VITAMINA C 1

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Parole chiave 4

5 Vitamina C, Acido L-ascorbico, L-ascorbato, Acido L-deidroascorbico 6

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Abbreviazioni 9 10

AI assunzione adeguata AR fabbisogno medio E300 additivo: acido ascorbico GLUT trasportatore di glucosio HIF fattore di trascrizione indotto dall’ipossia LDL lipoproteine a bassa densità NAD nicotinammide adenin dinucleotide NADP nicotinammide adenin dinucleotide fosfato PRI assunzione raccomandata per la popolazione ROS specie reattive dell’ossigeno SVCT1, SCVT2 (sodium-dependent vitamin C transporter) trasportatore sodio-dipendente per la

vitamina C

UL livello massimo tollerabile di assunzione

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Concetti guida 13 14

- La vitamina C partecipa a reazioni enzimatiche, catalizzate da mono e diossigenasi (coinvolte nella 15 biosintesi del collagene, della carnitina, della noradrenalina) e a reazioni non enzimatiche, tra cui la 16 neutralizzazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). 17

- I gruppi di alimenti “Verdura e Ortaggi” e “Frutta” rappresentano le fonti principali di vitamina C nella 18 dieta italiana, fornendo il 76% dell’assunzione totale. Un ulteriore 13% deriva dal gruppo “Acqua e 19 bevande analcoliche”, in quanto in tale gruppo sono presenti i succhi di frutta. 20

- La carenza grave si manifesta con lo scorbuto, una patologia che può avere esito fatale. Questa 21 condizione è rara nei paesi industrializzati dove invece esiste il rischio di carenza marginale 22 (categorie a rischio: fumatori, soggetti con obesità centrale, diabetici). Bassi livelli plasmatici sono 23 stati associati a patologie cardiovascolari e neoplastiche. 24

- I fabbisogni corrispondono all’assunzione necessaria per mantenere la concentrazione di vitamina C 25 dei neutrofili vicina alla saturazione - valore corrispondente ad un’adeguata protezione antiossidante 26 - con la minima escrezione urinaria. 27

- I livelli di assunzione di riferimento sono espressi nella fascia 7-11 mesi come assunzione adeguata 28 (AI) e negli altri gruppi come fabbisogno medio (AR) e assunzione raccomandata per la popolazione 29 (PRI). 30

- Non viene stabilito un livello massimo tollerabile di assunzione a causa della mancanza di un 31 sufficiente numero di studi sulla tossicità. Tuttavia, in accordo con l’EFSA, si raccomanda di non 32 superare l’assunzione di 1 g/die. 33

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Introduzione 3 4

La vitamina C (acido L-ascorbico) è una molecola a sei atomi di carbonio, che presenta un anello lattonico (è 5 il γ-lattone della forma enolica dell'acido α-chetogulonico); la forma enantiomera D non è biologicamente 6 attiva. A pH fisiologico, è presente nella forma dissociata anione ascorbato (pKa = 4,2). Il termine vitamina 7 C fa riferimento sia all’acido L-ascorbico (la forma ridotta, di seguito indicata come acido ascorbico) sia al 8 suo derivato ossidato, l’acido L-deidroascorbico (di seguito indicato come acido deidroascorbico), poiché 9 entrambi i composti possiedono un’attività anti-scorbutica. Quasi tutti i mammiferi sintetizzano l’acido 10 ascorbico a partire dal glucosio; per l’uomo è un nutriente essenziale in seguito alla mutazione della 11 gulonolattone ossidasi, enzima terminale della via biosintetica. 12 13

Le funzioni biologiche dell’acido ascorbico sono collegate al suo forte potere riducente. Nell’esplicare la 14 sua azione riducente verso molti sistemi biologici, l’acido ascorbico si ossida, in due successive tappe 15 monoelettroniche, dapprima a radicale ascorbile e quindi ad acido deidroascorbico. Il radicale ascorbile è 16 relativamente stabile e previene la formazione di radicali più reattivi e dannosi. 17

18 L’acido ascorbico è facilmente ossidabile in presenza di ossigeno e metalli. L’acido deidroascorbico è 19

instabile e, in ambiente anche debolmente alcalino, subisce l’idrolisi irreversibile dell’anello lattonico con 20 conseguente perdita dell’attività vitaminica. 21

22 Le prime ricerche sulla vitamina C si concentrarono soprattutto nell’individuare l’eziologia, il trattamento 23

e la prevenzione dello scorbuto, una malattia con sintomi a carico di ossa, cartilagine e tessuto connettivo. La 24 patologia era tipica dei marinai che per lunghi periodi non consumavano vegetali freschi ed aveva esito 25 fatale; nel 1753 il Dr. James Lind scoprì che la somministrazione giornaliera di circa 30 g di succo di limone 26 preveniva la comparsa dello scorbuto. Nel 1932, la vitamina C venne isolata e cristallizzata dall’ungherese 27 Albert Szent-Gyorgyi al quale, nel 1937, fu assegnato il Premio Nobel per la Medicina. 28

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Metabolismo 31 32 La vitamina C si trova principalmente negli alimenti di origine vegetale dove è presente sia la forma ridotta 33 (80-90% del totale) che la forma ossidata. 34 35

Sia l’acido ascorbico sia l’acido deidroascorbico sono assorbiti lungo tutto l’intestino tenue. 36 L’assorbimento dell’acido ascorbico avviene attraverso un meccanismo di trasporto attivo sodio-dipendente 37 mediato dal trasportatore SVCT1 (sodium-dependent vitamin C transporter 1) posto sulla membrana apicale 38 delle cellule intestinali; a dosi di 30-180 mg si calcola che sia assorbito più dell’80% della vitamina. Studi in 39 vitro dimostrano che i livelli del trasportatore sono sensibili alle concentrazioni di acido ascorbico, 40 diminuendo in presenza di elevate concentrazioni e aumentando in presenza di basse concentrazioni. A dosi 41 elevate una quota può essere assorbita per diffusione passiva; con l’assunzione di 1 g di acido ascorbico 42 l’assorbimento intestinale è pari a circa il 50%. L’acido deidroascorbico viene assorbito tramite un sistema di 43 trasporto facilitato, che utilizza i trasportatori del glucosio GLUT1, GLUT3 e GLUT4 (Wilson, 2005); 44 all’interno dell’enterocita l’acido deidroascorbico è ridotto ad acido ascorbico dal glutatione e da differenti 45 sistemi enzimatici (Wilson, 2002). È stato ipotizzato che l’acido ascorbico sia esportato dall’enterocita 46 attraverso canali anionici volume-sensibili presenti sulla membrana basolaterale. 47

48 La matrice alimentare sembra non influenzare significativamente la biodisponibilità della vitamina C; 49

infatti, l’acido ascorbico presente nel succo di arancia, nell’arancia intera, in broccoli cotti e in supplementi 50 sembra essere ugualmente biodisponibile (Mangels et al.,1993). Studi in vitro e su modelli animali indicano 51 che il glucosio e alcuni flavonoidi inibiscono la captazione della vitamina C interferendo con l’attività dei 52 trasportatori SVCT1 e GLUT, ma non è chiaro se questo effetto sia significativo nell’uomo (Wilson, 2005). 53

La biodisponibilità dell’acido ascorbico può essere ridotta in seguito a trattamento farmacologico con acido 1 acetilsalicilico (Schulz et al., 2004). 2

3 Nel plasma, la vitamina C è presente quasi totalmente come acido ascorbico. La concentrazione 4

plasmatica media in individui sani è di circa 50-60 µmol/L (Schleicher et al., 2009). Studi di 5 farmacocinetica, condotti su individui sani, hanno dimostrato che vi è una relazione sigmoidale tra la 6 quantità assunta e la concentrazione plasmatica. La parte lineare della curva corrisponde a dosi di acido 7 ascorbico comprese tra 30 e 100 mg/die; la massima concentrazione plasmatica (~ 80 µmol/L) viene 8 raggiunta con dosi di 200 mg/die. La stessa dose di 200 mg/die determina anche la massima concentrazione 9 all’interno nelle cellule ematiche (linfociti e piastrine 3,6-3,8 mmol/L; monociti 3,0 mmol/L; granulociti 10 neutrofili 1,3 mmol/L) (Levine et al., 1996; Levine et al., 2001). Alla regolazione delle concentrazioni 11 plasmatiche contribuisce anche il riassorbimento renale tramite il trasportatore SVCT1; a dosi superiori agli 12 80 mg/die, si supera la capacità di riassorbimento, l’acido ascorbico compare nelle urine e l’escrezione 13 aumenta proporzionalmente all’assunzione. 14

15 L’acido ascorbico viene accumulato dai vari tessuti, in concentrazioni millimolari, tramite i trasportatori 16

SVCT1 (fegato, rene) e SVCT2 (isoforma ubiquitaria); i livelli più elevati sono presenti nell’ipofisi, nel 17 surrene e nel cristallino (Savini et al., 2008). I livelli tissutali di acido ascorbico sono mantenuti anche da 18 meccanismi di rigenerazione dalle forme ossidate, radicale ascorbile e acido deidroascorbico, tramite il 19 glutatione e sistemi enzimatici NADH/NADPH dipendenti (Wilson, 2002); i sistemi di rigenerazione 20 rivestono particolare importanza in caso di bassi apporti con la dieta. Se non è riciclato, l’acido 21 deidroascorbico è irreversibilmente idrolizzato ad acido dichetogulonico che è ulteriormente degradato ad 22 ossalato, il principale catabolita della vitamina C. 23

24 La riserva corporea di vitamina C è di 20 mg/kg di peso corporeo, pari a circa 1200-1500 mg nell’adulto; 25

riserve corporee inferiori a 300 mg sono associate ai segni di scorbuto. L’emivita media della vitamina è di 26 8-40 giorni ed è inversamente proporzionale alle riserve (Kallner et al., 1979). 27

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Ruolo nutrizionale 29 30

La vitamina C svolge molteplici funzioni nell’organismo grazie al suo potere riducente. L’acido ascorbico è 31 coinvolto in reazioni enzimatiche catalizzate da monoossigenasi e diossigenasi ferro dipendenti o rame 32 dipendenti (tali enzimi incorporano uno od entrambi gli atomi dell’ossigeno molecolare nel substrato); il 33 ruolo dell’acido ascorbico è mantenere nella forma ridotta funzionale i cofattori metallici. Questi enzimi, 34 mediante reazioni di idrossilazione, partecipano alla biosintesi del collagene, della carnitina e della 35 noradrenalina, al metabolismo della tirosina e alla maturazione di ormoni peptidici. Substrato di diossigenasi 36 è anche il “fattore di trascrizione indotto dall’ipossia (HIF), fattore sensibile ai livelli dell’ossigeno tissutale 37 (Mandl et al., 2009).

1 38 39 1 NOTA PIÈ DI PAGINA: 40 In condizioni di ipossia il fattore trascrizionale HIF è un eterodimero (HIF-1α, subunità regolata /HIF-1, subunità costitutiva); il 41 dimero è in grado di legare il DNA promuovendo la trascrizione di geni coinvolti in numerosi processi quali angiogenesi, 42 proliferazione cellulare, glicolisi, eritropoiesi, omeostasi del ferro (ad esempio promuove la sintesi dell’eritropoitina). In condizioni 43 di normossia, tramite la diossigenasi prolil-4-idrossilasi, la subunità HIF-1α viene idrossilata e quindi degradata dal sistema 44 proteolitico ubiquitina-proteasoma. Basse concentrazioni intracellulari di acido ascorbico potrebbero causare risposte simili a quella 45 osservate in condizioni di ipossia (Mandl et al., 2009). 46 47

La vitamina C partecipa anche a importanti reazioni non enzimatiche. Nell’apparato digerente ha una 48 azione protettiva in quanto impedisce la trasformazione dei nitriti presenti negli alimenti in nitrosammine, 49 composti potenzialmente cancerogeni. Inoltre favorisce l’assorbimento intestinale del ferro non-eme, in 50 quanto riduce il ferro ferrico (Fe

3+) a ferro ferroso (Fe

2+), forma solubile e biodisponibile. A livello 51

intracellulare la vitamina C previene l’ossidazione di acidi nucleici e proteine (Mandl et al., 2009). A livello 52 ematico la coppia redox radicale ascorbile/acido ascorbico previene l’ossidazione delle lipoproteine e la 53 perossidazione lipidica; questo meccanismo protettivo si basa sulla neutralizzazione di specie reattive 54

dell’ossigeno e dell’azoto e sulla rigenerazione della vitamina E dalla sua forma radicalica tocoferile 1 (Aguirre e May, 2008). La vitamina C infine è coinvolta nella sintesi dell’ossido nitrico, importante 2 vasodilatatore, da parte delle cellule endoteliali (Huang et al.,2000). 3 4 5

Valutazione dello status nutrizionale 6 7 La concentrazione urinaria o la concentrazione plasmatica di vitamina C non sono considerati dei parametri 8 soddisfacenti per valutare lo stato di nutrizione poiché risentono dell’assunzione a breve termine con la dieta. 9 Tuttavia, la concentrazione plasmatica è spesso utilizzata negli studi di popolazione per la sua praticità ed 10 economicità. Concentrazioni di vitamina C <11 µmol/L sono considerate indice di uno stato carenziale, 11 concentrazioni 11-28 µmol/L vengono considerate sub-ottimali mentre valori >28 µmol/L vengono 12 considerati adeguati. 13 14

La concentrazione di vitamina C nei granulociti neutrofili è un indicatore più attendibile perché 15 rappresentativo delle riserve presenti nell’organismo; valori < 0,6 mM sono indice di carenza vitaminica 16 (questo indicatore viene utilizzato prevalentemente in studi clinici a causa della maggiore laboriosità della 17 metodica) (Levine et al., 1996; Levine et al., 2001). 18 19 20

Carenza 21 22 La carenza di vitamina C è principalmente dovuta ad apporti inadeguati. La carenza grave causa lo scorbuto; 23 un’assunzione di vitamina C <10 mg/die provoca inizialmente astenia, perdita di peso, artralgie e 24 sanguinamento delle gengive; successivamente, induce la formazione di ematomi (soprattutto negli arti 25 inferiori), alterata cicatrizzazione, perdita dei denti, ecchimosi ed emorragie in molti organi. I sintomi dello 26 scorbuto, latenti per 2-3 mesi, compaiono quando i valori plasmatici sono <11 µmol/L. 27 Attualmente, tale malattia è raramente riscontrabile nei paesi sviluppati; tuttavia, carenze marginali possono 28 essere presenti in caso di diete con scarso apporto di frutta e verdura fresca. Una categoria a rischio di 29 carenza grave è quella dei pazienti anziani ospedalizzati; uno studio condotto in Francia riporta che il 12 % 30 dei pazienti anziani in lunga degenza presenta i sintomi dello scorbuto(Raynaud-Simon et al., 2010). Un’altra 31 categoria a rischio di carenza è quella dei soggetti con un basso status socio-economico probabilmente a 32 causa delle errate preferenze alimentari indotte da fattori culturali ed economici (FAO/WHO, 2004). Negli 33 Stati Uniti, lo studio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 2003-2004) riporta uno 34 stato carenziale (livelli serici <11,4 µmol/L) nel 7 % della popolazione totale; la percentuale di soggetti in 35 carenza risulta marcatamente più elevata nei soggetti a basso reddito (circa 2 volte superiori) e nei fumatori 36 (circa 3 volte superiori) (Schleicher et al., 2009). Nel Regno Unito, uno stato carenziale è presente nel 25% 37 degli uomini e nel 16% delle donne a basso reddito, livelli serici sub-ottimali (11-28 mol/L) sono presenti 38 nel 50% della stessa popolazione (Mosdøl et al., 2008). In India, uno studio condotto su soggetti di età 39 superiore ai 60 anni evidenzia che la carenza di vitamina C è presente sia al nord (74 %) che al sud (46 %) 40 del paese; tale condizione è più frequente negli uomini, con l'aumentare dell'età e nei fumatori (Ravindran et 41 al., 2011). Carenze marginali sono state anche riscontrate in soggetti con obesità centrale (Canoy et al., 2005) 42 e in soggetti diabetici (Will et al, 1999) (vedi paragrafo “Gruppi a rischio”). 43 44 Numerosi studi prospettici di popolazione indicano che livelli plasmatici sub-ottimali di vitamina C sono 45 associati ad un aumento del rischio di malattie associate ad alterazione dello stato redox (Ginter, 2007). Sia 46 negli uomini che nelle donne la concentrazione plasmatica di acido ascorbico è inversamente correlata alla 47 mortalità per malattie cardiovascolari, infarto e cancro; il rischio di mortalità si dimezza a valori plasmatici 48 di vitamina C > 80 M/L (Khaw et al., 2001. Il rischio relativo di infarto si riduce del 9% per ogni 49 incremento di 20 μmol/L di vitamina C plasmatica (ottenuto con un apporto di circa 50 g/die di frutta e 50 verdura) (Pfister et al., 2011). Elevati livelli plasmatici di vitamina C sono anche associati a più bassi livelli 51 di pressione sistolica (Myint et al., 2011). Lo studio multicentrico European Prospective Investigation into 52 Cancer and Nutrition (EPIC) evidenzia che i livelli plasmatici di vitamina C sono inversamente correlati al 53 rischio di cancro dello stomaco. Concentrazioni plasmatiche <29 mol/l sono associate ad un significativo 54

aumento del rischio; questa relazione è maggiormente evidente nei consumatori di carni rosse e carni 1 conservate (Gonzalez et al., 2010). 2 3

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Tossicità 5 Dosi elevate di vitamina C possono causare disturbi gastrointestinali e diarrea osmotica, a causa del suo 6 mancato assorbimento. Effetti avversi non sono stati riportati per dosi giornaliere fino ad un grammo mentre 7 compaiono per dosi superiori (3-5 g) (EFSA, 2006). 8 Un’eccessiva assunzione porta ad aumentata escrezione di urato ed ossalato. E’ stato suggerito che questo 9 effetto possa aumentare il rischio di formazione di calcoli renali di ossalato di calcio; tuttavia le evidenze 10 sono contrastanti. E’ da notare che ad elevate assunzioni (> 1 g/die), la maggior parte della vitamina viene 11 eliminata come tale e soltanto l’1% sotto forma di ossalato; per cui, ad alte dosi di vitamina, la quantità di 12 questo catabolita non aumenta proporzionalmente all’assunzione. 13 14 E’ stato suggerito che la vitamina C, a causa del potere pro-ossidante in presenza di metalli (ferro, rame) 15 possa funzionare da agente genotossico, generando basi puriniche ossidate con conseguente danno al DNA. 16 Podmore e colleghi (1998) hanno indicato un possibile effetto pro-ossidante della supplementazione, in 17 soggetti sani, con vitamina C (500 mg/die per 6 settimane) analizzando le modificazioni al DNA in linfociti 18 ex-vivo: gli effetti riportati possono tuttavia essere interpretati sia come pro-ossidanti (aumento della 8-19 ossiadenina) che come anti-ossidanti (diminuzione dell’8-ossiguanina). L’eventuale azione pro-ossidante in 20 vivo non stata supportata da successive evidenze scientifiche. 21 22 Dosi elevate possono aggravare situazioni in cui si ha un alterato metabolismo del ferro, quale 23 l’emocromatosi. Questa patologia, che porta a un aumentato assorbimento e ad un progressivo accumulo del 24 metallo, è una condizione ereditaria frequente in Europa (2-5 malati su 1.000 individui e 9-15 portatori su 25 100). La vitamina C, oltre a favorire ulteriormente l’assorbimento del metallo, ha anche un’azione pro-26 ossidante, promuovendo la riduzione della forma ferrica Fe

3+ a quella ferrosa Fe

2+; il Fe

2+ reagisce con 27

l’ossigeno molecolare con formazione di radicali e conseguente danno ossidativo; questo può provocare la 28 comparsa di patologie gravi quali la cirrosi epatica. La supplementazione può avere effetti avversi in altre 29 condizioni associate ad accumulo di ferro, quali frequenti trasfusioni (talassemia, anemia falciforme). 30 Supplementazioni vitamina C sono anche sconsigliate a persone con predisposizione all’emolisi, ad esempio, 31 deficienza di glucosio 6 fosfato deidrogenasi; tali soggetti non devono comunque evitare l’assunzione di 32 vitamina da frutta e verdura. 33

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Fonte dei nutrienti nella popolazione italiana 36 37

Contenuto nei singoli alimenti 38

Il contenuto di vitamina C negli alimenti è comunemente riportato come la somma dei contenuti di acido 39 ascorbico e acido deidroascorbico. Tra gli alimenti, quelli più ricchi di vitamina C sono la verdura fresca e la 40 frutta, in particolare i peperoni (127-166 mg/100 g), i kiwi (65-120 mg/100 g), gli agrumi (37-54 mg/100 g), 41 le fragole (54 mg/100 g), i pomodori (21-25 mg/100 g) e gli ortaggi a foglia verde (17 mg/100 g nella cicoria 42 di campo, 110 mg/100 g nella rughetta e nei broccoletti) (Carnovale e Marletta, 2000). La concentrazione di 43 vitamina C varia molto in relazione alla varietà e alla cultivar (una rapida crescita, in genere, implica un 44 contenuto maggiore di vitamina C), all’esposizione alla luce e al grado di maturazione. La conservazione 45 dopo la raccolta e i trattamenti tecnologici implicano sempre perdite di vitamina C più o meno rilevanti. Con 46 la cottura viene perso mediamente il 56% di vitamina C, con percentuali più limitate se la cottura viene 47 effettuata rapidamente, in poca acqua e in recipienti chiusi; il trattamento di blanching (sbollentamento) che 48 precede la surgelazione, l’inscatolamento, l’essiccamento e la liofilizzazione determinano mediamente una 49 perdita del 25% di vitamina C. Perdite cospicue, dovute all'ossidazione, si hanno quando gli alimenti 50 vengono esposti all’aria per lunghi periodi o quando vengono conservati in recipienti di rame o in ambienti 51 alcalini. L’acido ascorbico viene aggiunto come additivo antiossidante (E300) a molti prodotti alimentari 52 trasformati, proprio per la sua capacità di ossidarsi facilmente mantenendo stabili le altre vitamine (A, E, 53

acido folico e tiamina). La vitamina C si trova aggiunta come ingrediente in molte bevande a base di succhi 1 di frutta. 2 3

Livelli di assunzione 4

Dai dati dell’indagine INRAN-SCAI 2005-06 (Leclercq et al., 2009) risulta che il livello medio di 5 assunzione di vitamina C è di 126 mg/die (mediana 109 mg/die): tale stima proviene dal consumo sia di 6 alimenti che di supplementi (Sette et al., 2011). Nella Tabella 1 sono riportati i valori mediani di assunzione 7 di vitamina C espressi in mg/die e in mg/1000 kcal distinti per sesso e classi di età (dati non pubblicati, 8 elaborazione di Stefania Sette su INRAN-SCAI 2005-06). 9

10 Queste stime non prendono in considerazione le perdite di vitamina C che avvengono durante il processo 11

di conservazione e cottura degli alimenti a livello casalingo e costituiscono pertanto una lieve sovrastima 12 degli effettivi livelli di assunzione. 13

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Quantificazioni delle fonti 15

Dall’elaborazione dei dati dell’indagine INRAN-SCAI 2005-06 (Leclercq et al., 2009) emerge che i gruppi 16 “Verdura e Ortaggi” e “Frutta” rappresentano le fonti principali di vitamina C nella dieta italiana e 17 forniscono insieme il 76% dell’assunzione totale, di cui il 8% da “Pomodori” e il 17% da “Agrumi” (dati 18 non pubblicati, elaborazione di Stefania Sette su INRAN-SCAI 2005-06). Un ulteriore 13% deriva dal 19 gruppo “Acqua e bevande analcoliche”, in quanto in questo gruppo sono presenti i succhi di frutta. I maschi 20 di età superiore a 11 anni derivano una proporzione minore di vitamina C dal gruppo “Frutta” rispetto alle 21 femmine. Questa differenza è in parte bilanciata nei maschi adulti e anziani da una leggera maggior 22 proporzione di vitamina C derivata dal gruppo “Verdure ed ortaggi”. 23 24

Circa il 9% dei bambini (7-10 anni) e degli adolescenti (11-17 anni) hanno consumato “Succhi di frutta” 25 fortificati con vitamina C nei tre giorni dell’indagine e questi prodotti hanno contribuito al 6% 26 dell’assunzione totale di vitamina C in questi gruppi di età. 27

Dai dati dell’indagine INRAN-SCAI 2005-06 emerge che i supplementi contribuiscono solo per il 2% 28 dell’assunzione totale di vitamina C nel campione totale, mentre nel campione che assume supplementi tale 29 contributo sale al 24% (Sette et al., 2011). 30

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Livelli di assunzione di riferimento 33 34

Nei documenti di riferimento i fabbisogni per l’adulto sono stati determinati secondo differenti criteri e 35 pertanto i livelli di assunzione raccomandati per il maschio adulto variano in un intervallo compreso tra 45 36 mg/die, nelle raccomandazioni Australia-Nuova Zelanda (NRV, Nutrient Reference Values for Australia and 37 New Zealand, 2006) e WHO/FAO (2004), e 100 mg/die, nelle raccomandazioni Germania-Austria-Svizzera 38 (D-A-CH, 2002) 39 40

I documenti NRV e WHO/FAO si basano sul mantenimento delle riserve corporee di vitamina C ed 41 indicano per il sesso maschile in età adulta un fabbisogno medio di 30 mg/die. Questo valore è stato 42 calcolato assumendo un contenuto corporeo totale di 900 mg (valore medio fra 1500 mg, corrispondente alla 43 saturazione tissutale, e 300 mg, valore soglia sotto il quale compare lo scorbuto), un catabolismo giornaliero 44 del 2,9% (Baker et al., 1971) ed una biodisponibilità dell’85%; pertanto il fabbisogno medio è di 45 900(2,9/100)(100/85) = 30. Il livello di assunzione di riferimento di 45 mg/die è stato stabilito applicando 46 il doppio di un coefficiente di variazione del 20%. 47

48 Il documento Danimarca-Norvegia-Finlandia-Svezia (NNR, Nordic Nutrition Recommendations, 2004) 49

basa le raccomandazioni sull’attività antiossidante, correlata alla diminuzione del rischio di malattia 50 cardiovascolare. Il documento NNR, basandosi su studi osservazionali, indica la concentrazione plasmatica 51 di 32 µmol/L quale valore di cut-off per un basso rischio. Questa concentrazione è raggiungibile con 52 l’assunzione di 60 mg/die di vitamina C, come indicato da studi di farmacocinetica (Levine et al., 1996). Il 53

livello di assunzione di riferimento di 75 mg/die viene calcolato applicando il doppio di un coefficiente di 1 variazione del 12,5%. 2

3 Nel documento Stati Uniti-Canada (DRI, Food and Nutrition Board, 2000), il criterio utilizzato per 4

stabilire la raccomandazione è l’attività antiossidante. Il fabbisogno medio è stato stabilito sulla base di uno 5 studio in vivo di deplezione-replezione condotto su maschi adulti (Levine et al., 1996) e da studi in vitro 6 condotti su granulociti neutrofili. Lo studio in vivo dimostra che le concentrazioni di vitamina C nel plasma e 7 nei granulociti neutrofili sono direttamente correlate agli apporti con la dieta nell’intervallo tra 50 e 90 8 mg/die (Levine et al., 1996). Gli studi in vitro dimostrano che la vitamina C è in grado di inibire la 9 produzione di superossido da parte dei granulociti neutrofili attivati senza influenzare la loro capacità 10 battericida; tale effetto è lineare con concentrazioni extracellulari di ascorbato corrispondenti ai normali 11 valori plasmatici (22-85 µmol/L) (Anderson et al., 1987). Sulla base di queste osservazioni è stato stabilito 12 un fabbisogno medio di 75 mg/die corrispondente alla quantità di vitamina C necessaria per mantenere la 13 concentrazione nei granulociti neutrofili vicina alla saturazione (1,0 mmol/L) con la minima escrezione 14 urinaria (Levine et al., 1996). Il livello di assunzione di riferimento di 90 mg/die è stato calcolato applicando 15 il doppio di un coefficiente di variazione del 10%. 16

17 Il documento Germania-Austria-Svizzera (D-A-CH, 2002) utilizza lo stesso criterio dei DRI ma per 18

stabilire il fabbisogno medio utilizza il valore corrispondente alla quantità di vitamina C necessaria per 19 ottenere la completa saturazione dei neutrofili (1,3 mmol/L). Il livello di assunzione di riferimento di 100 20 mg/die è stato calcolato applicando il doppio di un coefficiente di variazione del 10%. 21

22 I livelli di assunzione di riferimento sono uguali per entrambi i sessi nei diversi documenti, ad eccezione dei 23 DRI, dove per le femmine viene indicato un valore di 75 mg/die, sulla base del minor peso corporeo. In tutti 24 i documenti i valori nelle fasce di età > 51 anni non sono modificati rispetto a quelli per gli adulti. 25

26 I livelli di assunzione di riferimento DRI, WHO/FAO, NNR e NRV per i bambini 1-9 anni presentano 27

differenze, dovute anche alla diversa definizione delle classi di età; i D-A-CH indicano livelli di assunzione 28 tendenzialmente più alti. I valori indicati per gli adolescenti nei documenti DRI, NNR e D-A-CH (50-100 29 mg/die) sono più elevati rispetto ai valori NRV e WHO/FAO (40 mg/die). 30

31 Tutti i documenti indicano un incremento di 10 mg/die dei livelli di assunzione per la donna in gravidanza 32

rispetto alla donna adulta. In allattamento, WHO/FAO e NNR suggeriscono un incremento di 25 mg/die 33 dell’apporto di vitamina C, NRV di 40 mg/die, DRI di 45 mg/ die e D-A-CH di 50 mg/die. 34

35 36

Criteri 37

In questa revisione del LARN, gli apporti raccomandati per la vitamina C sono espressi nella fascia 7-11 38 mesi come assunzione adeguata (AI) e negli altri gruppi come fabbisogno medio (AR) e assunzione di 39 riferimento per la popolazione (PRI). 40 41

Nell’attuale revisione dei LARN si ritiene di adottare il criterio utilizzato nel documento DRI 2001 (dose 42 di vitamina C necessaria per mantenere la concentrazione nei granulociti neutrofili vicina alla saturazione 43 con minima escrezione urinaria), integrato da un successivo studio di deplezione-replezione condotto su 44 femmine adulte (Levine et al., 2001). Questo studio indica un fabbisogno medio di 60 mg/die per le femmine 45 adulte, confermando il valore precedentemente indicato nel documento DRI, calcolato per estrapolazione dal 46 fabbisogno medio per il maschio. II documento DRI stabiliva i livelli di assunzione di riferimento applicando 47 un coefficiente di variazione del 10%; lo studio di deplezione-replezione (Levine et al., 2001) indica una 48 maggior variabilità interindividuale suggerendo l’uso di un coefficiente di variazione del 20%. Pertanto, il 49 PRI è calcolato aumentando l’AR del doppio di un coefficiente di variazione del 20%. 50 51

Attualmente, i dati in letteratura non consentono di valutare in modo inequivocabile gli effetti della 52 vitamina C sulla prevenzione delle patologie cronico-degenerative e di indicare i fabbisogni sulla base di 53 questo criterio. Comunque, numerosi studi prospettici indicano che il mantenimento di uno stato vitaminico 54

ottimale (ottenuto con apporti dietetici di circa 100 mg /die) è associato ad una notevole diminuzione del 1 rischio di patologie cronico-degenerative in uomini e donne non-fumatori (Carr e Frei, 1999). 2 3

Lattanti (7-11 mesi) 4

5 Per tale fascia di età è indicato l’AI, stabilito con due differenti procedure. Con un metodo, l'AI viene 6 estrapolato dal valore per i lattanti 0-6 mesi - calcolato sulla base del contenuto vitaminico (40 mg/L) del 7 latte materno (0,78 L/die) di madri con adeguato stato nutrizionale (WHO/FAO 2004) - e corretto per il peso 8 corporeo e per uno specifico fattore di aggiustamento. Con il secondo metodo l'AI viene estrapolato dal 9 valore per l'adulto, utilizzando come fattori di correzione il peso corporeo e uno specifico fattore di crescita 10 (Appendice XXX). 11 L’AI di 35 mg/die rappresenta il valore più elevato ottenuto con i due metodi. 12 13 14

Bambini e adolescenti (1-17 anni) 15

Data la scarsità di informazioni disponibili per tale fascia di età, l’AR (e da esso il PRI) è stato stimato sulla 16 base dei dati dell’AR per gli adulti, con una correzione per peso corporeo e uno specifico fattore di crescita 17 (Appendice XXX). Nella fascia di età 15 – 17 anni si indicano i valori per l'età adulta. 18 19

20

Adulti (18-59 anni) 21

I dati disponibili non sono sufficienti per definire eventuali variazioni dell’AR in funzione dell’età. Gli AR 22 sono differenziati per sesso: sulla base di quanto riportato nei DRI, viene indicato un AR di 75 mg/die (PRI = 23 105 mg/die) per i maschi e di 60 mg/die (PRI = 85 mg/die) per le femmine. 24 25

Età geriatrica (≥60 anni) 26

Non sono riportate differenze nel metabolismo della vitamina C con l’invecchiamento; pertanto si ritiene di 27 mantenere lo stesso valore di AR dell’adulto. 28 29

Gravidanza 30

Non è nota la quantità di vitamina trasferita al feto durante la gravidanza; è invece noto che per prevenire lo 31 scorbuto nei neonati sono necessari 7 mg/die. Pertanto si ritiene opportuno incrementare l’AR per le donne 32 in gravidanza di 10 mg/die; viene pertanto indicato un AR di 70 mg/die (PRI = 100 mg/die). 33

34

Allattamento 35

Si ritiene opportuno aumentare l’AR per la femmina adulta di 30 mg/die al fine di assicurare una 36 concentrazione vitaminica pari a 40 mg/L nel latte materno. Viene pertanto indicato un AR di 90 mg/die 37 (PRI = 130 mg/die). 38 39

40

Livello massimo tollerabile di assunzione (UL) negli 41

adulti 42 43 Generalmente la massima quantità di vitamina C che può essere assunta con il consumo di alimenti ricchi in 44 vitamina è di 400 mg/die; dosi superiori vengono raggiunte tramite l’uso di supplementi. 45 La vitamina C ha una bassa tossicità acuta, come indicato da studi sugli animali e esseri umani. I principali 46 effetti negativi legati a elevati consumi (> 2g/die), sono i disturbi gastrointestinali acuti (distensione 47 addominale, flatulenza, diarrea, coliche transitorie) ma ci sono pochi dati sulla relazione dose-risposta per gli 48 adulti o per gruppi come i bambini e gli anziani. L'assunzione abituale di 1,5 g / die di vitamina C non 49

aumenta il rischio di calcoli renali. I DRI indicano un UL di 2 g/die per gli adulti per la vitamina C assunta 1 sotto forma di alimento e supplemento; tale valore è basato sulla comparsa di disturbi gastro-intestinali. 2

L’EFSA (2006), considerando il limitato numero di studi disponibili, non ritiene invece di poter stabilire 3 un livello massimo tollerabile di assunzione (UL); tuttavia suggerisce di non superare la dose di 1 g/die 4 considerando che a dosi più elevate l’incremento dei depositi corporei è trascurabile (l'assorbimento 5 intestinale di vitamina C è già saturo) mentre aumenta il rischio degli effetti avversi gastrointestinali. In 6 accordo con l’EFSA, questa revisione dei LARN, pur non stabilendo un UL, indica la quota di 1 g/die come 7 assunzione da non superare. 8 9 10 GRUPPI A RISCHIO E ALTRE OSSERVAZIONI 11 12 Un recente studio analizza l’adeguatezza della dieta nei paesi europei (Viñas et al., 2011). La popolazione 13 adulta maschile a rischio di carenza di vitamina C (assunzione < 60 mg/die) varia tra il 15 % in Portogallo 14 (studio EPI Porto 1999-2003) fino al 40 % in Irlanda (studio ISLAN 2007); la popolazione femminile è in 15 generale a minor rischio di carenza. In Italia (studio INN-CA 1994-96) i maschi adulti con apporti inadeguati 16 sono il 17 %, mentre le femmine sono il 14 %. 17 18 Fumatori 19 A parità di assunzione di vitamina C, i livelli plasmatici di vitamina sono generalmente più bassi nei 20 fumatori rispetto ai non-fumatori. Questa condizione è probabilmente dovuta ad maggior consumo di 21 vitamina causato dallo stress ossidativo indotto dalle sostanze tossiche inalate (Schleicher et al., 2009). Nei 22 soggetti che fumano più di 20 sigarette al giorno il metabolismo della vitamina C aumenta di oltre il 40 %: 23 questi soggetti necessitano di 140 mg/die di vitamina C per raggiungere livelli plasmatici e riserve corporee 24 simili a quelle dei non fumatori che assumono 100 mg/die (Kallner et al., 1981). I fumatori dovrebbero 25 pertanto assumere una ulteriore quota vitaminica di 35 mg/die. 26 27 Obesi 28 I soggetti obesi presentano livelli di vitamina C plasmatici mediamente più bassi rispetto a quelli dei soggetti 29 normopeso; tale osservazione è particolarmente evidente nei soggetti con adiposità addominale (Canoy et al., 30 2005). L’analisi di 19.068 soggetti (45-79 anni) ha dimostrato che un incremento della circonferenza 31 addominale di 9,5 cm nei maschi e di 10,5 cm nelle femmine è associato ad una diminuzione della 32 concentrazione plasmatica rispettivamente di 3,4 mol/L e di 3,6 mol/L (dopo normalizzazione per l’indice 33 di massa corporea); tale correlazione è evidente anche dopo normalizzazione per l’apporto dietetico di 34 vitaminica (Canoy et al., 2005). 35

36

Diabetici 37 I pazienti diabetici sono una popolazione a rischio di carenza di vitamina C; differenti studi riportano che 38

i livelli plasmatici di questa popolazione sono in media inferiori del 30% rispetto a quelli della popolazione 39 sana (Will et al, 1999). Tale condizione può essere dovuta sia ai bassi apporti dietetici sia ad un aumento del 40 consumo di vitamina indotto dallo stress ossidativo (Victor et al., 2011). Il rischio di diabete si riduce 41 notevolmente in presenza di elevati livelli plasmatici di vitamina C; un incremento di 20 M/L è 42 associato ad una riduzione del rischio del 29 % (Harding et al, 2008). 43

44

Patologie cronico-degenerative 45 Numerosi studi osservazionali di coorte dimostrano che lo stato vitaminco e l’assunzione con la dieta di 46 alimenti ricchi in vitamina C sono inversamente associati al rischio di malattie cardiovascolari, neoplastiche 47 e neurodegenerative ((Bazzano et al., 2002; Steffen et al., 2003; Harrison, 2012). Nonostante ciò, i risultati 48 degli studi di intervento condotti mediante supplementazione di vitamina C sono contrastanti (Sesso et al., 49 2008; Lin et al., 2009; Bjelakovic et al., 2012; Harrison, 2012). Va sottolineato che gli alimenti ricchi in 50 vitamina C sono anche ricchi in altri composti fitochimici (tra cui, vitamina E, carotenoidi, composti 51 fenolici), con potenziale azione protettiva sulle malattie cronico-degenerative; per cui è difficile dimostrare 52 con certezza lo specifico ruolo preventivo di questa vitamina. 53 54

Una recente meta-analisi di 14 studi di coorte ha evidenziato che l’assunzione di vitamina C con la dieta, ma 1 non da supplementi, è inversamente correlata al rischio di malattia coronarica (Ye et al., 2008). La vitamina 2 C, a concentrazioni fisiologiche, protegge le LDL dalle modificazioni ossidative ostacolando la formazione 3 della placca aterosclerotica (Aguirre e May, 2008). Altri meccanismi, quali la regolazione della funzionalità 4 piastrinica e la riduzione dell’ipertensione (Juraschek et al., 2012), potrebbero essere alla base di questa 5 azione protettiva (Mandl et al., 2009). Studi di popolazione condotti in Europa, Regno Unito, Stati Uniti, 6 Finlandia, Cina e Giappone indicano un minor rischio di malattia coronarica associato ad una maggiore 7 assunzione di vitamina C da frutta, verdura e cereali integrali (Ginter, 2007). 8 9 Una dieta ricca in vitamina C svolge un ruolo protettivo nella prevenzione dei tumori della bocca, della 10 laringe, dell'esofago e dello stomaco (Gonzalez et al., 2010). La carenza di vitamina C è stata riscontrate in 11 pazienti affetti da varie forme di gastrite (autoimmune, correlata ad infezione da Helicobacter Pylori, indotta 12 da sostanze chimiche). Tale carenza può essere dovuta a vari fattori quali calo della biodisponibilità (per 13 aumentata distruzione a livello gastrico), aumento del fabbisogno, assunzione insufficiente legata alla 14 dietoterapia. La biodisponibilità della vitamina viene ulteriormente compromessa dalla terapia con farmaci 15 inibitori della pompa protonica mentre viene normalizzata dall’eradicazione dell’Helicobacter Pylori (Aditi e 16 Graham, 2012). Tra i meccanismi proposti nella protezione dai tumori vi sono l’inibizione della formazione 17 di sostanze cancerogene nello stomaco (ad esempio nitrosammine), l’attenuazione della cascata 18 infiammatoria indotta dall’Helicobacter Pylori (Aditi e Graham, 2012) e la modulazione del sistema 19 immunitario (Jariwalla e Harakeh, 1996) 20 21 Livelli plasmatici sub-ottimali di vitamina C sono associati ad un aumento del rischio di declino cognitivo 22 legato all’età o alla malattia di Alzheimer mentre elevate assunzioni di vitamina C con la dieta (e non da 23 supplementi) sembrano svolgere un’azione protettiva (Harrison, 2012) 24 25 Alcune evidenze scientifiche indicano un’azione protettiva della vitamina C verso patologie da danno 26 ossidativo dell’occhio (ad esempio cataratta); gli studi di intervento riportano risultati contrastanti (Christen 27 et al., 2010). 28 29 Infezioni delle vie respiratorie 30 Una funzione da lungo tempo attribuita alla vitamina C è quella di modulare la risposta immunitaria 31 soprattutto per quanto riguarda il raffreddore (Hemila, 2011). La vitamina C stimola la produzione e 32 l’attività dei leucociti; inoltre, attraverso le sue funzioni antiossidanti, è in grado di inibire la produzione di 33 superossido da parte dei granulociti neutrofili senza interferire con la loro la capacità battericida; in questo 34 modo eserciterebbe un’azione protettiva sui leucociti proteggendoli dai danni indotti dalle specie reattive 35 dell’ossigeno (Jariwalla e Harakeh, 1996). I dati in letteratura non supportano però l’uso di supplementi di 36 vitamina C per la riduzione del rischio di infezioni delle vie respiratorie e un apporto con la dieta di 100 37 mg/die è ritenuto sufficiente per ridurre il rischio di infezioni (Fondell et al., 2011). L’assunzione regolare di 38 vitamina C può ridurre leggermente la durata della malattia sia negli adulti che nei bambini, ma non la 39 gravità dei sintomi (Fondell et al., 2011). 40

41 42

Calcoli biliari 43 Studi epidemiologici indicano un’associazione tra i livelli plasmatici di vitamina C e prevalenza di calcoli 44

biliari (Simon e Hudes, 2000). Bassi livelli di vitamina portano ad una riduzione dell’attività dell’enzima 45 colesterolo 7-idrossilasi con conseguente diminuzione del catabolismo del colesterolo in acidi bilari; questo 46 può avere ripercussioni sui livelli di colesterolo ematico e sull’incidenza dei calcoli biliari. 47

48

Attività fisica 49 La vitamina C può svolgere un ruolo critico nel tessuto muscolare e nell’attività fisica non solo per il suo 50 ruolo nella biosintesi della carnitina ma anche per la sua azione antiradicalica; pertanto gli sportivi 51 potrebbero avere necessità di un fabbisogno più elevato rispetto ai sedentari. Gli studi disponibili dimostrano 52 che la supplementazione porta ad un miglioramento degli indici di stress ossidativo, ma non esercita 53 un’azione protettiva nei confronti del danno muscolare (McGinley et al., 2009). L’esercizio fisico strenuo è 54 spesso associato a una diminuzione delle difese immunitarie; una recente meta-analisi condotta per valutare 55

la modulazione nutrizionale dell’immunodepressione indotta dall'esercizio fisico ha dimostrato che non vi 1 sono sufficienti dati a sostegno della supplementazione con vitamina C (Moreira et al., 2007). 2

3

Polimorfismi 4

Una recente meta-analisi di 5 studi indipendenti condotti nel Regno Unito ha dimostrato che i livelli 5 plasmatici di vitamina C sono influenzati da polimorfismi del gene SLC23A1 che codifica per il trasportatore 6 SVCT1. Delle quattro varianti genetiche identificate, la mutazione missenso A G sul cromosoma 5 nella 7 posizione 138.715.502, che comporta la sostituzione di una valina con una metionina, è associata ad una 8 riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di vitamina C (riduzione di 6 mol/L per allele 9 modificato). Tale polimorfismo è stato riscontrato nel 3,7% della popolazione esaminata (circa 16.000 10 soggetti) (Timpson et al., 2010). 11 12

13

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TABELLA 1 1 2 Assunzione mediana*, dai solo alimenti (inclusi prodotti fortificati), della vitamina C nella popolazione 3 italiana distinta per sesso e classi d’età (dati INRAN-SCAI 2005-06). 4 5 6 7

8 9 10 11 12

13

14 15

16 17 18 19

20 * mediana dei consumi medi giornalieri 21

22

Classe di età N Vitamina C Vitamina C

(mg/die) (mg/1000 kcal)

1-6 anni 131 90 54

7-10 anni 121 107 52

Maschi 11-17 anni 100 109 42

18-59 anni 976 106 45

>=60 anni 294 115 53

Femmine

11-17 anni 124 103 48

18-59 anni 1122 107 55

>=60 anni 439 112 58

Tabella 2. LARN - Livelli di assunzione di riferimento per la vitamina C (mg/die ) 1

2 3 4 5

6

AR PRI AI UL

Fabbisogno

Medio

Assunzione di riferimento

per la

popolazione

Livello

adeguato di assunzione

Livello massimo

tollerabile di

assunzione

LATTANTI

7-11 mesi 35 nd

BAMBINI e ADOLESCENTI

1-3 anni 28 40 nd

4-6 anni 33 50 nd

7-10 anni 45 65 nd

Maschi 11-14 anni 67 95 nd

15-17 anni 75 105 nd

Femmine 11-14 anni 53 75 nd

15-17 anni 60 85 nd

ADULTI

Maschi 18-29 anni 75 105 nd

30-59 anni 75 105 nd

60-74 anni 75 105 nd

≥75 anni 75 105 nd

Femmine 18-29 anni 60 85 nd

30-59 anni 60 85 nd

60-74 anni 60 85 nd

≥75 anni 60 85 nd

GRAVIDANZA 70 100 nd

ALLATTAMENTO 90 130 nd