly become a fundamental part of medical activity in

the future. The DNA sequence of all people should be

included in everybody’s medical record, thus provi-

ding the information required to facilitate better pres-

cribing”. These developments, he continued, can save

costs, “since outcomes will improve and adverse effects

will be reduced”.

The Vanderbilt experienceIn response to these demands, Vanderbilt University

created the BioVU, a clinical laboratory that has be-

come a worldwide standard for genomic and phar-

macogenomic research. It is a DNA data bank that,

in Roden’s opinion, “is an indispensable resource to

continue improving genetic research and one that will

be very useful for obtaining information that helps in

patient care”. The key to the success of this institution,

he exaplined, “is based on the fact that it combines ad-

vances in genomics and computing progress, all geared

towards carrying out genetic studies capable of deter-

mining possible genetic variations that may increase

the risk of suffering certain diseases or may explain or

predict how a given treatment will work on or affect a

patient”.

This sample bank, established in mid-2007, co-

llects extracts of DNA from blood samples of adult pa-

tients treated at Vanderbilt. BioVU now has more than

105,000 biological samples. One of the most ambitious

projects being carried out by Vanderbilt Electronic Sys-

tems for Pharmacogenomic Assessment aims to evalua-

te whether the variations in patient DNA may predict

their response to certain medications. Genomic infor-

mation is being included in patients’ electronic medical

records to help identify such associations. Roden points

out that this information “could help to optimise the re-

sults of pharmacological treatments and reduce adverse

effects associated with medication, thus facilitating the

development of true personalised medicine”.

Another initiative being carried out at Vanderbilt Uni-

versity consists of genotyping the single-nucleotide po-

lymorphisms (SNPs) of the first 10,000 samples of DNA

accumulated, including SNPs related to common disea-

ses, such as atrial fibrillation, bipolar disorder, Crohn’s di-

sease, prostate cancer, type 1 and 2 diabetes, Alzheimer’s

disease, breast cancer and rheumatoid arthritis.

For Roden, one of the most successful examples in

this area is the eMERGE (Electronic Medical Records

& Genomics) network, a consortium composed of five

institutions (the University of Washington, the Marsh-

field Clinic, the Mayo Clinic, Northwestern University

and Vanderbilt University) for developing, dissemina-

ting and applying research approaches that combine

samples of DNA with patients’ electronic medical re-

cords to carry out genomic studies. Its main objective,

Roden said, is “to evaluate the utility of collections of

DNA samples integrated with electronic medical re-

cords in developing genomic studies”. Each of the cen-

tres in this consortium is in charge of identifying a tar-

get phenotype in about 3,000 subjects, with a complete

genome association study subsequently being carried at

each institution. In this way, complete genome associa-

tion analyses are expected to be obtained in more than

20,000 people who have an electronic medical record.


The next step, Roden said, “is to try to check if the

pharmacogenomic signals established may be replica-

ted in BioVU”. The PREDICT (Pharmacogenomic Re-

source for Enhanced Decisions In Care and Treatment)

programme at Vanderbilt University is the first step in

this preventive genomic medicine strategy. Genotyping

is currently being offered to patients who might recei-

ve drugs whose effects are modulated by known phar-

macogenetic variants (e.g., clopidogrel, warfarin, and

tamoxifen); this information is stored and used when

therapeutic decisions need to be taken.

For example, Roden explained that, thanks to the

PREDICT programme, which started in September

2010, treatment with clopidogrel at the Vanderbilt Hos-

pital has been optimised. All cardiac catheterisation pa-

tients undergo a genetic test to determine whether they

have the genetic variation that modifies the response

to clopidogrel. “The results of this genetic research are

included in their electronic record to help doctors to

choose the most suitable medicinal product and dose

for each patient, thus reducing the risk of future com-

plications, such as cerebral effusion, heart attacks and/

or sudden heart death, and Vanderbilt is the first North

American medical centre to offer this type of personali-

sed support”, he indicated, adding that the genetic infor-

mation that is included in the patient’s medical record

will not only help the doctor to choose the correct drug

treatment, but will also help to improve results, avoid

complications and reduce the cost of medical care.” Ro-

den also stated that when the doctor decides to pres-

cribe clopidogrel to a patient, they receive an electronic

notification warning them of the existence of a genetic

variant recommending modification of the dose or the

use of another alternative drug”.

According to the experience accumulated at this

centre and presented by Roden at the conference, “ha-

ving genetic information has allowed us to offer a thera-

py more tailored to the genetic characteristics of many

patients, thus increasing efficacy and safety”. Thus,, “the

genetic factors of patients are being taken increasingly

more into account to guide and orient drug prescribing

and the dose to be used”. In his opinion, “it is indispen-

sable that the patient’s electronic clinical record include

not only information on medical diagnosis, allergies and

concomitant medications, but also their genomic data”.

“It is indispensable that the patient’s electronic cli-

nical history include not only information on medical

diagnosis, allergies and concomitant medications, but

also their genomic data”.

Dan Roden’s take-home message was that “institu-

tional collaboration is a key element in guaranteeing the

implementation of a personalised medicine program-

me” and promoting the relationship among basic scien-

ce, translational research and clinical practice. ❙


67

T he next speaker, Dr. Stephen Koslow, direc-

tor of the BRAINnet Foundation, began his

presentation by explaining that personalised

medicine is a health care model that emphasises the

need to make medical decisions based on the charac-

teristics of each individual patient and his or her illness.

Such tailored medical care requires the use of genetic

and other types of information to guide the physician

toward providing the best prevention and treatment for

a given disorder.

This way of understanding medicine, according to

Koslow, “is of particular interest to patients, consumers

and clinicians”. In his opinion, “There are many reasons

that justify the need to impose this type of approach,

and its impact is particularly critical in areas such as the

development of diagnostic resources, the drug regula-

tion system, medication dispensing systems and even

the discovery and marketing of new drugs by the phar-

maceutical industry”.

Koslow pointed out that, in the case of mental ill-

ness, “the need to offer personalised medicine is parti-

cularly urgent, since the prevalence of such disorders

is increasing at an alarming rate, we rely on subjective

diagnostic methods and treatment is based on a trial-

and-error model”. Data from the U.S. National Institute

of Mental Health in 2008 confirm the high prevalence

of diseases such as major depression (14.8%), social

phobia (15%), generalised anxiety disorder (6.8%), pa-

nic disorder (6%) or bipolar disorder (5.7%) in the adult

population. Overall, for a population of more than 300

Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? The time has comeStephen KoslowDirector of BRAINnet Foundation

million North Americans, it has been calculated that

greater than 6% have some type of psychiatric disorder.

This problem is compounded by the current diffi-

culty associated with making a correct, thorough diag-

nosis of many of these psychiatric diseases. Despite

efforts to periodically renew and update the main diag-

nostic tools for this sphere of medicine, particularly the

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

(DSM), which is the diagnostic and statistical reference

for mental disorders, and the International Classification

of Diseases (ICD), there are still major deficits. In the

first edition of the DSM published in 1952 when diag-

Reseña biográfica

Stephen H. Koslow, an in-

novative senior scientist and

science administrator, grantor

and educator is credited with

developing the neuroscience

program at the National Insti-

tute of Mental Health (NIMH),

National Institutes of Health,

USA. Currently he is the United States Director of the BRAIN-

net Foundation, an open source brain database on clinical and

normal studies using standardized methods of brain function.

He is an active member in a number of scientific societies and

a fellow of the American Association for the Advancement of

Science and Life Fellow of the American College of Neuropsy-

chopharmacology.

Recognized for his accomplishments, Koslow has received

numerous awards, serves on the editorial board of various neu-

roscience journals and consults a number of private organiza-

tions, businesses and foreign governments.

Stephen Koslow

PERSONALIZED MEDICINE Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow

nostics were fundamentally driven by psychodynamics,

it was assumed that we “are all a little ill”, and Valium was

the gold standard therapy for many illnesses. Successive

editions of this manual changed the way mental disor-

ders were classified and diagnosed in the light of new

knowledge. As a result, psychiatrists have taken a more

medical approach since the 1980s, and this trend conti-

nues in the newest edition of the DSM-V. For Koslow,

“The DSM system involves many practical problems

and is still very theoretical, unadapted to all the disea-

ses we treat in regular clinical practice. In this manual,

patients are grouped by symptoms, but not by cerebral

function, and there is a lot of heterogeneity in the diffe-

rent categories established”.

Difficulties to overcomeCurrently, there are various problems in the diagnosis

of mental diseases. One problem is that groups of disea-

ses are subjectively defined according to their signs and

symptoms, but these definitions do not take primary as-

pects of behaviour or cerebral function into account. In

addition, there is major heterogeneity in the categories

established by the DSM/ICD. There is also a growing

trend in the objectification and over-specification of

new disorders, resulting in an increasing number of

conditions termed “NOS”, not otherwise specified. The

end product, according to our speaker, is “an increase

in the difficulty in obtaining diagnoses related to ge-

nes, particular cerebral circuits or basic behavioural

mechanisms”. Moreover, Koslow continued, “This is all

compounded by another common characteristic in the

sphere of psychiatric diseases, namely the high presence

of comorbidities in patients”; hence, it is relatively com-

mon for a patient to present with a second associated

mental disorder or end up developing one over time.

Not only does this render it difficult to make a correct

diagnosis, but it also hampers the initiation of optimal

treatment. This trend is commonly seen in the case of

bipolar disorder, a disease that is often accompanied by

other mental disorders of interest.

Although psychiatrists are, theoretically, the health

professionals that most commonly deal with mental ill-

ness, the increasing prevalence of these disorders and

changes in the health care system in general (e.g., impro-

ved training of GPs and better referral systems) channel

the greater burden of mental health care towards pri-

mary care offices. Thus, the data presented by Koslow

demonstrate how the number of cases seen by family

doctors has multiplied in a decade. Specifically, between

1990 and 1992, 31.5% of mental diseases (mainly mild

conditions) were treated by general medicine services,

and 19.9% were seen in the psychiatry services. In con-

trast, between 2001 and 2003, almost 50% of cases were

seen by family medicine, although the number of pa-

tients referred to psychiatry also increased by 25.8%.

As Koslow pointed out, this reality raises some con-

troversies, particularly when a diagnosis is not simple

or when standard treatment fails. Taking the example

of major depression, “We know that a precise diagnosis

of a specific type of major depressive disorder requires

a lot of time, time that family doctors do not usually

have; for this same reason, these doctors frequently use

DSM classifications to reach the most plausible diag-

nosis, which sometimes renders it impossible to iden-

tify a mental disease properly”. Similarly, he added, “In

everyday clinical practice, these doctors may have do-

ubts in some cases as to how long they should prolong

treatment, what dose to give”.

Despite breakthroughs made in the development

and marketing of increasingly more efficacious and

safer drugs, there are still obstacles to providing opti-

mal therapy that may explain the high failure rate in the

“Despite progress, there is still a high rate of treatment failure in the treatment of mental diseases”.


69

Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow

treatment of mental diseases. “Not only are there diag-

nostic deficits (lack of accuracy, regular presence of co-

morbidities),” Koslow said, “but neither are the effects of

the treatments known well (ideal dose, duration, drug

interactions), and there are other environmental factors

with a major influence on therapeutic effect (complian-

ce, adherence)”.

Contributions of Personalised MedicineIn this context, ersonalised medicine is the paradigm for

putting an end to many of the outstanding challenges in

the management of mental diseases. “Having a good un-

derstanding of the genomics and achieving a phenotypi-

cal definition of mental diseases could help to prescribe

suitable treatment, predict the risk or onset of a disorder,

predict response to treatment, increase remission and

healing rates and even define the aetiology of many of

these disorders better”, Koslow said. What is more, he

stressed, “A better knowledge of the genomic regulation

of mental pathological processes provides more exact

diagnoses and more appropriate treatments (guaran-

teeing higher success rates), and will help to predict, in

advance, the risk of suffering a disorder and foresee how

a given treatment will act on a patient, which has impor-

tant health-care and socioeconomic consequences”.

According to some of the studies presented at this

meeting by Koslow, there is no doubt that genes play

a crucial role in the onset, development and compli-

cations of many mental diseases. “Genes undoubtedly

perform essential functions in our body structure and

metabolism, but also have a clear impact on our beha-

viour”, he said. In fact, there are scientific studies that

have demonstrated how genes significantly influence

the risk of developing certain mental disorders. It is es-

timated that genetic inheritance plays an essential role

in the development of major depression (37%), schizo-

phrenia (46%) and bipolar disorder (40%).

However, Koslow noted, “Specific risk genes (with

a sufficient degree of specificity and sensitivity) have

yet to be identified, and this is one of the outstanding

challenges that are really difficult to overcome in view

of the genetic complexity of these mental disorders and

the absence of objective tests”.

In any case, he stressed, “While genes are important

in the development of psychiatric diseases, we must not

forget that on many occasions several genes may be di-

rectly involved in the appearance of one of these disor-

ders; hence, targeting one of them would not give us the

answer, the key to success”.

In this regard, complete genome association studies

have made it possible to identify specific points of va-

riation in human DNA with regard to underlying di-

seases or drug effects. The usual diagnostic complexity

that characterises mental disorders, together with the

frequent presence of comorbidities, makes it difficult to

obtain good results with this type of study in the realm

of psychiatric illness. In these cases, the recommenda-

tion is to “measure gene expression in specific cerebral

cores in which cerebral function is regulated, assuming

the fact that this type of disease tends to involve several

genes and epigenetic factors are also important”.

Significant progress has been made in catering to

many of these demands and overcoming these difficul-

ties with the identification of endophenotypes. These

intermediate phenotypes are objective and hereditary

traits that reflect the genetic risk of polygenic disorders

at a more biologically manageable level versus clinical

phenotypes. It has been theorised that endophenotypic

disease models will help clarify the diagnostic classifica-

tion and aetiological understanding of complex cerebral

disorders.

“Personalised medicine could put an end to many of the outstanding challenges in the treatment of mental diseases”.

PERSONALIZED MEDICINE Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow

As Koslow advised, “The definition of phenotypes

should follow a series of methodological criteria: we

have to be objective, exact and reliable; we have to carry

it out in a broad number of patients; we need to obtain

direct evidence of gene expression in the brain for each

individual; and we must have the possibility, thanks to

the definition of this phenotype, of making a useful pre-

diction of the response to treatment”.

A unique and different organ The brain is a peculiar, unique and enormously complex

organ. It is estimated that the adult human brain has

more than 100 billion neurons and trillions of synap-

ses. It has a volume of 1.5 litres, weighs approximately

one and a half kilograms and produces approximately

10 watts of energy. Moreover, “every human brain has a

map of the body, a map of the outside world and a map

of our experiences is also saved; hence, any small pa-

thological alteration in the brain can affect many areas

of our life”, Koslow said. This also allows us to study the

brain from very different angles, looking at it on both an

intracellular and an extracellular level and examining

both neuronal signalling and groups of neurons.

Despite the intrinsic difficulties involved in the

study of this peculiar organ, there is still room for

improvement in our understanding of its workings.

Much progress could be made by making some basic

changes to the design of studies. Koslow explained the

problems: “The studies that have evaluated the genetic

component of mental diseases are too small in terms

of sample size (involving one or two centres), using

unique protocols and individual methods, using sub-

jective evaluation tools and offering only information

about some indirect biological parameters (blood, uri-

ne, genes); furthermore, data tend to be limited to the

private realm and are not shared”. He proposed that

the following types of studies be carried out: “large-

scale multicentre trials, with standardised protocols

and methods, using objective assessments, direct mea-

surements of cerebral function (cerebral biomarkers)

and leveraging, sharing and integrating the informa-

tion offered by the available databases”.

With this new paradigm, the main objective will be

to define the phenotypes of mental disorders using the

different “-omics”, or areas of study (i.e., genomics, pro-

teomics and metabolomics). Similarly, additional efforts

are necessary to create standard, objective diagnoses, to

identify objective clinical signs and symptoms, to achie-

ve harmonised and objective data and to establish stan-

dardised and direct cerebral markers.

Important progress has been made in this latter

area, particularly because imaging technologies, such

as magnetic resonance imaging (MRI), functional MRI

and imaging with diffusion tensor, are being constantly

improved upon and are becoming increasingly cheaper.

Neurophysiology, with its evoked potentials and electro-

encephalograms, and neuropsychology, with its recent

progress in the study of emotional and social cognition,

are also contributing important findings to the field.

Integration of the neurosciencesBRAINnet, the foundation managed by Koslow, pro-

vides a human brain database using standardised

methods. Within it, the Mayflower Action Group,

composed of an important expert group, defends the

instigation of the following five cornerstones for the

consolidation of personalised medicine in mental ill-

ness: 1) integration (studying the brain as a system

and discouraging isolated work); 2) standardisation

(collecting and storing data in a standard fashion); 3)

representation of real populations (including patients

“Diagnostic complexity of mental disorders and the presence of comorbilities make it difficutl to obtain good results”.


71

Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslow

that accurately reflect the reality of everyday clinical

practice); 4) attention to real demands (extracting in-

formation from the studies that may be applicable and

useful in clinical practice and responding to patient

needs); and 5) utilisation of the databases (using and

sharing the stored information). The fact is, as the ex-

pert asserted, “we already have personalised solutions

for many mental disorders; the problem is that they are

not shared, they have not been integrated with other

contributions, and this is limiting their use”.

The BRAINnet database was created to seek out an-

swers to these demands. The database collects data using

highly standardised methods. At the beginning of 2010,

this database already had more than 200 collaborators

from all over the world and data from more than 10,000

people. Moreover, the Foundation tries to address the

challenge of integration, providing scientists with open

and transparent access to this database on the human

brain and facilitating the integration of data by means

of neuroinformatics. Its core mission is to encourage

the world’s scientific community to share ideas on the

human brain and its disorders.

The progress that has been made in integrating neu-

roscience and psychiatry includes some major land-

marks achieved in recent years. The most outstanding

initiatives include the Strategic Plan of the National

Institute of Mental Health (NIMH) and the Internatio-

nal Study to Predict Optimized Treatment (iSPOT), a

global initiative to optimise the treatment of depression

and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).

The Strategic Plan of the NIMH aims to explore the

Research Domain Criteria (RDoC), which enable the

development of new ways of classifying mental disor-

ders on the basis of observable behavioural dimensions

and neurobiological measures. Furthermore, the RDoC

seek to identify essential components of multiple disor-

ders, develop valid measures of these components to use

them in clinical basic research, determine the complete

range of variation from normal to abnormal and finally,

integrate genetic, neurobiological, behavioural, environ-

mental and experimental components. In total, accor-

ding to the director of BRAINnet, “the RDoC principles

do not purport to compete with the classic categories of

classification of mental diseases, but rather be an inde-

pendent form of making progress in the research into

mental disorders”.

Koslow described the International Study to Predict

Optimized Treatment, an international, multi-centre,

prospective and randomised study that enrolled its first

patient in December 2008. The goal of the study is to

evaluate the clinical and biological predictors of thera-

peutic response in a broad sample of patients affected by

major depression or ADHD. In addition, the study aims

to evaluate the genomics, cerebral function and struc-

ture (using magnetic resonance and electroencepha-

logram), event-related potentials and autonomous sti-

mulation. The standardised methodology includes the

analysis of cognition using a battery of tests, the appli-

cation of psychological tests and personal and clinical

history taking.

But what else can be done to successfully implement

personalised medicine in neuroscience and psychiatry?

In the opinion of a panel of experts headed by Koslow,

“interconnectivity should be established with electronic

health histories, including genetic information, since

this will make it possible to prescribe the most suitable

treatment quickly; to promote this, clinical decision-

making systems (computerised analytical models to

interpret personal data and offer appropriate and indi-

vidualised recommendations) need to be implemented”.

Also, he added, “clear reimbursement criteria should

be established, and financial models optimised, which

include alternatives such as payment by results rather

than for the clinical service rendered”.

Improvement may largely come from making chan-

ges in the design of clinical trials. As Koslow advised,

“functional brain measurements should be included,

real patients enrolled (including those with comorbi-


dities), objective standard protocols and methods used,

databases shared, more than one therapy administered

when study design has to be replicated, statistical analy-

sis plans included, with reporting on sensitivity and spe-

cificity measurements”.

The patients, in Koslow’s opinion, “will stand to gain

the most from this change”. The creation of a biological

profile that includes genes and quantitative measure-

ments of gene-mediated behaviours could “prevent the

development of many mental diseases, make more exact

diagnoses, select more efficacious treatments, measure

response to treatments, predict the appearance of ad-

verse effects and measure the remission/healing of di-

seases”.

As the editor of Molecular Psychiatry stated in

2004, “Enormous progress has been made in basic re-

search into mental diseases, but now the challenge lies

in translating these findings to health care, to permit a

better preventive approach, more successful and refi-

ned treatments and, in a nutshell, help to improve the

population’s health”.

Koslow concluded, “The future has undoubtedly

arrived; now is the time to initiate change, since we have

the knowledge and the infrastructure we need to create

personalised medicine”. Moreover, he stated, “the cost of

the introduction of this new form of medicine will fall

over time, as the available information increases”. ❙

“The creation of a biological profile could prevent the development of many mental diseases, select more efficacious treatments, predict the appearance of adverse effects and measure the healing of diseases”.


73

D r. Carlos Caldas, director of functional

genomics for breast cancer, began his

presentation by explaining that, despi-

te major improvements in the prevention, diagnosis,

treatment and monitoring of neoplasms in the past

two decades, current therapies for oncological disea-

ses are generally very aggressive and should be opti-

mised to increase efficacy and reduce toxicity. New,

more individualised approaches to addressing these

diseases are needed.

Tumour cells present peculiar properties that distin-

guish them from healthy cells; for example, they have

an outstanding capacity to resist apoptosis or cell death,

show self-sufficiency for growth signalling and are in-

sensitive to the anti-growth signals. They possess sus-

tained angiogenesis; they invade tissues, creating metas-

tases, and they have a practically unlimited replicative

potential. As Caldas noted, “Cancer is the result of a ge-

nome that is inside another genome, causing an easily

standardisable phenotype”.

A genetic disease The genetic burden of cancer is undoubted. Multiple

experimental and clinical studies confirm the close

link between genetic inheritance and the subsequent

risk of certain types of tumours. It is evident that

each person carries a greater or smaller predisposi-

tion towards developing cancer, based on his or her

genetic polymorphisms and combinations thereof;

furthermore, continuous advances in the knowledge

of cancer’s molecular mechanisms have provided fur-

ther awareness of the genes whose functional altera-

tions are associated with increased cancer risk. At the

same time, drugs designed to neutralise these genes

are reducing cancer’s incidence rates.

Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics, Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Cambridge

Reseña biográfica

Carlos Caldas holds the chair

of Clinical Oncology at the Uni-

versity of Cambridge, where

he leads the Cancer Genomics

Program of the Hutchison

Research Centre/Medical Re-

search Council. He is an hono-

rary consultant in oncology at

Addenbrooke’s Hospital and director of the Functional Geno-

mics for Breast Cancer, Cambridge, Research Institute - Cancer

Research of the United Kingdom.

He graduated from the Lisbon Medical School and trained as a

resident and clinical oncologist at the UT Southwestern Medical

School of Dallas, John Hopkins Hospital and the University of

Baltimore (United States). In 1996 he relocated to Cambridge,

where he led a research group that worked on genetic altera-

tions of breast and stomach cancer. He is a member of the Ame-

rican College of Physicians, the Royal College of Physicians, the

Academy of the Medical Sciences, the Clinical and Translational

Investigation Committee of Cancer Research UK, the Advisory

Committee of Leukaemia Research and IPATIMUP, and chair-

man of the Executive Committee of the International Gastric

Cancer Linkage Consortium.

Dr. Caldas has published in leading biomedical journals, inclu-

ding the New England Journal of Medicine, Nature Genetics,

Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academy

of Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of Clinical

Oncology and Oncogene.

Carlos Caldas

PERSONALIZED MEDICINE Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas

“Now we have suitable knowledge and technical re-

sources for the early detection of people with a high risk

of suffering hereditary cancer and for initiating effica-

cious medical treatment”, Caldas explained. “This also

lays the foundations for the development of personalised

medicine, which makes it possible to give the patient the

most suitable treatment according to genetic profile, im-

proving therapeutic efficacy and reducing side effects”.

The presence of a tumour is not the result of the

appearance of a cataclysmic event; rather, it is the pro-

duct of the accumulation of several mutations. “Tu-

mours are clones driven by mutations”, Caldas stated.

While there may be a certain clonic heterogeneity (par-

ticularly under the tension of treatment), all carcinoge-

nic cells share a common ontogeny.

In Caldas’ opinion, “The most important discovery

in cancer in the last 25 years is the confirmation that

the process of malignant transformation is managed by

mutations in DNA”. Therefore, mutations are the origin

of the carcinogenic process and are the objective of the

most promising approaches for personalised oncologi-

cal medicine. Similarly, mutations constitute biomar-

kers that may help detect, diagnose and predict different

responses to treatment.

At present, we assume not only that cancer is a ge-

netic disease characterised by the presence of mutated

genes but also that it is relatively easy to determine, in

each individual, what these altered genes are: “The only

thing to be done is to compare the DNA of the cancer

with the DNA of a normal somatic cell, and this may be

identified for all mutations”, said Caldas.

From the moment the structure of human DNA was

discovered 50 years ago, and since the invention of se-

quencing, there has been “an extraordinary, Copernican

change in the technologies used to sequence DNA”, Cal-

das said. “The new technology available makes it possi-

ble to sequence the human genome in a few hours. The-

se resources are fast, cost-effective, simple, efficacious

and practical, rendering it possible to sequence 3,500

million couplets ten times in 4-5 days”, he added.

These new technologies, which facilitate the sequen-

cing of DNA and RNA, allow us to identify all of the

possible somatic variants that drive the development of

a cancer. Similarly, they make it possible to resolve the

classic doubt about the number of tumours caused by

infectious agents (because all the non-human sequen-

ces present in DNA can be identified), recognise specific

mutations and discover microdeletions.

In conclusion, Caldas explained, “It is a technology

that makes it possible to resequence the whole genome

of normal and carcinogenic cells, have information on

the number of copies, detect all the clusters of chromo-

somes, quantify the transcription of the RNA, know the

protein-RNA and protein-DNA interactions as well as

the interactions between nucleic acid and drugs”.

The cost of this type of technology, moreover, de-

creases greatly as time passes. While $2.7 million was

invested to sequence the first human genome in the year

2000, many cancer genomes can now be sequenced for

less than $10,000. Furthermore, an extrapolation of these

data suggests that by the year 2020, the cost of sequen-

cing the genome will be less than $0.04 per nucleotide.

“Now we can detect a high risk of suffering a hereditary cancer early in each person”.

“Genetic mutations are the source of cancer and the treatment of mutated genes constitutes the objective of the most promising approach for personalised oncological medicine”.


75

Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas

In 2007, some fifty experts from around the world

met in Toronto at the first meeting of the Internatio-

nal Cancer Genomics Consortium (ICGC), one of

whose challenges was to sequence 500 samples from

each of 50 types of tumours in the coming 5 years.

“They will be the first detailed maps of cancer, achie-

ving a hitherto unimagined level of information and

precision”, said Caldas. In fact, articles have already

been published on the advances in the DNA sequen-

cing of some of those tumours, such as the acute mye-

loid leukaemia genome.

The ICGC was born as an international platform for

collaboration, coordination and scientific-technological

support in the sphere of medical and genomic cancer

research. This international R&D platform, started at

the end of 2008, is growing and already features the co-

llaboration of major leading cancer genome research

institutions. The ICGC expects to generate a compre-

hensive catalogue of all of the genome alterations of

tumours with high clinical and social impacts. For this

purpose, the ICGC has aimed to develop and apply

latest-generation mass sequencing and bioinformatic

analysis algorithm technology. Major breakthroughs

in diagnostic and therapeutic tools as well as strategies

representing a qualitative leap in the fight against can-

cer are expected from this ambitious project. Applied to

the 50 most common types of cancer, a comprehensive

analysis of the cancer genome is equivalent to 25,000

Human Genome–type projects in terms of the total vo-

lume of DNA to be analysed.

Caldas cited a study published in October 2009 in

Nature, and in which he participated, that demonstra-

ted that the cancer genome (more specifically, the geno-

me of a lobular breast tumour) evolved in response to

treatment. As tumours progress, they acquire new gene-

tic mutations that allow them to continue to grow and

spread. The authors of this work proposed the sequen-

cing of the primary tumours before therapy and before

they become invasive. This sequencing “should facilitate

the detection of genetic candidates to understand the

events that trigger the initial cancer”, explained the au-

thors. “If only the samples of more aggressive tumours

are studied, where there are numerous mutations, a

much larger number of samples would be needed to

understand the information”.

The study used latest-generation sequencing techni-

ques to plot a graph of the genetic mutations that occur

in breast cancer positive for oestrogen receptors, which

account for 15% of all breast tumours.

The biomarker solution“The sequencing of tumour mutations offers us the

possibility of having genomic biomarkers, which have a

major impact on screening, diagnosis and prognosis, as

well as at the predictive level, in the monitoring of disea-

se and/or response to therapy, and in pharmacokinetic

study”, said Caldas.

The European Agency for the Evaluation of Medici-

nal Products (EMA) defines a biomarker as a “measura-

ble characteristic of the DNA or RNA that constitutes

an indicator of normal, pathological biological proces-

ses and/or response to treatments or other interven-

tions”. In recent years, the use of biomarkers has spread

to all levels: the preclinical and initial clinical develop-

ment phases (to predict the response to new drugs and

their toxicity); population screening and early disease

diagnosis (complementing existing clinical criteria and

diagnostic methods, or proposing new ones where there

are none); and the detection of genetic variants of sus-

ceptibility to different diseases (in the context of genetic

“The treatment of cancer should be based on the adaptation of each therapy to the molecular characteristics of each type of tumour”.

PERSONALIZED MEDICINE Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas

counselling and as guidelines for prevention and moni-

toring measures).

What is certain is that the number of biomarkers with

potential clinical value is growing every year, and quite a

few of them have already been approved by regulatory

agencies or are in advanced stages of research. Their con-

tribution is decisive in driving the diagnosis and selection

of the most suitable treatment for each patient.

New, effective treatments targeting specific altered

molecular targets in different tumours must be develo-

ped, and predictive tools are needed to help determine

which patients and tumours will benefit from a certain

treatment and which will not.

As an example, the speaker noted recent advances in

breast cancer management. “When a woman has been

diagnosed with breast cancer and it has been removed,

the main doubt is whether she has been definitively cu-

red or if, on the other hand, she will eventually metasta-

size. On the basis of this reality, our mission as doctors is

to respond to these doubts; thus, on the basis of the stu-

dy of the primary tumour, our challenge is to establish a

more optimal stratification of the risk than we do now”,

he explained. Additionally, in his opinion, the fact is that

“we are sure that in the primary tumour, there is already

predetermination of future evolution, or in other words,

there is more or less probability of it remitting after the

treatment indicated or it will generate metastasis”.

One decade ago, the drug Glivec (imatinib) revolu-

tionised chronic myeloid leukaemia treatment. It was

the first brand-name drug with a specific molecular

target in the recent history of oncology, and it enabled

patients to switch from interferon to a much more

comfortable and effective therapy. Mean survival went

from approximately 18 months to between 5 and 10

years. In the 10 years since Glivec appeared, and as the

new studies have confirmed, other agents have already

been developed that could overcome the limitations of

this drug (dasatinib and nilotinib, a new generation of

drugs that inhibit BCR-ABL, one of the signalling pa-

thways that are altered in this type of blood cancer).

The number of drugs targeting specific molecular

targets in cancer is growing and becoming consolida-

ted over time. The concept of personalised medicine

based on biomarkers and targeted therapy has been a

reality for years in oncology, “at least for some of the

most prevalent tumours”, Caldas said. A few examples

include the marker/drug HER2/trastuzumab (breast

and stomach cancer), EGFR/gefitinib-erlotinib (lung

cancer), CYP2D6/tamoxifen (breast cancer) and

KRAS/cetuximab-panitumumab (colorectal cancer).

Some well-known and widely used markers, such

as HER2, are particularly useful, as their overexpres-

sion has both prognostic (in the evolution of breast

cancer) and predictive (an indicator of the response to

trastuzumab) value. With regard to trastuzumab, Cal-

das did not hesitate to assert that “the introduction of

this monoclonal antibody in clinical practice was one

of the most significant advances that has occurred in

the last decade in the treatment of breast cancer”. Fur-

thermore, he indicated, “if we take into account that

12%-15% of the women with this type of tumour have

amplification and overexpression of HER2, and that

thanks to this drug the prognosis of these patients has

changed drastically (the risk of relapse is halved)”.

The clinical development of the tyrosine kinase in-

hibitors, headed by gefitinib, is no less important. Ge-

fitinib is a targeted therapy drug that was used initially

to treat locally advanced or metastasised non-micro-

cytic lung cancer after the failure of platinum and

taxane-based chemotherapy. This drug has recently

been found to be particularly useful in patients with

active mutations of the epidermal growth factor recep-

tor (EGFR); “Hence”, Caldas noted, “it makes no sense

to say that it is a gold standard for patients with non-

microcytic lung carcinoma, but rather that it should be

used in cases in which the presence of certain molecu-

lar alterations that make this type of treatment more

efficacious are detected”.


77

Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos Caldas

Additionally, the fact is that the treatment of cancer

in the near future will be based, as proposed at this

forum, “on the adaptation of each therapy to the mole-

cular characteristics of each type of tumour, taking its

heterogeneity into account”, Caldas stated. Important

correlations have been established between quinomic

alterations (one quinome unites all the protein kinases

of a genome) and the responses to some drugs.

All these findings, in Caldas’s opinion, “must lead

us to make a radical change in the way we practice on-

cology and even in the way we design and carry out

clinical trials in cancer”. The idea is to conduct more

precise tests that consider the molecular subtypes of

each condition, as well as individual genetic variability.

As Caldas recommended, “Future clinical trials

should be more elaborate and take into account the

different biomarkers identified—predictive, prognos-

tic, and those that provide guidance in the broad he-

terogeneity that characterises cancer—committing to

multimodal biomarkers. We must think about clinical

trials in which every patient receives the treatment

best adapted to the molecular characteristics of their

tumour; furthermore, a greater effort must be made to

monitor the patients enrolled and to evaluate disease

progression”.

Recently, Carlos Caldas, Stephen Friend, Jean-Char-

les Soria and Atul Butte met in Amsterdam, where they

developed a new concept: personalised oncological me-

dicine 2.0. This innovative concept involves the desire to

commit to a new form of investigation in cancer and of

treating patients; the objective, as Caldas summarised

in closing his presentation, “is to develop an open inno-

vation space where doctors, patients and scientists can

design cancer maps together (veritable oncological car-

tography) capable of driving better screening, diagnosis,

treatment and control of this disease”. ❙

“Future clinical trials should take into account multimodel biomarkers”.

79

P ersonalised medicine delivers enormous po-

tential added value for the patient and the

health system. Even so, the adoption of this

approach is taking longer than expected, given the

scientific or clinical evidence supporting it. One of the

factors slowing its adoption is the economic incentives

for investors. This was the topic of this session’s last con-

ference, presented by Dr. Philip Ma, director of McKin-

sey & Company.

As this expert explained, recent progress in the diag-

nosis and treatment of diseases is characterised by a very

high cost, comparatively speaking, regarding the classic

resources. This high cost gives rise to difficult questions

that must nevertheless be resolved, particularly rela-

ted to the cost-effectiveness of certain research, tests or

treatments. Questions pertaining to the equity and finan-

cial sustainability of the health system were also addres-

sed. As Ma acknowledges, “This technological progress

that is promoting the development of personalised medi-

cine is very costly and requires potent funding”.

Microeconomics in Personalised MedicineFor Ma, solid economic data endorse the need for a

more specific and individualised type of medicine, par-

ticularly when we consider the relatively scant efficacy

of current treatments and their frequent, costly, and so-

metimes serious side effects.

In figures from the United States, treatment side

effects cost an estimated $45 to $135 billion dollars a

year. What is most worrying, Ma said, “is that up to 20-

35% of these undesirable effects are avoidable”. The cost

of treating diseases ($292 billion in 2008) is also signifi-

cant; however, approximately half of the therapies used

were not effective. Furthermore, Ma stated that “70% of

health decisions taken by doctors are backed by diag-

nostic tests, despite the fact that hospital expenditure in

diagnosis is scant”.

Health investors and managers are still wary of in-

corporating personalised medicine, and doctors are ta-

king too long to embrace new and validated tests with

proven efficacy. Is this why “health agents are preventing

the development and adoption of personalised health

care?” the speaker asked.

Currently, many barriers interfere with the incorpo-

ration and generalisation of truly personalised medici-

ne. The promising outlook for this approach is offset, in

many cases, by substantial obstacles.

The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s Silicon Valley, California

Biography outline

Philip Ma is Director of the Si-

licon Valley office of McKinsey

& Company and head of medi-

cal practice for the West Coast.

He took his degree at Har-

vard University, has a master’s

degree in economics from the

University of Oxford and took

his PhD in Biology at the Massachusetts Institute of Technology

(United States), where he pursued his scientific career before

joining McKinsey.

Philip Ma

PERSONALIZED MEDICINE The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma

For example, although knowledge about basic disea-

se biology is increasing, understanding of these disor-

ders’ molecular and scientific bases remains insufficient.

Furthermore, despite the growing evidence of the bene-

fits provided by certain biomarkers, a single biomarker

lacks sufficient specificity and sensitivity to facilitate

disease diagnosis and, moreover, investors and mana-

gers do not always support the use of new diagnostic

tests, due to their high cost. Personalised medicine also

presents the advantage of equipment and technologies

(new sequencing platforms) that facilitate, at increa-

singly lower costs, the development of multimodal

and multivariable tests, although this requires training

professionals and hiring experts in the use of these te-

chnologies. Along the same lines, new diagnostic tests

are being approved very slowly (often due to a lack of

professional training). Summarising, Ma acknowledged

that “although we managed to knock down all the scien-

tific barriers that hamper the development of persona-

lised medicine, at the operating level there are still other

obstacles to be overcome, particularly with regard to the

economic incentives”.

Outlook of the agents involvedTo more precisely define these problems, the McKin-

sey consultancy practice recently performed a study on

the microeconomic aspects of personalised medicine.

Approximately 100 personalised medicine reference

agents from different areas met: 25 representatives from

the pharmaceutical industry, 20 investors and regula-

tors, 20 academics and approximately 15 diagnostic in-

dustry representatives, 10 analysts and several investors.

After broadly reviewing the literature and analysing the

microeconomic aspects, the panel of experts discussed

the findings.

As a result, a global profile emerged for the outlook

of the different agents involved in the development and

application of personalised medicine; moreover, a series

of incentives was identified which, in the opinion of the-

se agents, could encourage them to support this medical

approach.

From the investors’ standpoint, the main evidence

that can be drawn from the McKinsey study is that they

generally approach personalised medicine with a cer-

tain scepticism because they regard any diagnostic te-

chnology that does not have a significant clinical impact

as too complex and unjustifiably expensive. However,

some analysts and investors recognise that personali-

sed medicine may also result in a marked reduction in

health costs, which might make certain products more

attractive to clients.

Similarly, investors are interested in personalised

medicine because they realise that it can offer certain

opportunities for improvement, and they want to be at

the forefront and wish to create a brand image. The lack

of information on subjective clinical efficacy and the real

costs of this type of medicine are seen as surmountable,

although they require an investment in training and edu-

cating professionals. In the case of the United States, one

peculiar problem is the longitudinal accounting conduc-

ted by insurers because they usually offer health care ser-

vices to a given individual for a limited period of time.

“Although we managed to knock down all the scientific barriers that hamper the personalised medicine, there are still other obstacles to be overcome, such as economic incentives”.

“Are health agents preventing the development and adoption of personalised health care?”


81

The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma

Moreover, health service providers complain about

a significant lack of education pertaining to persona-

lised medicine, particularly the use of new diagnostic

tests and technologies. There is also a substantial va-

riability in their interest in these breakthroughs in the

different specialities; the investors perceived oncology

as the speciality in which personalised medicine has the

most advantages, the best progress and the greatest ac-

ceptance by specialists. Moreover, according to Ma, phy-

sicians acknowledge that “the practice of medicine is a

constant challenge, and now the introduction of these

novelties complicates this even further”.

One particularly controversial area for doctors

is reimbursement, particularly in the United States,

Japan and some European Union countries, where

health service providers are bound by a system of

reimbursement that is closely related to the imple-

mentation of certain procedures and activities. In

this context, the adoption of personalised medicine,

based largely on the use of tests that avoid many in-

efficacious or dispensable procedures, would signifi-

cantly reduce the volume of procedures carried out

and, therefore, the economic incentives for health

suppliers. Thus, depending on the situation, persona-

lised medicine tests (such as Oncotype DX, a diag-

nostic test for breast cancer that improves screening

for chemotherapy candidates, and therefore reduce

the expenses incurred by these patients) could signi-

fy loss of earnings for these doctors, although other

tests could have the opposite effect (for example, a

test that can triple the identification rate of patients

at risk for colon cancer).

Exploring this idea further, Ma explained that “not

all the diagnostic tests currently marketed or in advan-

ced phases of clinical development are cost-effective

for investors”. As an example, he cited tests that iden-

tify the overexpression of HER2 in women with breast

cancer, thereby facilitating the selection of a drug such

as trastuzumab (which is particularly efficacious in this

population), which is funded by the authorities of most

of the world’s health systems. On the other hand, the

cost-benefit relationship is less satisfactory for tests that

detect variations in the BRCA1 gene that predict a grea-

ter risk of suffering breast cancer because investigators

have identified hundreds of such mutations in this gene.

For the diagnostic industry, personalised medicine

constitutes an area of major interest and appeal. The

most obvious example is in the molecular diagnosis in-

dustry, which in recent years has witnessed exponential

growth. Molecular diagnosis has become a lucrative and

appealing market compared with the typical diagnostic

methods, particularly for their potential for introducing

high-cost products ($100 to $3,000 per test versus $20

to 50 for a classic diagnostic test) and for their major

profit margins. In recent years, companies such as Ce-

lera, Genomic Health or Monogram Biosciences have

emerged and flourished by developing truly innovative

molecular diagnostic tests.

However, as Ma pointed out, “the molecular diagno-

sis business is not devoid of risks, as a result of the sur-

plus research costs, the long time taken in the process

of developing and marketing of products, problems in

funding these tests and in covering costs, the fact that

doctors are slow in adopting these resources, etc.”.

Currently, there are two major types of innovative

personalised medicine tests that fit into two different

business models. The first is companion diagnostics, ba-

sed on the collaboration between a diagnostic company

and a pharmaceutical company to develop a specific

diagnostic test for a therapeutic target and a treatment.

Companies such as Roche, Genzyme, Dako and Gen-

“Investors are interested in this personalised medicine because they want to be at the forefront and wish to create a brand image”.

PERSONALIZED MEDICINE The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma

Probe have applied this development model, which

features a low capital/risk ratio for the diagnostic com-

pany (most of the risk is taken on by the pharmaceuti-

cal manufacturer) and an equally reduced cost of return

on investment. Greater investment, risk and possible

profits for the diagnostic company are involved in the

stand-alone diagnostics model, in which a single com-

pany commits to the lone development of a diagnostic

test, also covering the pharmaceutical aspects. This mo-

del applies to companies such as Hologic, Agendia and

XDx.

Moreover, the pharmaceutical industry is showing

a growing interest in personalised medicine. Five or

ten years ago, few companies in this sector were in-

vesting in research into biomarkers; now, practically

all of them have broad and ambitious programmes for

identifying and developing biological markers. One of

the greatest expectations for these companies, as the

speaker indicated, “was based on the possibility of ha-

ving these resources to reduce the costs derived from

the implementation of clinical trials, facilitating the

identification and selection of the target population

and, therefore, reducing sample sizes and development

time”. However, Ma acknowledged that “this promi-

se has not been fully fulfilled, particularly due to the

difficulty imposed by the existing legislation and re-

gulations”. In any case, greater variability exists in the

investment levels of these pharmaceutical companies,

although many of them see the potential for focal or

niche opportunities.

Basically, two types of scenarios can be distinguis-

hed: 1) Personalised medicine as a necessity, i.e., for the

development of new treatments that would be not be

viable without such a resource, and 2) Personalised me-

dicine as an option, i.e., to save costs in new drug deve-

lopment of new drugs or share risks.

The role of the regulatory authorities is also essen-

tial in determining the future of personalised medicine.

Advances in pharmacogenetics and pharmacogeno-

mics are substantially changing the processes involved

in approving, evaluating and monitoring of drugs and

diagnostic resources; hence, strict regulation in this set-

ting is needed. The European Agency for the Evaluation

of Medicinal Products (EMA), the top European organi-

sation regulating the approval and use of drugs, accepts

the new reality brought by progress in pharmacogenetic

and pharmacogenomic research; the US Food and Drug

Administration (FDA) is following suit, promoting the

development of biomarkers and creating new standards

and channels for drug approval.

Overall, said Ma, “The complexity of many of the

diagnostic tests being investigated (particularly those

that affect multiple genes) makes life very difficult for

the regulator, since it is very difficult to validate results,

guarantee and demonstrate reproducibility and therefo-

re decide whether or not to authorise them”. He added

that “the regulator recognises the enormous potential of

personalised medicine to promote important savings

for health systems, both by reducing the amount of mo-

ney lost in inefficacious pharmaceutical products and

reducing the adverse effects of medicinal products”.

Outside the United States, the regulatory authorities

have been faster to take an economic approach to the

new diagnostic tests by including HEOR (health econo-

mics and outcomes research) and HTA (hierarchical task

analysis) analyses in their evaluations.

In general, the regulatory authorities are seen as

reacting suitably to this changing reality. Agencies are

multiplying their work by generating guidelines and

documents to help companies commit to more perso-

“The complexity of many of the diagnostic tests renders approval difficult, since it proves very complicated to validate results and guarantee and demonstrate their reproducibility”.


83

The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Ma

nalised medicine. They are also working to validate new

biomarkers in a joint effort with the industry and the

investigators who analyse and approve the biomarkers’

statuses with regard to drug response. Similarly, attempts

are being made to define the level of evidence required

to licence new drugs that have proven their efficacy and

safety in fewer, but more specifically defined, patients.

Given these circumstances, Ma identified the main

health policy priorities necessary to create and increase

the use of personalised medicine. According to the study

coordinated by McKinsey & Company, “a clear process

of approval should be designed for this type of diagnos-

tic resource (either developed under the pharmaceutical

and diagnostic industry partnership model or the stand-

alone model); the current system of reimbursement must

be changed, so that the value delivered is measured in

terms of clinical outcomes (not activities and procedures)

and the system provides transparency and creates value;

suitable coverage is needed to reward the investment in

innovation and incentives for health providers must be

adapted to the clinical outcomes obtained”.

Pending questionsDespite the enthusiasm and expectations personalised

medicine has generated, and the daily accumulation of

innovations, a great many unresolved doubts remain.

According to Ma, “In the next 5 to 10 years, changes

will be called for in three essential areas if personalised

medicine is to be implemented once and for all and to

be successful: 1) significant changes must be made to

each one of the agents involved; 2) more technological

breakthroughs must be introduced; and 3) scientific

progress must continue to be made in the knowledge

and understanding of diseases”.

In terms of market structure, for example, the inter-

ests of the investors and the health service providers are

often unintegrated. In such cases, the potential evolution

will lie in the design of strategies geared towards achie-

ving a better alignment between the interests of both

groups. Regarding policy, current regulations should be

changed to focus on promoting more targeted health

care services and facilitate the investors’ management

and distribution of risk.

Regarding technological breakthroughs, Ma envi-

sions an evolution from tests of low-medium complexi-

ty to more sophisticated and comprehensive ones and

expects an important improvement in the usefulness

and applications of molecular imaging techniques.

Regarding scientific progress, the previous focus has

been on oncology; however, the short- to medium-term

should bring new evidence in other medical areas. For

Ma, improvements will focus mainly on efficacy, safety,

risk prediction and early diagnosis.

As take-home messages, Ma underscored some

questions raised by the different agents involved in de-

veloping, applying and funding personalised medicine.

The pharmaceutical industry wishes to know the right

level of investment to be made in personalised medici-

ne and whether there are other new opportunities for

obtaining value in this field (beyond the currently ac-

cepted pharmaceutical models). Moreover, diagnostic

technology companies wonder what part of the value

chain they should invest in, what technologies and pla-

tforms will eventually prevail and what new skills will

be needed to spread new business models. Investors

wonder whether personalised medicine is a priority

area in health care and which business and technology

models they should invest in. Finally, investors want to

know whether personalised medicine could help them

to stand out from their competitors by offering their

clients added value and how to distinguish between the

“Molecular diagnosis has become a lucrative and appealing market compared with the typical diagnostic”.

diagnostic tests that reduce costs and those that will ge-

nerate new expenses.

Finally, Ma concluded, “It is evident that this type of

medicine will eventually prevail, but time will be needed

to be able to estimate its benefits and immediate chan-

ges are required in health policies to guarantee its suc-

cessful implementation”. ❙

“It is evident that this type of medicine will eventually prevail, but time will be needed to be able to estimate its benefits”.

85

Pers

ona

lized

Med

icin

edis

cuss

ion

Moderator: Juan Carlos López

Round table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma

87

Juan Carlos López: In your opi-

nion, what’s the main change nee-

ded to make Personalized Medicine

a clinical reality?

Dan Roden: It’s complicated for a

single change to be the catalyst and

transformer of the current scena-

rio. Making Personalized Medici-

ne a reality requires many changes

across a wide range of areas. Having

said that, I believe that coming up

with a sensible economic model

would be especially important.

Stephen Koslow: From my point

of view, the main goal should be to

conduct clinical trials as objectively

as possible, which would also be ex-

tremely useful.

Carlos Caldas: The key could be

to improve disease stratification, as

well as to conduct clinical trials di-

fferently. Using all the information

that each and every patient could

provide during our daily practice

would allow us to draw useful con-

clusions and learn from them.

Philip Ma: It’s important for the

regulatory agencies to keep imple-

menting changes and promoting

the incentives to the pharmaceutical

industry. The key is to balance the

interests of all the parties involved

and then keep advancing in the de-

velopment of new technologies, as

well as the generation of scientific

knowledge. Anyhow, if I had to cho-

ose a single element as the deciding

factor to change the medical prac-

tice model, I would say that at the

moment the most essential measure

would be to develop a suitable re-

imbursement model, as this would

provide a great boost. Otherwise,

the steps forward will still be limi-

ted, and scepticism will remain.

Carlos Caldas: The ideal scenario

would be to be able to repeat and

surpass the success of medicines

such as Herceptin, a great advance-

ment in cancer treatment, in other

areas of medicine.

Question: Don’t you think that

the money devoted to this kind of

high-end research (whose clinical

application is limited to a redu-

ced number of people in the short

term) could be more beneficial for

society, in particular developing

countries, if used to deal with more

prevalent diseases that are relati-

vely easy to fight? In other words,

how would you justify, from an

ethical perspective, the investment

in research fields whose current

application is very limited?

Dan Roden: The choice of a particu-

lar research field is personal, regar-

dless of whether you are a paedia-

trician or a cardiologist. Obviously,

diseases such as malaria or cholera

are very important, but devoting all

our resources to fight them is not

possible. Currently, we are using

highly ineffective medicines, and

both the mechanisms and resources

available can help us to use them

optimally to treat actual diseases

and actual people, such as people

Discussion

Juan Carlos López, editor of Nature Medicine, modarated the discussion.

PERSONALIZED MEDICINE Discussion

who live in Spain, other countries of

the EU or the US. Using the money

to fight a particular disease would

certainly be a mistake. Therefore,

establishing the priorities and fi-

nancing them accordingly is crucial.

Towards the end of the last cen-

tury, universities even had a speci-

fic department for the treatment of

syphilis, but they changed as the di-

sease became less and less frequent.

The same should happen now with

similar diseases. We need to adapt to

the current needs and demands.

Stephen Koslow: In general, I agree

with Mr Roden. It’s a personal choi-

ce, and taking these kinds of measu-

res is complicated. Normally, society

itself takes care of this challenge and

decides where the money available

for medical research should go. The

problem with developing countries

is that they are poor, and their infras-

tructures are very modest. However,

it is also true that the arrival of new

technologies or medicines to the-

se countries represents a huge step

forward. For instance, it’s strange to

see how in India most people can-

not access the services of the main

hospitals, but at the same time, they

do have cell phones. Therefore, they

have access to clinical treatment

thanks to telecommunication tech-

nologies. Nothing is black or white.

The key is to determine how to use

the technology available and other

sources of money to help society as

a whole.

Question: Working with gene ex-

pression analysis, micro-array

analysis or any other kind of full-

gene analysis has some disadvan-

tages, in particular when it comes

to publishing in certain scientific

journals, as many reviewers are

not familiar with these kinds of

techniques. This reduces the po-

tential audience exposed to these

studies and makes funding even

harder. What can be done to over-

come this issue?

Juan Carlos López: In medical

terms and, specifically, when it co-

mes to the development of new

diagnostics and medicines, there is

currently a great mismatch between

what’s published in journals and

what’s really important to translate

to a clinical environment. As a re-

sult of a personal study I conducted

some years ago, we concluded that

the most important papers from a

given field used to be published in

journals that were too specialized.

There is no doubt that in many ca-

ses the priorities of scientific jour-

nals do not match the priorities for

achieving better health care. Indeed,

if you want to develop a new bio-

marker, diagnostic test or treatment,

I recommend you don’t wait for a

scientific journal to publish your

results; you should keep on working

on it regardless of whether your stu-

dy eventually gets published. I’d like

to point out, however, that there are

a large number of scientific journals,

so any interesting and well-written

paper will eventually find its way

into prestigious publications. We,

as editors and reviewers of these

journals, can make a mistake, but I

don’t think that’s either the norm or

a factor limiting the development of

new therapies or diagnostics. Until

now, at least, there has been a clear

dissociation between the interests

All the speakers during the debate moderated by Juan Carlos López.


89

Discussion

and priorities of the journals and

the development of new medicines.

In the future, the priorities for the

discovery of new medicines or new

diagnostic tests may line up with the

needs and interests of the leading

publications on an international

scale, but for the time being, we are

working in a different universe.

Question: If we are eventually able

to have all the information in the

genome on our computers, where

could this huge amount of data be

stored? Also, should all this infor-

mation be included in the clinical

history of the patient? Don’t you

think other healthcare providers

could use this information abusi-

vely for a different purpose? Could

these problems be avoided some-

how?

Dan Roden: It is true that these

advancements have raised a great

concern over aspects related to pa-

tient privacy. In our project, a great

amount of time is being devoted

to studying and solving the poten-

tial ethical dilemmas. Although the

advantages of having easy access to

the genome of a person are obvious,

we should be very careful about

the use of this private information.

Many experts suggest that genetic

information should be sequenced

at birth and then stored, not in

the clinical history but separately

in a safer place. This way, relevant

information relating to clinically

useful aspects would be accessible

only as needed. What’s obvious is

that genetic tests are becoming less

and less expensive, which will make

conducting them more feasible and

frequent. The full genome can be se-

quenced for about 300 USD. For this

reason, I believe we should develop

a technology that allows us to acqui-

re the information and then store it

at a non-easily accessible place until

it’s really necessary. This will be a

reality in 10-20 years.

Stephen Koslow: Clearly, in geno-

mics, there are important legal and

ethical issues to deal with, but I don’t

see the apocalypse coming. I don’t

think we are opening Pandora’s box.

Insurance companies, for example,

have been using risk assessment

for years now: as high blood sugar

levels increase the risk of cardiovas-

cular diseases, insurance companies

take this information into account

when conducting their assessments.

We must keep in mind that most

genetic variants identified to date

don’t signal the presence of a disea-

se with a 100 percent certainty. They

just indicate the probability that a

given condition appears. Those who

pay prefer a deterministic view of

health, but this kind of molecular

classification does not lead to that.

Therefore, what’s important is for

this information to have a certain

clinical actionability, that is, the pos-

sibility for specific clinical action to

be taken based on the information

provided (which can predict risk to

a certain degree), to compensate for

the increased risk.

Question: Do you think that Per-

sonalized Medicine can be deve-

loped within the current legal fra-

mework? Don’t you think there are

still too many legal loopholes?

Carlos Caldas: In the UK, for exam-

ple, the government has been re-

Dr. Koslow, Dr. Roden, Dr. López and Dr. Caldas during Philip Ma’s conference.

PERSONALIZED MEDICINE Discussion

Dr. Roden, Dr. Koslow, Dr. Caldas and Dr. Ma during the discussion.

quired to take action because some

controversies persist, especially

when it comes to the development

of clinical trials. Some people argue

that European studies help phar-

maceutical laboratories more than

they help researchers. In addition,

we should take into account that in

both Europe and the US, the prin-

ciple of autonomy applies, by virtue

of which a person with the capacity

and competence to make a decision

has a right to make decisions about

himself and his body. Informed con-

sent also applies in both places. This

states that any person participating

in a study must independently and

autonomously give his consent to

take part in the research. In brief,

respect of our autonomy to decide

about ourselves is guaranteed by

suitable resources.

Dan Roden: A trade-off needs to

be found between the demands of

the society and the interpretation

by people with no scientific back-

ground, also taking into account

the opinion of scientists who, in

many cases, are familiar only with

their scientific environment and

stand far away from reality. Some-

times, we find situations or laws

nobody is happy with, because they

exist as a result of specific reasons.

In the US, we have the additional

problem of insurance companies

and the current existence of some

laws that have made people’s lives

much harder.

Carlos Caldas: An interesting op-

tion is to be able to access certain

clinical data anonymously. An

example of this can be found in

Scotland. Since smoking was ban-

ned in public places, the number

of people hospitalized for serious

coronary episodes and heart failu-

re has dropped dramatically. These

data, obtained anonymously, have

made it possible to confirm that

the implementation of a new law is

bringing positive consequences for

public health.

Question: What aspects are clients

most interested in when they make

decisions toward a more Persona-

lized Medicine?

Philip Ma: They are especially inter-

ested in legal aspects and, above all,

in reimbursement.

Question: Do you think that law-

makers should be reactive or pro-

active as far as Personalized Me-

dicine is concerned?

Dan Roden: What we want to avoid

is the creation of regulations based

on erroneous or poorly founded

perceptions. This would pose a great

risk. Some lawmakers are not fami-

liar with the subject or are not aware

of all the implications inherent in

this biomedical field. Lawmakers

should legislate on issues based on


91

Discussion

All the participants were pleased with this conference and its discussion.

whether they create problems for

society, not based on potential re-

percussions. Doing the latter would

tie the hands of many people whose

findings could be very beneficial to

society. Lawmakers should act res-

ponsibly. From my point of view, at

the moment, there is no problem in

this area.

Philip Ma: In my opinion, from a

legislative point of view, a couple of

things could be done because some

uncertainties remain in the research

field and legislation could help cla-

rify many of them. To do that, we

need a clear and well-thought-out

regulation to reduce the uncertain-

ty when it comes to privacy, which

would help us advance further and

faster.

Stephen Koslow: In the US, there

is some concern about the impact

of the legislation on Personalized

Medicine, and it’s still not clear whe-

ther regulatory restrictions will be

applied for the development of this

field. Personalized Medicine is ba-

sed on a broad field of knowledge,

so we need legislation that can be

better adapted to this reality. That

way, we could be proactive and in-

terchange data.

Carlos Caldas: Many times, we rush

into hasty regulations. We are now

suffering the damage caused by

the European Directive for clinical

trials, which has had a negative im-

pact on the research conducted by

universities, non-profit centres, etc.

Question: How should we deal with

education and permanent training

needs to broaden medical knowled-

ge and adapt to the innovations im-

posed by Personalized Medicine?

Carlos Caldas: This is a very impor-

tant topic that is also very interes-

ting for the general population. Ba-

sic concepts, such as absolute risk

or relative risk, are not properly ex-

plained to the people, and this leads

to controversial situations.

Dan Roden: At our programme of

Personalized Medicine, we are in-

terested in training our doctors and

healthcare providers in aspects of

basic education, including basic cal-

culus and arithmetic. Currently, the

US is going through a revision of

university studies, a change that will

be particularly dramatic in the field

of medicine. We don’t want doctors

knowing a little bit of everything but

a lot about a little bit. Obviously, we

are facing a challenge in this area.

Multidisciplinary work is basic and

essential, as well as training the diffe-

rent healthcare professionals on es-

sential concepts. We must strive for

multidisciplinary training.

Juan Carlos López: What message

would you like to give to close this

session?

Dan Roden: Currently, we have a

lot of information about individual

variability and genomic therapy.

Personalized Medicine will allow us

to overcome past difficulties. Now,

we have to translate these advance-

ments and knowledge to the realm

of clinical practice. Also, we should

not forget the importance of clinical

results as well as of assessing them

correctly.

Stephen Koslow: Personalized Me-

dicine is currently essential because

it makes knowledge of the biology

of diseases easier to acquire. This

knowledge is very important, as it


allows us to look into the cause of

diseases and to advance in their

treatment. There’s no doubt that we

will be able to understand diseases

much more thoroughly and that we

won’t have to depend solely on pres-

cription books.

Carlos Caldas: Personalized Me-

dicine has been a breakthrough in

the treatment of cancer. In the case

of breast cancer, current knowled-

ge about polymorphisms must be

taken into account. We should keep

in mind that “breast cancer” is an

umbrella where a wide range of can-

cer types are included, each of which

should be approached differently and

with a specific therapy.

Philip Ma: Financial incentives are

key to guarantee the implementa-

tion of Personalized Medicine. The

solution in this area is to reach an

agreement among all the parties

involved and to get them to invest

for future success within a parti-

cular subfield. It will take us some

time to figure out an answer to all

these issues, but partial advance-

ments will help us to eventually be

successful. ❙

En los últimos años la investigación científica y médica ha avanzado en dos ramas de la ciencia –en la medicina molecular y en las tecnologías genómicas–, dando origen a una disciplina relativamente nueva: la medicina personalizada. La medicina personalizada aspira a desarrollar tratamientos selectivos para las enfermedades humanas basándose en el ba-gaje genético de cada paciente. Llevada al extremo, la aspiración de la medicina personali-zada es ser capaz de predecir no sólo qué enfermedad se va a padecer, sino también qué medicamento será más eficaz en cada paciente en función de sus características genéticas. Los mayores avances se han visto en el área del cáncer.

Pero ¿en qué fase estamos y cuánto podemos esperar actualmente de estos tratamien-tos? Otro aspecto vinculado a la medicina personalizada que merece una especial mención es el económico. La elaboración de fármacos es costosa. ¿Existen los incentivos necesa-rios para que las compañías farmacéuticas y biotecnológicas inviertan? ¿Se compensará este coste con el ahorro asociado a poder determinar anticipadamente si el paciente va a responder al tratamiento?

In recent years, scientific and medical research has advanced in two branches of science –mo-lecular medicine and genomics technologies–, leading to a relatively new discipline: personalized medicine. Personalized medicine aims to develop targeted treatments for human diseases based on the genetic background of each patient. Taken to the extreme, the aspiration of personalized medicine is to be able to predict not only risks for diseases, but also what drugs will be more effec-tive in each patient depending on their genetic background. Cancer research has seen the greatest developments in this area.

But at what stage are we at this moment and what can we currently expect from those treatments? Another relevant aspect related to personalized medicine is its economic dimension. Drug develop-ment is costly. Are there any incentives for pharmaceutical and biotech companies to invest in this technology? Is there any cost savings associated with the fact of predicting the patient’s response to the treatment in advance?

MEdicina PErsonalizada: la nuEva Era dE la MEdicina

monografías nature: medicina personalizada. febrero 2011

Health & Medicine