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UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infectionsProf. Margaret Stanley PhD
CURRICULUM
VPH yCáncerCervicalUICC
UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infectionsProf. Margaret Stanley PhD
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01 Capítulo 4.
Inmunoprevención de infecciones con el VPH
Prof. Margaret Stanley PhDDirector de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK
UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infectionsProf. Margaret Stanley PhD
02 Respuestas inmunológicas y VPH
• Cómo se generan las respuestas inmunológicas
• Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico
• Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas
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03 La inmunidad es una sociedad:cooperación en el sistema inmune
• Específica a antígenos
• Citotoxicidad• Neutralización de
patógenos por anticuerpos
• Memoria de largo plazo
Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus
Activación de
respuestas inmunes
adaptativas
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Mediada por células
Humoral
Célula presentadora de antígeno
TLR
• No memoria • No específica a
antígenos • Activada por
muerte celular
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04 Respuestas inmunes adaptivas Humoral
Citoquinas(IFN-gamma)
CD4Th1
CD8CTL
NK*
* Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas
Macrófago activado*
CD4Th2
YY
YY
Y BCR
TLR
CélulaB
CC40/CD40L
IgM IgG IgAIgE
Citoquinas(IL-4, IL-13)
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Mediada por células
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05 Células presentadoras de antígeno (CPA)• Características de CPAs: habilidad de procesar
proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo.
• Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno.
Endofagocitosis de antígeno
Célula de Langerhans (epitelial)
Célula dendrítica(parenteral)
Receptor célula B
Célula B
Complejo CMH-
péptido
Y
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06 Funciones de las CPAs
• Fagocitan patógenos
• Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección
• Presentan complejos CMH-péptido a células T
• Poseen señales para la diferenciación de células T
CMH II
CPA
TLR
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07 Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativoLa diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas
Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores
Célula T ingenuaCD4
TCR
Respuesta Celular
Respuesta Humoral
Th1
IFN-
CD4
Th2
IL-4IL-10IL-13
Células Citotoxica
s
Y
CélulaB
CD4
TCR
CD4
TCR
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08 Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores
Sello molecular del patógeno
Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores
Célula T ingenua
Th1
IFN-
CMH II TCR Th2
Il-4IL-10IL-13
Endocitosis del patógeno
TLR
CPA
CD4
CD4
CD4
Th1citoquinas
Th2 citoquinasy quimokinas
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09 En el ganglio linfático
Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas
Y
Th2
CélulaB
Y
BCRTLR
Antígeno nativo YY Y
CC40/CD40L
Célula plasmática Secretora de Anticuerpos
Célula T experimentada en antígenos
BCR = Receptor de célula BTLR = Receptor tipo Toll
Célula B de memoria
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10 Respuestas inmunes adaptativas• Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan
a linfocitos B en:
- Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …)
- La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por:- Tipo de antígeno - Dosis del antígeno- Adyuvante- Ruta de administración
• La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2
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11 Respuestas inmunes adaptativasCélulas B• Dos tipos de células B
- Células B de memoria: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos
- Células B plasmáticas: secretan anticuerpos por lo menos durante una década
Una sola célula B producirá muchas
células B al ser expuesta a algún
antígeno específico
Célula B de memoria
YY
YY
Célula Plasmática
Célula B
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12 Ciclo infeccioso del VPH
Amplificación del ADN viral en células que no se dividen
Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula
Virus y célula se replican juntas
Genomas virales a 1000 por célula
Células en división Sólo génes E expresadosBajos niveles de proteínas
Células diferenciadasGénes virales E y L expresados
Partículas virales ensambladas
Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células
No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo
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13 Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo• Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la
respuesta de interferones
• Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia
• No muerte celular, no inflamación
• En la ausencia de inflamación
- Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias
- No hay activación de célulasde Langerhans (LC) y/o dendríticasdel estroma (DC)
- No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas
LC
DC estromal
VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo
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14 Curso natural de la infección genital con el VPH
Lesión primaria
Respuesta inmune
mediada por células
IncubaciónMuy variable(1-6-? meses)
Remisión clínica
sostenidaADN
negativo
Enfermedad
persistente o
recurrenteADN
positivo
SeroconversiónTiempo
promedio 9 meses
Regresiónde la lesión
ADN negativo ADN positivo
Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo
Infección
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15 Infecciones genitales naturales por VPH• La infección es común pero la mayoría se
resuelven
• La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana
• Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1
• Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos.
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16 Lesiones cervicales e infección
• Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito
• La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales
Unión escamo-columnar Cérvix/vagina normal
Metaplasia escamosa
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17 Vacunas VLP (partículas virales)• Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos
- VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria
- VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B
• Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos
- Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada)
• Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización
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18 Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes
Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralizaciónSujetos ELISA positivos/ADN negativosAdaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01
VPH 18
1,0
10,0
100,0
1000,0
10000,0
100000,0
0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76
Seguimiento en Tiempo (Meses)
ED
5
0
VPH 16
1,0
10,0
100,0
1000,0
10000,0
100000,0
0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76
ED
50
Seropositividad ≥98%
Seropositividad ≥98%
Infección Natural
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Infección Natural
Seguimiento en Tiempo (Meses)
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19Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente
Mujeres de 10–15 años Hombres 10–15 años Mujeres 16–23 años
Seroprevalencia 99.7-100%
*GMT = niveles geométricos promedioBlock S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):21352145.GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.
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20 Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres
*GMT = niveles geométricos promedioAdaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium
Corte de prueba: 8 EU/ml
InfecciónNatural
1
10
100
1000
10000
0 7 12 18 24 39–44 51–56 63–64
Meses
GM
T (
EU
/ml)
15–25 añosEstudio de eficacia15–25 años26–35 años36–45 añosPor lo menos 8
veces mas alto que la infección natural
46–55 años
75–76
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21
Gracias
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