Cáncer de Ovario: Folatos como nueva diana terapéutica

Josep M. Del Campo

Unidad de Oncología Ginecológica y T. de Cabeza y Cuello

Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?

4th Ovarian Cancer Consensus Conference

June 25 – 27, 2010

UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC

• The most promising targets in clinical trials are

Angiogenesis

Homologous recombination deficiency.

Folate Receptor

PI3K/mTOR

Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

Papel de los Folatos y sus Receptores

• Las células tumorales dependen del metabolismo de los folatos: Replicación del DNA.

• Uso de antifolatos en cáncer: – Inhibidores de la Timidilato Sintetasa

• Metotrexate , 5-FU, Raltitrexed, Pemetrexed

• Los folatos utilizan dos vias: – RFC: via regular

– FR (α,β,): pobremente expresados en cel. normales

• Las células tumorales pueden desarrollar sobreexpresión RF

– FRα: sobreexpresado en diversos tipos de cáncer • C. Epiteliales 80%

• Relacionado con Estadío y subgrupos agresivos

Mecanismo de acción del RF

Expresión de Receptor Folato α/β (IHQ)

1. Low. Current Opin Chem Biol. 2009; 13:256-262

Receptor Folato y Cáncer de Ovario

• Expresión en Cáncer de Ovario

– Diana en Cáncer de Ovario

• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia

– Selección de pacientes: Imagen

• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario

– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED

RFα: Expresión en C. Ovario

PRIMARY TUMOUR

PRIMARY vs RELAPSED

Agreement: 87.3%

RFα en C. Ovario:Estadío, Tipo H. Y Grado

STAGE

GRADE

Impacto de los FR en CAO

RFα como diana en CAO

• Anticuerpos monoclonales – Alta especificidad

– Bajos autoanticuerpos

– Farletuzumab

• Conjugados – Folato-Fármaco activo: Vintafolide

– Folato-Compuestos para imagen: Etarfolatide

• Células T – Marcar las cel. Diana para ser reconocidas por cel, T (CAR-T cells)

• Nanotecnología – Liposomas, etc.

• Virus oncolíticos

• Expresión en Cáncer de Ovario

– Diana en Cáncer de Ovario

• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia

– Selección de pacientes: Imagen

• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario

– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED

Receptor Folato y Cáncer de Ovario

Conjugados: Aplicación clínica

Etarfolatide

Técnicas de imagen mediadas por receptor: Etarfolatide

Requirimientos para un agente para imagen nuclear

– Alta afinidad para el receptor receptor1: RA de Etarfolatide para FR: 0.92 (acido fólico: 1.0)2

– Selectividad alta: FR sobreexpresado en cáncer1

– Aclaramiento rápido en tejido sano1: t1/2= 25 minutos2

– Buena absorción para contraste1: Etarfolatide molecular weight: 746 kD2

– Util para diagnóstico y cirugía3 SPECT/ Fluorescencia

1. Sega Cancer and Metastasis Reviews 2008 27 (4) 655-664; 2. Muller. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18(8):1058-1082 3. Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4742-4758

Tissue Distribution of Etarfolatide and Vintafolide

M109 Tumor-bearing Mice

Utilidad de Ac. Fólico para la calidad de imagen

0.5 mg IV FA pre-injection

Target

Lesion

Ovarian Cancer Patient 1 Ovarian Cancer Patient 1

No FA pre-injection

Etarfolatide: Distribución en lesiones FR+

Lesiones FR + y -, en el mismo paciente

• Expresión en Cáncer de Ovario

– Diana en Cáncer de Ovario

• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia

– Selección de pacientes: Imagen

• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario

– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED

Receptor Folato y Cáncer de Ovario

Aplicación clínica: Conjugados Vintafolide (EC-145)

Vlahov, Bioconjugate Chem. 2012; 23(7)1357-1369 Leamon. Int J Cancer 2007; 121:1585-1592

DAVLBH desacetylvinblastine hydrazide

Relative affinity to Folate Receptor:

0.46 (folic acid 1.0)

Rapidly cleared from circulation:

t1/2= 26 min

FR status

EC20 status was determined from Etarfolatide imaging:

– EC20 (100%) • all target lesions EC20 positive (subject score, 100%).

– EC20 (10-90%) • at least one EC20-positive lesion but not all target lesions EC20

positive (subject score, 10%-90%).

– EC20(0%) • no EC20-positive target lesions with at least one evaluable target

lesion (subject score, 0%)

– EC20 (?) • no evaluable target lesions (subject score, nonevaluable).

Vintafolide + PLD : synergism in tumor model

PRECEDENT Study

PRECEDENT: Ph II Study of PLD +/-Vintafolide in PROC

Statistical Analysis:

• Designed for 70% power for 0.68 HR for PFS analysis (OS, RR-FR scale)

• Stratification by region, line of platinum failure, baseline CA-125

• One pre-specified formal interim efficacy analysis for futility (DSMB)

• No protocol modifications following interim analysis

n= 149 patients

Platinum resistant ovarian

cancer patients (failed first

or second platinum

therapy < 6 months)

2:1

Ra

nd

om

iza

tion

Vintafolide + PLD

PLD only

EC20 Scan

Vintafolide 2.5mg TIW wks 1, 3

PLD=50 mg/m2 (IBW) every 28 days

PLD= 50 mg/m2 (IBW) every 28 days

Inclusion Criteria

• Resistant

• Prior lines: up to 2

Subgroup FR

expression % PRECEDENT

Population

FR(100%)

FR (10-90%)

FR(-)

All target lesions

At least one, but not all

target lesions

No target lesions

40.4%

38.3%

21.3%

Etarfolatide: Subgroup assignment for PRECEDENT

At least one target lesion 78.7%

PRECEDENT Primary End Point (PFS)

Response Rates

Best Response Vintafolide + PLD

(N=100) n (%)

PLD Alone (N=49) n (%)

Complete Response (CR) 1 (1.0) 1 ( 2.0)

Partial Response (PR) 17 (17.0) 5 (10.2)

Stable Disease (SD) 55 (55.0) 20 (40.8)

Progressive Disease (PD) 23 (23.0) 15 (30.6)

Not Evaluable 4 (4.0) 8 (16.3)

ORR (CR + PR) 18 (18.0) 6 (12.2) DCR (CR + PR + SD) 73 (73.0)* 26 (53.1)

*p=0.018

Progression-Free Survival: Subgroup Analysis

Vintafolide + PLD

PLD Alone

Population n PFS

(mos) n

PFS (mos)

ITT 100 5.0 49 2.7

FR (10 -100%) 48 5.7 26 1.7

FR (100%) 23 5.5 15 1.5

FR (10-90) 25 5.7 11 7.0

FR (0%) 13 3.8 7 5.4

PFS: FR-100% population

*2-sided test

Naumann et al. J Clin Oncol 2013;31: ePUB

PFS comparative

Toxicidades relevantes (Gr 3-4) •Anemia: 21% •PPS: 11.2% •Mucositis: 8.4% •Neuropatía periférica: 3.7% •Estreñimiento: 0.9%

99mTc-etarfolatide scan

Platinum resistant ovarian cancer patients (failed first or second platinum therapy

< 6 months)

1:1 Vintafolide + PLD

PLD only

Increased Probability for Success

Same Design as Phase 2

Robust Assessment of PFS (and OS)

Clinically Meaningful PFS Improvement

•Platinum resistant ovarian cancer •Same dose and schedule

•Exclude FR(0%) patients from study •Increase power for OS (85% power for HR= 0.70)

•Double-blinded •Radiologic progression only, RECIST v1.1 •Supportive blinded independent review

•Primary endpoint on FR 100% •Final PFS analysis = 98% power for HR= 0.60 •Step-down analysis for low FR thresholds

N= 600 patients

2.5mg TIW wks 1, 3

50 mg/m2 (IBW) every 28 days

PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design

PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design

Vintafolide: Conclusiones

• El C. de Ovario en recaida platino-resistente no tiene un tratamiento efectivo

• El beneficio de nuevas estrategias terapéuticas es limitado.

• La vía de folatos y sus receptores parecen abrir nuevas opciones en cáncer, tanto a nivel diagnóstico como terapéutico.

• Etarfolatide, surge como un posible “marcador biológico”.

• Vintafolide, NO ha demostrado incremento de PFS en esta población resistente (PRECEDENT).

• Son los derivados de la Vinca los mejores fármacos en cáncer de ovario?.

Otros Conjugados en estudio y aprobados

Futuro de la via FRa

IMGN853: Ac anti-FRa conjugado con DM4 maytansinoide, inhibidor de la tubulina

Fase-I IMGN853

Respuestas GCIG CA125 STD > 6 meses Beneficio clínico •10/24 pacientes •En T. Ginec.: 7/10

• Ovario: 5/6 • Endometrio: 2/4

Folatos como nueva diana terapéutica

Farletuzumab: Estudio negativo • Población no seleccionada

Vintafolide: Estudio negativo

• Esperando más información • Utilidad de Etarfolatide

Diana carrier adecuada

• Acción del fármaco conjugado • Uso en combinaciones