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Vienna Lung Transplant Program Winterschool Obergurgl 2012

Chronische Abstoßungsreaktion und Immunsuppression nach Transplantation

Peter JakschMUW Thorax-Chirurgie


NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR AND PROCEDURE TYPE

Vienna 1989-2011 (1157 + 95 ReTX)

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 20110

20

40

60

80

100

120

ReTX

HLuTX

Bilateral/Double Lung

Single Lung


1989- 1/2012CF vs „non-CF“

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2004 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012year of TX

0

20

40

60

80

100

120

314 16

23 2520

1320 18

48 4741

33

52 54 50

67 67

53

7767 67

80

110

2 0

1 12

40 5

3 7

47

10 1111

1320

11

23

1927

21

3

CFnonCF

2xkomb mit LTX, 1x NTX


TX bei CF Patienten(1999-2011)

Austria

Hungary

Greece

Poland

Slowenia

Germany

Italy

Slowakia

Czek Rep

croatia

great brit

ain0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

10095

41

22 18 144 4 4 2 1 1

number of TX (n=188)


Ergebnisse nach LuTX2000-2011

n=726

n=181

p<0.05

days


Bronchiolitis obliterans (Syndrom)

Unter Bronchiolitis obliterans versteht man eine Entzündung, die sich auf Ebene der Bronchiolen abspielt. Es kommt zu einer Entzündung der kleinen Atemwege, wobei die Bronchiolen durch Granulationsgewebe obstruiert werden.Die Folge ist eine Obstruktion mit expiratorischer Flussbehinderung .

0

20

40

60

80

100

120

140

160

VC%

FEV1%

MEF50%

TLC%

http://de.wikipedia.org/wiki/Entz%C3%BCndung

http://de.wikipedia.org/wiki/Bronchialsystem


BOS Grading

04/08/1

998 02:00

29/12/1

998 14:53

25/01/1

999 14:53

18/02/1

999 14:53

30/03/1

999 14:53

11/05/1

999 14:53

04/08/1

999 14:53

15/11/1

999 14:53

28/02/2

000 09:07

17/05/2

000 09:07

04/09/2

000 13:43

29/11/2

000 15:42

14/02/2

001 09:55

30/03/2

001 09:55

25/06/2

001 09:55

19/11/2

001 09:55

10/01/2

002 09:55

02/05/2

002 09:55

24/06/2

002 09:55

25/09/2

002 09:55

20/11/2

002 09:55

02/01/2

003 09:55

11/02/2

003 09:55

23/04/2

003 09:55

01/09/2

003 09:550

20

40

60

80

100

120

FEV1%MEF50%TLC %


n=891

Freedom from BOS1989-2010 LuTX Wien

survival >90days


p=ns

1989-2010 LuTX Wiensurvival >90days

Male (n=473) vs female (n=418)


p=0.009

1989-2010 LuTX Wiensurvival >90days

CF (n=162) vs non-CF (n=729)


Freedom from BOS at risk for BOS (surv > 90 days)

D sex/R sex

f-m


Freedom from BOS at risk for BOS (surv > 90 days)

1989-1999( n=205) vs 2000-2010 (n=686)

ns


Freedom from BOS at risk for BOS (surv > 90days)

CyA (n=300) vs Tac (n=591)

p<o,o5


BOS (pat 2000-2010)at risk for BOS (surv > 6mo)

n=572

Freedom from BOS at risk for BOS (surv > 90days)

DLuTX (n=691) vs SLuTX (n=200)

ns


„final common pathway" lesion

• Trauma und Inflammation von Epithelzellen und subepithelialen Strukturen der kleinen Atemwege

• Exzessive Fibroproliferation als Folge der epithelialen Regeneration und überschießender Gewebsregeneration

• Alloimmune und nicht-alloimmune Mechanismen


Alloimmune Faktoren

• Akute Abstoßung

• Alloreaktivität gegen HLA Antigene

• HLA Mismatch

• Humorale Komponente ?


Alloimmune-independent Factors

• Bakterielle und fungale Infekte • CMV pneumonitis • Virale non-CMV Infektion• PGD

• Ischämie der Atemwege – Chron Ischämie durch Durchtrennung der

Bronchialarterien ?– Kalte Ischämie

Reflux ?


Beste Therapie =

Prävention • Früherkennung wichtig• Aber wie reagieren ??

– Switch– Phototherapie– Antikörper-Th– Proliferationshemmer– ????– ?

• Biopsien• Lungenfunktion• MS-CT• BAL• NO im Exhalat


Therapieansätze

• Ätiologie

• Akute bzw. rez Abstoßung

• CMV Infekt

• Bakt Infekte

• Entsprechende Therapie

• Suffiziente Immunsuppression

• Suffiziente CMV Prophylaxe/Therapie

• Suffiziente AB Prophylaxe/Therapie

Trotzdem ca 40-60% BO(S) 5 Jahre post LuTX


Therapieansätze bei BOS (1)• Intensivierung der Immunsuppression

• Immunmodulation ?

• CyA Tac

• Poly-oder monoklonale Antikörper

• Methotrexat ?

• Ciclophosphamid ?

• Extracoporale Photopherese

• Irradiatio

• ???


• Inhalatives CyA

• Inhalative Steroide

• Rapamycin/Everolimus

• Fundoplicatio

• Azithromycin

• Montelukast

• Ev. Plasmapherese

Therapieansätze bei BOS (2)


ImmunsuppressionsSwitch

CyA - Tac

Sarahrudi et al , J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Apr;127

244 patients - retrospective

Conversion from CyA to Tac - reversal of recurrent-ongoing rejection.

Conversion for BOS - short-term stabilisation


Sirolimus

Cahill et al, J Heart Lung Transplant. 2003 Feb

12 LT recipients with OB/BOS

pulmonary function was not affected by the addition of sirolimus.


EverolimusSnell et alAm J Transplant 2006 Jan;6(1):169-77

Randomized, prospective, 213 ptsAza (1-3mg/d) vs Everolimus (3mg/d)At 12 months, the everolimus group had significantly

reduced incidences of deltaFEV1 >15%, and acute rejections


Extrakorporale Phototherapie

Moreel et alJ Heart Lung Transplant 2010;29:424–431

Retrospective 60 patsreduction in the rate of

decline in lung function20% improved


Azithromycin Gerhardt et al.(John Hopkins) Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jul 1;168(1)

In CF patients azithromycin decreased the number of respiratory exacerbations, improves FEV1, and improves quality of life.

6 LuTX pts received 250 mg orally three times per week for a mean of 13.7 weeks

Significant improvement in pulmonary function (range -0.18 to 1.36 L )


Vos R et al J Heart Lung Transplant. 2010 Dec;29(12)retrospective, observational

107 patients with BOS treated with azithromycin for 3.1 ±1.9 years.

FEV1 increased 10% after 3 to 6 months of treatment in 40% of patients, of whom 33% later redeveloped BOS.

FEV1 further declined in 78% and stabilized in 22% of the

remaining non-responders.

Pre-treatment neutrophilia was higher in responders .

Azithromycin


Cantu et al,

Ann Thorac Surg. 2004 Oct;78 retrospective of 457 patients Incidence of postoperative reflux was 76% (127 of 167 patients) .

early fundoplication improved freedom from bronchiolitis obliterans syndrome at 1 and 3 years (100%, 100%) .

early aggressive surgical treatment of reflux results in improved rates of bronchiolitis obliterans syndrome and survival

Gastroesophageal reflux disease


Jaramillo et al Pediatr Transplant. 2005 Feb;9

BOS is the result of humoral and cellular immune responses developed against major histocompatibility complex molecules

This process is aggravated by alloimmune-independent mechanisms such as ischemia-reperfusion and infection.

Humorale Abstoßung ?


Mögliches diagnostisch-therapeutisches Procedere

• Bei reproduzierbarem FEV1 Abfall

• BSK + TBB + BAL

• Kein Infekt oder Abstoßung

• MS-CT (In-und Exspiration)

• Gastroskopie + pH-Metrie – ev Fundoplicatio

• Azithromycin für mind 3 Monate

• ECP

• HLA-spez Antikörper – ev Plasmapherese


ReTransplantation

• Selektierte Patienten• Keine relevanten Komorbiditäten• Alter !• Resultate – ca idem zur prim TX• Ethische Frage –


Weitere Zukunft ?

• Genetische Untersuchungen• Micro-Arrays• Suche nach upregulierten Genen bei BO(S)

• Früherkennung – Risiko-Scores• Neue Einsichten in Pathogenese• Subtypen -


Zukunft• BOS Subtypen

– early (< 2a post)– late (> 2a)– rapid decline of FEV1 (>20% /6months)– slow– Restriction vs obst ruction (BO)– Combined– Neutrophile vs lymhozytäre BAL– CT Morphologie– ????????????????????????????????


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Fragen ???????????


Freedom from BOS at risk for BOS (surv > 6mo)

n=776


BOS (pat 2000-2010)at risk for BOS (surv > 6mo)

n=572

n.s.


n=776



n=776


Wichtigste Komplikation im Langzeitverlauf nach LUTX

Hintergrund


Hintergrund

Pathogenese: - Neutrophile Inflammation/Infiltration - Cytokinen (IL17, IL-8) - Wachstumsfaktoren }Fibroproliferation und Obliteration

Iskander Al-Githmi et al Bronchiolitis obliterans following lung transplantation Eur J Cardiothorac Surg 2006;30:846-851


Hintergrund

Sharples LD et al Risk factors for BOS: a systematic review of recent publications J Heart Lung Transplant 2002 Feb;21(2):271-81.Scott AI et al Bronchiolitis obliterans syndrome: risk factors and therapeutic strategies Drugs. 2005;65(6):761-71.Verleden et al Obliterative bronchiolitis following lung transplantation:from old to new concepts?Transpl Int. 2009 Aug;22(8):771-9

Risikofaktoren:

- Abstoßungen

- HLA-missmatch

- GERD

- Reperfusionsschaden

- Infektionen (CMV)

- Ischämiezeit

- Spender- und Empfängeralter


Ziele und Fragestellung

Prävalenz von BOS nach Lungentransplantation in Wien

Risikofaktoren

Früh (< 2 Jahren) vs Spät (> 2 Jahren)

Graftsurvival


Methodik

Retrospektive Datenanalyse aller Lungentransplantationen von 1998-2009

- Exkludiert: HLTX, verstorben ≤ 6 Monaten post TX

Einteilung aller Patienten ≥ BOS 1 in 2 Gruppen:

- BOS 1 Beginn < 2 Jahren und > 2 Jahren post TX


Methodik

Testvariablen:

- Alter Spender / Empfänger

- Geschlecht Spender / Empfänger

- CMV Status Spender / Empfänger

- Ischämiezeit/Reperfusionsödem

- DLUTX / SLUTX

- Aspergillus Infektion post TX

- Graftsurvival

- Primäre Immunsuppression

- Induktionstherapie

- Abstoßungen

- MV bei Listung

- CMV Infektion post TX

- ICU Zeit

- Freedom from BOS


Ergebnisse


Ergebnisse

Freedom from BOS:5 Jahre: 66,8 %10 Jahre: 53,3 %


Ergebnisse

f-m vs m-m: p < 0,05

Roberts DH et al Donor-recipient gender mismatch in lung transplantation: impact on obliterative bronchiolitis and survival J Heart Lung Transplant. 2004 Nov;23(11):1252-9


Ergebnisse – BOS vs No BOS

p< 0,05:

Primare Immunsuppression (CyA vs TAC)Bittner HB et al Preoperative introduction and maintenance immunosuppression therapy of oral-only tacrolimus, mycophenolate mofetil and steroids reduce acute rejection episodes after lung transplantation Eur J Cardiothorac Surg. 2010 Sep;38(3):268-76. Epub 2010 Mar 20

Fan Y et al Tacrolimus versus cyclosporine for adult lung transplant recipients: a meta-analysis Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1821-4 Hachem RR et al A randomized controlled trial of tacrolimus versus cyclosporine after lung transplantation J Heart Lung Transplant. 2007 Oct;26(10):1012-8

Induktion (ATG oder Alemtuzumab vs keine Induktion)Reams BD et al Alemtuzumab in the treatment of refractory acute rejection and bronchiolitis obliterans syndrome after human lung transplantation Am J Transplant. 2007 Dec;7(12):2802-8 Alemtuzumab weniger AR + Stabilisierung BOS

Wiebe K et al ATG induction therapy and the incidence of bronchiolitis obliterans after lung transplantation: does it make a difference? Transplant Proc. 1998 Jun;30(4):1517-8 ATG vs keine Induktion kein Unterschied

Ailawadi G et al Effects of induction immunosuppression regimen on acute rejection, bronchiolitis obliterans, and survival after lung transplantation J Thorac Cardiovasc Surg. 2008 Mar;135(3):594-602 Induktion besser als keine, Daclizumab besser als ATG

Aspergillus Infektion post TXWeigt SS et al Aspergillus colonization of the lung allograft is a risk factor for bronchiolitis obliterans syndrome Am J Transplant. 2009 Aug;9(8):1903-11

Valentine VG et al Effect of etiology and timing of respiratory tract infections on development of bronchiolitis obliterans syndrome. J Heart Lung Transplant. 2009 Feb;28(2):163-9


p <0,05

Abstoßungen Kumulative A und B scores im 1. Jahr, B scores im 2. Jahr

Glanville AR et al Severity of lymphocytic bronchiolitis predicts long-term outcome after lung transplantation Am J Respir Crit Care Med. 2008 May 1;177(9):1033-40 Höherer B-score korreliert mit BOS

CMV Infektionen post TX (Virämie und Disease)

Sharples LD et al Risk factors for bronchiolitis obliterans: a systematic review of recent publications.J Heart Lung Transplant. 2002 Feb;21(2):271-81




75,6 %

56,7 %

p < 0,05


Ergebnisse – Früh vs Spät

P< 0,05:

Alter

Abstoßungen B2 Jahr 1, 2

Aspergillus Infektion post TX

Jackson CH et al Acute and chronic onset of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS): are they different entities? J Heart Lung Transplant. 2002 Jun;21(6):658-66 Akute Anstoßungen und “akute Events”


ZUSAMMENFASSUNG

Rate von BOS in Wien niedriger als International

Abstoßungen (Lymphozytäre Bronchitis) wichtiger Risikofaktor

Induktion protektiv ???

Immunsuppression

Infekte (CMV, Aspergillus) erkennen und frühzeitig therapieren


AUSBLICK

AK mediierte Abstoßung

Radiologie/ Morphologie/ Obstruktion vs Restriktion

Neue Therapieformen:

- Myeloablation

- Angiogenese + Airway remodelling (CXCR2/VEGF)

- Belatacept (T-Zell Co-Stimulations Blocker)

- Bortezomib (Proteasom Inhibitor, depletiert Plasma Zellen)

- Tasocitinib (Jak Inhibitor)

Snell GI, Westall GP The contribution of airway ischemia and vascular remodelling to the pathophysiology of bronchiolitis obliterans syndrome and chronic lung allograft dysfunction. Curr Opin Organ Transplant. 2010 Oct;15(5):558-62.Luznik L, Fuchs EJ High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res. 2010 Jul;47(1-3):65-77.Everly JJ et al Proteasome inhibition for antibody-mediated rejection Curr Opin Organ Transplant. 2009 Dec;14(6):662-6 Campara M et al Interleukin-2 receptor blockade with humanized monoclonal antibody for solid organ transplantation. Expert Opin Biol Ther. 2010 Jun;10(6):959-69


Chronische Abstoßungsreaktion

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