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OPIÁCEOS

MIQUEL CASAS BRUGUE

CATEDRÁTICO DE PSIQUIATRÍA. FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA

JEFE DEL SERVICIO DE PSIQUIATRÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON, BARCELONA

CARLOS RONCERO ALONSO

PROFESOR ASOCIADO DE PSIQUIATRIA FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA

COORDINADOR. CAS DROGODEPENDENCIAS VALL D’HEBRON

SERVICIO DE PSIQUIATRÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON-ASPB, BARCELONA

GIDEONI FUSTÉ COETZEE

PSIQUIATRA ADJUNTO. CAS DROGODEPENDENCIAS VALL D’HEBRON

SERVICIO DE PSIQUIATRÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON-ASPB, BARCELONA

© de esta edición: Fundació IL3-UB, 2011SUSTANCIAS: DESCRIPCIÓN, PATOLOGÍA Y TERAPÉUTICAD.L.: B-33914-2011

SUSTANCIAS: DESCRIPCIÓN, PATOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

9TEMA

IL3 Institute for LifeLong LearningInstitut de Formació ContínuaInstituto de Formación ContinuaUniversitat de Barcelona

UNIVERSITAT DE BARCELONAUB

SUSTANCIAS: DESCRIPCIÓN, PATOLOGÍA Y TERAPÉUTICAT9 OPIÁCEOSIL3

ÍNDICE DEL TEMA

Caso........................................................................................................ 4

1. Opiáceos: historia y conceptos básicos........................................... 61.1. Aspectos farmacológicos........................................................ 7

2. Abordaje del paciente dependiente ................................................. 92.1. Tratamiento de desintoxicación de opiáceos............................ 92.2. Síndrome de abstinencia de opiáceos..................................... 10

2.2.1. Síndrome de abstinencia agudo................................ 102.2.2. Síndrome de abstinencia retardado .......................... 112.2.3. Síndrome de abstinencia condicionado ..................... 112.2.4. Síndrome de abstinencia precipitado ........................ 11

3. Técnicas de desintoxicación: manejo clínico y fármacos utilizados .. 123.1. Metadona.............................................................................. 13

3.1.1. Metabolismo de la metadona ................................... 143.1.2. Interacciones farmacológicas de la metadona ........... 15

3.2. Dextropropoxifeno.................................................................. 163.3. Buprenorfina.......................................................................... 17

3.3.1. Interacciones de la buprenorfina............................... 193.4. Fármacos agonistas alfa-2 adrenérgicos.................................. 203.5. Naloxona y naltrexona............................................................ 213.6. Benzodiacepinas.................................................................... 223.7. Antipsicóticos........................................................................ 223.8. Interacciones medicamentosas entre fármacos relevantes

en el proceso de desintoxicación............................................ 22

4. Programas de mantenimiento con agonistas opiáceos ..................... 244.1. Programas de Mantenimiento con Metadona (PMM)................. 25

4.1.1. Dosificación en PMM .............................................. 254.1.2. Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos

a tener en cuenta en los PMM ................................. 274.1.3. Efectos indeseables de los PMM.............................. 274.1.4. Protocolos de actuación en los PMM ........................ 28

4.2. Protocolos de actuación en los PM con buprenorfina ............... 294.3. Otros programas de mantenimiento con opiáceos.................... 29

5. Programas de mantenimiento con antagonistas opiáceos (PMA) ..... 305.1. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

de la naltrexona..................................................................... 305.2. Efectos indeseables de la naltrexona...................................... 315.3. Precauciones en los tratamientos con naltrexona .................... 325.4. Tasas de retención y resultados en los programas

de mantenimiento con naltrexona ........................................... 335.5. Protocolo de actuación en los PMA ......................................... 35

5.5.1. Criterios de inclusión ............................................... 365.5.2. Criterios de exclusión .............................................. 36

5.6. Manejo clínico ....................................................................... 375.6.1. Fase de inducción.................................................... 375.6.2. Fase de estabilización.............................................. 385.6.3. Fase de mantenimiento............................................ 38

5.7. Duración del tratamiento con antagonistas opiáceos ............... 39

6. Evaluación y tratamiento psicoterapéutico ...................................... 406.1. Evaluación de la dependencia a opiáceos ............................... 406.2. Evaluación de la sintomatología de la abstinencia a opiáceos .. 416.3. Evaluación de los estados de cambio ..................................... 41

Bibliografía............................................................................................... 43

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CASO Un varón de 25 años vive en pareja desde hace seis meses. Realizó estudios dehostelería y durante varios meses trabajo en la cocina de un importante restau-rante. Es el menor de cuatro hermanos; no constan dificultades en la infancia, consus padres o en el colegio, hasta el final de la educación secundaria. Se sitúa enesta época el comienzo de las dificultades escolares que se relacionan con elcomienzo del consumo de cerveza y cannabis los fines de semana. A los 16 añosprueba por primera vez la heroína; durante aproximadamente seis meses el con-sumo es de fin de semana, progresivamente los días de consumo aumentan.Recuerda que a los 17 años consumía diariamente heroína fumada y a esa mismaedad inicia los estudios de hostelería. Cubría los gastos generados por el consu-mo con el dinero que ganaba trabajando de camarero los fines de semana.

Comienza a usar la heroína por vía parenteral antes de cumplir los 18 años. Pocosmeses después, comienza el consumo diario por vía intravenosa. Abandona losestudios, deja de trabajar y empiezan los problemas con la familia por la necesi-dad de conseguir dinero.

Se ve forzado a pedir tratamiento ambulatorio y dado que el consumo de heroínaque realizaba era de más de medio gramo al día, se le remite a una unidad dedesintoxicación hospitalaria.

Permanece ingresado durante dos semanas en proceso de desintoxicación, en elque no se manifiestan grandes problemas. No sabe qué fármacos se usaron, perorecuerda haber tomado unas cápsulas cada día.

Se le ofrece tratamiento con antagonistas opiáceos, naltrexona, que rechaza, yaque piensa que ha superado los problemas con las drogas. Retoma los estudiosde hostelería y durante doce meses acude regularmente a las visitas de segui-miento en el centro de referencia de drogodependencias.

Sobre los 20 años comienza a consumir cervezas los fines de semana y ocasio-nalmente, heroína intravenosa. Durante meses compagina la vida escolar y el tra-bajo de camarero con el consumo aparentemente controlado.

A los 22 años el consumo de heroína es diario y próximo al gramo. Declara haberintentado dejar de consumir por su cuenta en varías ocasiones, tomando fármacosansiolíticos, pero no lo lograba por más de tres o cuatro días, porque recuerdahaber sufrido diarreas, temblor, cansancio y muchas ganas de volver a consumir.

En dos ocasiones lo llevaron a urgencias al ser encontrado en la calle con pérdi-da de conocimiento. Relaciona estos episodios con la ingesta de alcohol junto elcambio de proveedor y el posible aumento de la pureza. En la segunda intoxica-ción es necesaria su hospitalización por depresión respiratoria severa. La madrebusca tratamiento en la red especializada que, una vez valorado el caso, reco-miendan un nuevo ingreso en la unidad de desintoxicación hospitalaria.

Tras darlo de alta, acepta seguir tratamiento con naltrexona y controles de orina.Durante seis meses acude al grupo psicoterapéutico de prevención de recaídas.delcentro de referencia de drogodependencia. Finaliza sus estudios de hostelería y locontratan dos meses en la cocina de un gran hotel para realizar prácticas. Se lerenueva el contrato durante seis meses. Al encontrarse física y anímicamenteestable, decide dejar el tratamiento con naltrexona. Continua acudiendo al grupoterapéutico durante dos meses más, aunque de forma irregular; finalmente, deci-de no acudir por las incompatibilidades con su horario de trabajo.

A los 24 años vuelve a fumar heroína y es detectado en el trabajo por lo que nose le renueva el contrato y comienza a repartir propaganda. En alguna ocasión,tiene que delinquir para conseguir más dinero. Tres semanas antes de su ingreso,comienza a consumir medio gramo de heroína por vía intravenosa. El pacientedecide acudir a tratamiento al centro de referencia.

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1. OPIÁCEOS: HISTORIA Y CONCEPTOS BÁSICOS

Se denomina opiáceos al grupo de fármacos que, en distinto grado, tienen propiedades similares a lasdel opio o la morfina.

El término opiáceo se emplea para designar compuestos derivados directamente del opio, comola morfina, la codeína y las muchas sustancias congéneres semisintéticas de la morfina.

Los opiáceos se emplean fundamentalmente como analgésicos, pero también presentan otros efectosfarmacológicos. Reaccionan con grupos de receptores relacionados estrechamente entre sí y compar-ten algunas de las propiedades de tres familias de péptidos opioides endógenos: encefalinas, endorfi-nas y dinorfinas.

La palabra opio deriva del nombre griego que significa «jugo», ya que el compuesto se obtenía del jugode amapolas, Papaver somniferum. Conocido ya por los antiguos sumerios, se encuentran las primerasreferencias en escritos del siglo III aC. Fueron los médicos árabes los más versados en su uso y suinfluencia llegó a Oriente donde se empleo principalmente para el control de la disentería. En Europa, fueParacelso el que popularizó nuevamente su empleo, ya que había caído en desuso debido a su toxicidad.

En el sigo XVIII se hizo popular en Oriente fumar opio. En Europa, la facilidad para disponer de opio moti-vó la aparición de casos de abuso.

El problema de la adicción a los opiáceos estimuló la búsqueda de analgésicos potentes libresdel potencial adictivo. En 1806 se aisló una sustancia pura a partir del opio: la morfina.Rápidamente, se descubrieron otros alcaloides contenidos en el opio, como la codeína en 1832o la papaverina en 1848.

En 1898, la Bayer sintetizó la diacetilmorfina (más conocida como heroína) que se desarrolló inicial-mente como un sustituto de la morfina con un menor potencial de dependencia. A finales del siglo XIX,el uso de opiáceos estaba muy extendido en la práctica médica y justo antes de la Segunda GuerraMundial se introdujeron en la práctica clínica compuestos sintéticos como meperidina y metadona.

Las primeras referencias a los problemas asociados al consumo de opiáceos no aparecen al menos hasta1700; pero no es hasta 1890 cuando la dependencia física entre fumadores de opio se convierte en unproblema de salud pública. Estos problemas aumentaron posteriormente por el fácil acceso a agujas yjeringuillas, y el comienzo del uso parenteral. Como resultado de ello, en la Conferencia sobre el Opio dela Haya de 1912 se instó a los países a realizar un mayor control en el acceso a los opiáceos.

Hasta la actualidad el problema de la dependencia a los opiáceos sigue siendo una de las mayorespreocupaciones sanitarias con unos costes sociales, sanitarios y económicos extraordinarios.

1.1. ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

Los opiáceos actúan sobre varios receptores, siendo tres los subtipos más importantes: μ, δ y λ. Elcerebro humano, como se ha citado anteriormente, sintetiza sus propios opiáceos endógenos. Éstosson péptidos derivados de precursores de proteínas llamados proopiomelanocortina (POMC), proence-falina, y prodinorfina.

Hoy por hoy, la función y el número exactos de opiáceos endógenos y de sus receptores, así comoel papel que juegan sobre el SNC en el alivio del dolor, siguen siendo aspectos parcialmenteconocidos.

Los opiáceos exógenos utilizados como analgésicos (como la codeína o la morfina) o los empleadoscomo drogas de abuso (como la heroína) actúan principalmente sobre el receptor tipo μ.

Esta interacción afectará principalmente al sistema nervioso central (SNC) e intestino actuando comoagonistas de estos receptores, lo que producirá efectos muy diversos que incluyen analgesia, somno-lencia, modificaciones del estado de ánimo, depresión respiratoria, disminución de la motilidad intesti-nal, náuseas, vómitos y alteraciones del sistema nervioso autónomo y endocrino.

Sobre el SNC los opiáceos provocan analgesia, somnolencia, modificaciones del estado de ánimo yembotamiento. La analgesia no se acompaña de pérdida de la conciencia. Si se superan las dosis anal-gésicas, se experimenta euforia y en ocasiones va seguida de una sensación profunda de tranquilidadque puede durar horas antes de dejar paso a la somnolencia, el embotamiento y la lentificación motora.

La mayoría de los opiáceos causan constricción de la pupila en el ser humano. Esta miosis se debea la acción excitatoria sobre el segmento autónomo del núcleo del nervio óculomotor.

Los opiáceos morfinosímiles (similares a la morfina) deprimen la respiración, debido al efecto sobre loscentros respiratorios del tallo encefálico. El mecanismo primario de esta depresión respiratoria implicauna reducción de la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco cerebral frente aldióxido de carbono.

Las náuseas y vómitos producidos por los opiáceos son efectos secundarios desagradables cau-sados por la estimulación directa de la zona quimiorreceptora gatillo de la emesis, situada en elárea postrema del bulbo raquídeo.

Sobre el aparato cardiovascular, los efectos de los opiáceos no tienen por qué ser muy marcados si laadministración se realiza en supino; pero, puede aparecer hipotensión ortostática al levantar la cabeza.Esto se debe a que las dosis terapéuticas provocan vasodilatación periférica, reducción de la resistenciaperiférica e inhibición de los reflejos de los barorreceptores. Además, la morfina y algunos otros opiáceosinducen a la liberación de histamina, que a veces desempeña un papel importante en la hipotensión.

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Son múltiples los efectos de los opiáceos en el tracto gastrointestinal. Así, se observa una disminuciónde las secreciones biliar, pancreática e intestinal, lo que retarda la digestión de los alimentos en elintestino delgado. En el intestino grueso, la administración de opiáceos lleva a una disminución de lasondas peristálticas propulsivas (que pueden llegar a desaparecer) y a un aumento del tono, lo quepuede provocar un espasmo.

Todas estas acciones agudas de los opiáceos pueden ser revertidas con los antagonistas opiáceossintéticos (como la naloxona o la naltrexona) que compiten como antagonistas sobre los receptoresopiáceos.

La administración crónica de opiáceos causa tolerancia y dependencia. Es ésta una propiedadcaracterística de todos los agentes opiáceos, lo que supone su principal limitación en el usoclínico.

La morfina y los opiáceos relacionados producen un amplio espectro de efectos adversos, como ladepresión respiratoria, náuseas, vómitos, mareos, obnubilación, disforia, prurito, estreñimiento, reten-ción urinaria e hipotensión. Rara vez, algún paciente puede desarrollar delirio. También puede obser-varse mayor sensibilidad al dolor una vez que han pasado los efectos de la analgesia.

Todos los analgésicos opiáceos son metabolizados por el hígado; por ello deben ser empleados conprecaución en pacientes hepatópatas, ya que tras la administración oral puede producirse una mayorbiodisponibilidad o mayores efectos por acumulación. Las enfermedades renales también alteran deforma significativa la farmacocinética de los opiáceos.

Los opiáceos deben ser utilizados con gran precaución en cualquier situación en que la reserva respi-ratoria se encuentre disminuida, como enfisema, cifoescoliosis o, incluso, obesidad importante.

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2. ABORDAJE DEL PACIENTE DEPENDIENTE

El abordaje clínico de los pacientes con trastornos por dependencia de opiáceos debe estar basado enel conocimiento de los procesos neurobiológicos básicos (Corominas y cols., 2009) que generan el pro-ceso adictivo y en el manejo de los recursos farmacológicos y psicoterapéuticos que se han demos-trado efectivos en los distintos tratamientos de desintoxicación, en los procesos de deshabituación yen los programas de mantenimiento con agonistas y antagonistas opiáceos.

Junto a ello, en la actualidad, es cada vez más importante en toxicomanías (y por lo tanto en la depen-dencia de opiáceos) detectar y valorar la presencia de una patología dual que condicione y modifique elcurso y evolución de la enfermedad adictiva, con el fin de poder prevenir y encauzar correctamente losprocesos de recaída en los hábitos tóxicos que con tan elevada frecuencia presentan estos pacientes.

Aunque conseguir la abstinencia completa se contemple como el objetivo final de cualquier tra-tamiento en drogodependencias, las neurociencias sostienen (cada vez con más argumentos)que probablemente existen adictos que obtienen efectos psicotropos beneficiosos de los opiá-ceos que consumen, como el control de alguno de los síntomas que padecen y que, por lo tanto,los utilizan como automedicación.

Estos pacientes pueden mostrarse muy reticentes a los tratamientos de desintoxicación estrictamenteprogramados para conseguir la abstinencia y responder mejor a los tratamientos de mantenimiento confármacos sustitutivos.

2.1. TRATAMIENTO DE DESINTOXICACIÓN DE OPIÁCEOS

El objetivo del tratamiento de desintoxicación es permitir al paciente adicto la interrupción del consu-mo de opiáceos sin presentar el síndrome de abstinencia agudo a opiáceos (SAO).

El tratamiento de desintoxicación debe ser considerado como el primer paso en cualquier abor-daje terapéutico de la dependencia de opiáceos.

Representa una pequeña parte del tratamiento, aunque la experiencia demuestra que, cuando se abor-da correctamente el síndrome de abstinencia de opiáceos, se favorece el contacto médico-paciente, demanera que la relación psicoterapéutica tiende a ser más consistente y, por tanto, con mayores posi-bilidades de éxito. En ocasiones el proceso de desintoxicación y la posibilidad de sufrir un síndrome deabstinencia puede ser vivido por el paciente como un obstáculo importante; por lo que un adecuadomanejo clínico es vital dentro del proceso terapéutico.

Las decisiones respecto al tipo de proceso de desintoxicación a elegir, su puesta en práctica a nivelambulatorio o en régimen de ingreso, el uso de los posibles fármacos a utilizar, etc. no pueden ser

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generalizadas y deben adaptarse a la idiosincrasia del paciente y a la experiencia clínica que posea elequipo terapéutico que va a realizarlo. Por ello, los tratamientos de desintoxicación deberían ser per-sonalizados para cada paciente, cosa que normalmente no ocurre.

Existen actualmente múltiples tipos de desintoxicaciones. Desde las efectuadas sin ayuda farmacoló-gica por parte de determinados grupos terapéuticos no medicalizados, hasta las muy farmacologizadas(como las ultrarrápidas, que exigen un control médico exhaustivo del paciente e incluso su ingreso enUnidades de Cuidados Intensivos), pasando por las que se pueden realizar en Atención Primaria, queno requieren instalaciones sanitarias especiales y puedan ser controladas en ambulatorio.

2.2. SÍNDROME DE ABSTINENCIA DE OPIÁCEOS

La supresión del consumo de opiáceos en un paciente que ha desarrollado un proceso de dependen-cia provoca la aparición del llamado síndrome de abstinencia.

El síndrome de abstinencia engloba un conjunto de manifestaciones clínicas de predominio neu-rovegetativo acompañadas de un importante componente emocional.

Representa el grito de alarma ante la falta de unas sustancias –los opiáceos– que el organismo nece-sita para conseguir una adecuada función cerebral en un momento en que el proceso adictivo ha gene-rado (con el consumo continuado de mórficos) la inhibición del sistema opioide endógeno.

Existen cuatro tipos de síndrome de abstinencia a opiáceos, clasificados según la causa que provoquela interrupción del consumo.

2.2.1. EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA AGUDO

Se produce cuando se suprime bruscamente la administración prolongada del opiáceo y se caracterizapor la aparición de una serie de alteraciones psico-orgánicas que varían de intensidad en función deuna serie de factores, tales como el tipo de mórfico utilizado, la dosis total diaria consumida, la dura-ción de la adicción, el estado físico y los rasgos de personalidad del adicto, etc. Asimismo, influye elsignificado psicológico que el paciente relacione con la abstinencia, la ansiedad anticipatoria ante laaparición del SAO, el grado de tolerancia al estrés y las expectativas de recibir, a corto plazo, una nuevadosis de opiáceo.

El SAO de la heroína comienza a manifestarse entre las cuatro u ocho horas de la última dosis,con una serie de signos y síntomas de intensidad creciente que llegan a la máxima expresióndurante el segundo o tercer día, desapareciendo entre el séptimo y el décimo.

El cuadro clínico es, inicialmente, de afectación básicamente vegetativa, con aparición de bostezos,sudoración, lagrimeo y rinorrea, que van aumentando progresivamente mientras se añaden otros sín-tomas como trastornos del sueño, midriasis, piloerección, temblores, escalofríos, dolores óseos y mus-culares, artralgias y anorexia, junto a creciente irritabilidad, aumento de la ansiedad y gran inquietud.

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Entre las dieciocho y veinticuatro horas, comienzan a aparecer alteraciones de la temperatura y ritmo car-diaco, pérdida de peso, insomnio, náuseas y agitación psicomotriz. Finalmente, entre las veinticuatro ytreinta y seis horas, aparecerán vómitos, diarreas y espasmos abdominales difusos. Pueden presentarse,también, eyaculaciones espontáneas en hombres y orgasmos en las mujeres. En las pruebas de labora-torio se observan alteraciones de la glucemia y hemoconcentración con leucocitosis y eosinopenia.

El SAO de los derivados opiáceos sintéticos y semisintéticos es parecido al descrito, si bien los deacción breve (tipo meperidina) tienden a producir un SAO más corto pero más intenso, mientras queen los derivados de eliminación lenta (tipo metadona), el SAO se presenta mitigado aunque de mayorduración.

2.2.2. SÍNDROME DE ABSTINENCIA RETARDADO

Se podría definir como el conjunto de signos y síntomas parecidos al SAO agudo, aunque de menorintensidad, que persisten pasados entre diez y quince días desde la interrupción del consumo de opiá-ceos. Pueden prolongarse durante meses y años o, incluso, instaurarse permanentemente.

Se considera que el síndrome de abstinencia retardado refleja la dificultad que presenta el sistemaopioide para volver a autorregularse a nivel del SNC.

Las alteraciones observadas afectan a parámetros fisiológicos, pruebas de laboratorio y funcionalismopsíquico.

La importancia de este SAO la determina su probable relación con los procesos de recaída en los hábitostóxicos de los pacientes correctamente desintoxicados.

2.2.3. SÍNDROME DE ABSTINENCIA CONDICIONADO

Es el resultado de los fenómenos de condicionamiento establecidos entre el consumo y el medioambiente en el que el sujeto se ha administrado los opiáceos. Este proceso de condicionamiento estámediatizado por el sistema de neurotransmisión dopaminérgico de las áreas cerebrales implicadas en losprocesos de refuerzo y recompensa. El individuo interioriza unas respuestas relacionadas con el momen-to del consumo, si se expone al medio ambiente en que los vivió, puede reexperimentar los efectos físicos.

Se considera que el sistema dopaminérgico permite la grabación de los estímulos externos asociadosal consumo de heroína y, por ello, en el momento de la reexposición del paciente a dichos estímulos,incluso después de meses o años de abstinencia, puede precipitarse un SAO sin que ello representeque el sujeto ha recaído.

2.2.4. SÍNDROME DE ABSTINENCIA PRECIPITADO

Es el provocado por fármacos antagonistas opiáceos (naltrexona, naloxona) que poseen una mayor afi-nidad con los receptores opiáceos que la misma heroína, por lo que al ser administrados en adictosque consumen de forma regular, desplazan a ésta del receptor opioide, provocando la aparición inme-diata de un SAO agudo e intenso. Cualquier fármaco antagonista podría precipitar este síndrome.

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3. TÉCNICAS DE DESINTOXICACIÓN: MANEJO CLÍNICO Y FÁRMACOS UTILIZADOS

El objetivo de la desintoxicación de opiáceos, según señala la Sociedad Americana de Psiquiatría, es«reducir de manera segura los síntomas agudos de abstinencia y facilitar la incorporación de un pacien-te a un programa de tratamiento a largo plazo (rehabilitación y reinserción)».

Para la desintoxicación de opiáceos, se utiliza el fenómeno de la tolerancia cruzada de unosopiáceos con otros. Consistente en sustituir el opiáceo usado por el paciente –habitualmenteheroína– por un fármaco opiáceo de vida media más larga y de fácil manejo clínico.

Es importante tener en cuenta las equivalencias de dosis (véase la figura 1) para poder realizar unaprescripción adecuada. No olvidemos que estas equivalencias son a título orientativo y considerandola pureza de la heroína de la calle entre un 10% y un 30%.

A modo de indicación, puede añadirse que 1 mg de heroína actúa con una equipotencia (potencia similar)analgésica de 250 mg de ácido acetilsalicílico.

Probablemente, la metadona es el fármaco más difundido como tratamiento farmacológico de laadicción a opiáceos y sobre el que se han realizado más estudios comparativos con otras sus-tancias de introducción más reciente e, incluso, con terapias no farmacológicas.

Si se escoge la desintoxicación con metadona se debe, inicialmente, estabilizar al paciente en unadosis confortable de esta sustancia que se conseguirá con una pauta de incremento progresivo hastaque el paciente no experimente un SAO al suprimir la heroína. La dosis de metadona inicial no deberíaser superior a 20 mg/día, aumentando de 5 mg a 10 mg diarios hasta conseguir la dosis optima.Normalmente, en los tratamientos de desintoxicación con metadona, la dosis necesaria para contra-rrestar el SAO es de 30 mg/día. Las dosis finales de metadona, en función del consumo de heroína,se recogen en la figura 2 de la página siguiente.

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Heroína Otros opiáceos

1 mg de heroína

2,5 mg de metadona 3,0 mg de morfina

24,0 mg de codeína 50,0 mg de propoxifeno

Figura 1. Equivalencias aproximadas entre dosis de heroína y otros opiáceos.

Una vez controlado el SAO y estabilizado el paciente, se iniciará una lenta disminución diaria del fár-maco en función de su estado general.

Una vez realizada la estabilización del paciente los tratamientos acostumbran a efectuarse siguiendodos pautas de dosificación diferentes:

– Desintoxicación completa en veintiún días, que implica la dispensación del fármaco en dosisdecrecientes hasta conseguir la abstinencia en este período de tiempo.

– Desintoxicación a largo plazo con el descenso gradual de la dosis de metadona durante un perí-odo de seis meses.

3.1. METADONA

La metadona (dimetilamino-6-difenil-4, 4-heptanona-3) es un potente agonista opiáceo de síntesis conactividad preferente sobre los receptores μ. Químicamente, la metadona presenta dos enantiomeros enla naturaleza la (S)-Metadona (d-metadona) y la (R)-Metadona que es la forma levógira (l-metadona) yes la forma activa a nivel humano.

Los efectos farmacológicos observados tras una única administración de esta sustancia son cua-litativamente similares a los de la morfina. Destaca su actividad analgésica, su buena absorciónpor vía oral y su capacidad para suprimir de forma prolongada la sintomatología de abstinenciade opiáceos.

La metadona se detecta en plasma treinta minutos después de su administración, alcanzando con-centraciones máximas a las cuatro horas. Por vía subcutánea se encuentran concentraciones plas-máticas apreciables diez minutos después de la inyección. La vida media plasmática de la metadonaen sujetos que no han recibido metadona previamente (no tolerantes) es de quince horas aproxima-damente, pasando a ser de quince a cuarenta y siete horas (en una media de veinticinco horas) conla administración crónica.

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Heroína Metadona

Autoadministrada según declaracióndel paciente. (5-10% de pureza supuesta).

1/8 g (125 mg) 1/4 g (250 mg) 1/2 g (500 mg) 3/4 g (750 mg)

1 g

Total en 24 horas después de un lentoincremento de dosis efectuado durantevarios días.

15 - 20 mg 30 - 45 mg 60 - 90 mg 90 - 135 mg 120 - 190 mg

Figura 2. Dosis finales de metadona según el consumo de heroína.

La biotransformación es hepática y sus principales metabolitos son excretados por la orina y la bilis.Después de la administración repetida se produce un acúmulo gradual en tejidos, que se libera lenta-mente. Por ello, si la metadona se suspende bruscamente se produce un síndrome de abstinencia deintensidad leve respecto de la heroína, pero de mayor duración.

3.1.1. METABOLISMO DE LA METADONA

La efectividad farmacológica de la metadona puede verse condicionada por una serie de factores capa-ces de modificar su biodisponibilidad (como pueden ser los condicionantes genéticos relacionados conel citocromo P-450) las enfermedades hepáticas y renales crónicas y las múltiples interacciones medi-camentosas. Actualmente, destacan las que se presentan con los nuevos fármacos antirretroviralesque pueden disminuir los niveles plasmáticos de metadona y provocar sintomatología de abstinenciaen los pacientes que los reciben.

Los encimas hepáticos encargados de metabolizar la metadona pertenecen al citocromo P450. Esbien sabido que estos encimas se pueden inhibir o inducir por distintos fármacos o sustancias.

Además, los distintos isoencimas que intervienen, muestran gran variabilidad interindividual de causagenética y medio ambiental.

Los citocromos implicados en el metabolismo de la metadona son el CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19(presentes en el hígado) y el CYP3A4, que se puede encontrar en el hígado y en el tubo digestivo.

Se ha demostrado la existencia de un polimorfismo genético para muchos de estos citocromos, queclaramente influye en la mayor o menor velocidad de metabolización y, por tanto, en la efectividad clí-nica. El citocromo CYP2D6 se manifiesta en población la europea en tres genotipos (Eap y cols., 1999):

– Pobres metabolizadores, que representarían el 7% de la población.

– Metabolizadores extensos, que suponen en el 90% de la población.

– Metabolizadores ultrarrápidos, que suponen entre el 1% y el 10% de la población (7% en España).

La mayor parte de los efectos secundarios se producen en el grupo de metabolizadores lentos o ultra-rrápidos. Por otra parte, se sabe que la población de origen marroquí puede diferir hasta en un 30% enalguno de estos citocromos.

La actividad del CYP3A4 presenta una gran variabilidad interindividual, presentando diferencias en laintensidad de su actividad de entre uno a treinta en el hígado y de uno a once en el intestino. Se ha pro-puesto la utilidad del Levo-alfa-acetil-metadol (LAMM) en pacientes que se sospeche que tengan estecitocromo inducido por otros fármacos, ya que no interviene en la metabolización de esta sustancia.

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3.1.2. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA METADONA

Es muy importante conocer las interacciones de metadona con los distintos fármacos, ya que dichasinteracciones pueden suponer importantes cambios en las concentraciones plasmáticas y requerir ajus-tes en la dosis pautada.

En este sentido es importante recordar que los citocromos P4501A2, P4503A4, P4502C9 y elP4502C19 son inducibles e inhibibles y que el P4502D6 se puede inhibir cuando se usan simul-táneamente otros fármacos.

Por todo ello, hay que tener en cuenta las interacciones más frecuentes, que se detallan a continuación.

FÁRMACOS USADOS EN PSIQUIATRÍA

La concentración sanguínea de metadona puede variar si el paciente recibe medicamentos tan usadoscomo la fluoxetina y fluvoxamina. Además, estos medicamentos influyen de manera muy diferente conlos dos enantiomeros. La fluoxetina es un fármaco que ejerce una acción inhibidora muy potente sobreel citocromo P450 IID6; este citocromo metaboliza preferentemente la (R)-Metadona (el enantiomeroactivo), por lo que al inhibir el citocromo aumenta su concentración.

Por otra parte, la fluvoxamina inhibe el citocromo P450IA2, que se encarga de metabolizar ambos enan-tiomeros, por lo que al añadir fluvoxamina aumenta la concentración tanto de la forma (R)-Metadonacomo de la (S)-Metadona.

Otro Inhibidor Selectivo de la Recepción de Serotonina (ISRS), usado frecuentemente como la paroxeti-na, es inhibidor del citocromo P450IID6, por lo que pudiera aumentar su concentración. Inhibidores dela mono animo oxidasa (IMAOS) como la trancilpromina inhiben el CYP2A19, por ello también puedenaumentar la concentración de metadona.

Algunos fármacos usados normalmente por sus propiedades antiepilépticas o estabilizadores del esta-do de ánimo como la carbamacepina y el fenobarbital inducen el P450IIIA4, disminuyendo la concen-tración de metadona.

FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS

Hay muchos fármacos que se usan habitualmente para el tratamiento de diversas enfermedades deetiología infecciosa que alteran el metabolismo de la metadona. Medicamentos como los antifúngicos,tipo itroconazol, ketoconazol que inhiben el CYP3A4, o el fluconazol que inhibe el citocromo P450IIC9.Cualquiera de ellos puede producir aumento de la concentración plasmática de metadona.

La rifampicina induce los CYP3A4, CYP2C9 y el CYP2C19, por tanto produce disminución de las con-centraciones plasmáticas de metadona cuando se inicia tratamiento con este fármaco antituberculoso.

Antibióticos como la eritromicina, que inhibe el CYP3A4, o las quinolonas, que inhiben el CYP1A2, pue-den aumentar la concentración de metadona.

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Los antirretrovirales, de uso común en los pacientes adictos a la heroína por su asociación conla seropositividad al VIH, pueden alterar los niveles plasmáticos de metadona.

Hay informes sobre la necesidad de aumentar las dosis cuando se inicia tratamiento con ritonavir, nel-finavir, lamividino, estabudina y efaviren.

Se ha detectado disminución de los niveles plasmáticos cuando se introduce en el tratamiento en algúnpaciente con abacavir junto con ampenavir –hasta el 70%– por lo que ante la introducción de cualquiertratamiento antirretroviral no debemos minimizar la sintomatología referida por el paciente. Aun así nose pueden objetivar signos físicos evidentes y es fundamental realizar periódicamente niveles plasmá-ticos y los ajustes de dosis necesarios.

OTROS FÁRMACOS Y SUSTANCIAS

Antiácidos como el omeprazol induce el CYP1A2, lo que puede disminuir la concentración sanguínea.Otros fármacos como la espironolactona y la dexametasona son inductores del CYP3A4 y también pue-den disminuir la concentración de metadona.

El consumo de tabaco –muy frecuente en los pacientes que están en tratamiento en Programas deMantenimiento con Metadona (PMM)– induce el CYP1A2, por ello los niveles plasmáticos de metadonapueden disminuir al aumentar el paciente el consumo de cigarrillos.

3.2. DEXTROPROPOXIFENO

El dextropropoxifeno es un agonista opiáceo poco potente. Como analgésico, el propoxifeno tiene entrela mitad y las dos terceras partes de la potencia de la codeína. En el año 2009, la Agencia Europea delMedicamento recomendó retirar el dextropoxifeno, por lo que posteriormente se retiró de la farmacopeaespañola y no se puede utilizar en la actualidad. La absorción es oral o parenteral. Después de la inges-ta oral las concentraciones plasmáticas son máximas en una o dos horas y las estimaciones de vidamedia dan valores de tres horas y media a quince horas, según el método empleado.

La suspensión brusca del clorhidrato de propoxifeno durante la administración crónica (hasta 800 mg/díadurante casi dos meses) produce leves fenómenos de abstinencia.

Sólo las dosis diarias de dextropropoxifeno, que exceden los 1.000 mg durante largo tiempo,pueden generar efectos secundarios como alucinaciones, convulsiones, disforia, sedación y len-tificación del habla. Estos efectos limitan la posibilidad de dependencia del propoxifeno, perotambién su uso terapéutico.

El propoxifeno parece útil en pacientes con dependencia leve o moderada de opiáceos. No se ha estu-diado su seguridad a largo plazo en programas de mantenimiento.

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En comparación con la metadona, es menos eficaz en la retención de los pacientes en tratamiento,aunque permite desintoxicaciones más rápidas, entre siete y catorce días.

La pauta de dosificación debe ser individualizada para cada paciente en función de la dosis referida y desu capacidad para reducir el SAO inicial (véase la figura 3). La dosis del primer día acostumbra a oscilarentre 450 mg/día y 900 mg/día, distribuidos en tres tomas. Posteriormente, se disminuye 150 mg/díaen función del estado general del paciente y se pueden aceptar múltiples variaciones de esta pauta.

3.3. BUPRENORFINA

La buprenorfina es un opiáceo semisintético derivado de la tebaína de carácter liposoluble. Fue sinte-tizado por Bentley y colaboradores en 1971.

La buprenorfina presenta acción mixta agonista-antagonista; por ello, se define como un agonis-ta parcial, ya ejerce acciones distintas sobre los receptores opiáceos.

Para el receptor κ, tiene alta afinidad y presenta actividad antagonista. Con el receptor μ también tienealta afinidad, lo que explicaría la larga duración de sus efectos y la baja actividad intrínseca, por lo quees un agonista parcial μ. Para el receptor δ presenta menor afinidad manteniendo una acción agonistadébil. Sobre el receptor sigma no tiene actividad.

Su acción es de veinticinco a cincuenta veces más potente que la morfina. Se administra habitual-mente por vía sublingual, por presentar así mayor biodisponibilidad que por vía oral (30-55% respectoa 20%). La concentración sanguínea máxima se logra a los cinco minutos por vía intramuscular y a lasdos horas por vía oral o sublingual. Su vida media plasmática es de tres horas aunque posee unalarga duración de acción, comparable a la metadona, como resultado de su lenta disociación de losreceptores opiáceos.

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DÍA CÁPSULAS

1º2º3º4º5º6º7º8º9º10º11º12º

2-1-22-2-22-2-32-2-32-2-32-2-22-1-21-1-21-1-11-0-10-0-1

Suspensión

Figura 3. Pauta orientativa de desintoxicación con dextro-propoxi-feno (Deprancol 150 mg) en la desintoxicación de opiáceos (paraun consumo aproximado de 1/2 g de heroína ilegal al día).

Ejemplo


La buprenorfina presenta fenómeno de primer paso hepático, ya que es metabolizada por el hígado,sufriendo n-dealquilación del grupo n-ciclopropilmetil.

Se ha demostrado que el citocromo P450 3 A4 es el principal responsable de su metabolismo, ya quese puede suprimir hasta el 80% de su actividad catalítica con anticuerpos frente a este citocromo(Iribarne y cols., 1997). Su principal metabolito es la norbuprenorfina, existiendo otros metabolitos con-jugados de menor importancia. Dado que el metabolismo fundamental es hepático, hay que tenerespecial cuidado cuando el paciente tiene insuficiencia hepática o toma medicaciones inhibidoras delos citocromos. Cuando se administra por vía oral se metaboliza en el tracto gastrointestinal (Johnsony cols., 1999), sufriendo una extensa glucoronización en el intestino delgado.

Existe controversia respecto a la aparición de sintomatología de abstinencia tras la suspensiónbrusca de la buprenorfina, en caso de abuso o dependencia. Sólo se ha descrito un síndrome deabstinencia tardío de intensidad leve a moderada.

También se ha afirmado que la administración crónica no llega a crear una dependencia física signifi-cativa y que podría suspenderse con síntomas de abstinencia mínimos, aspecto no confirmado por laobservación clínica de los pacientes que la consumen de forma ilegal.

Para evitar el potencial abuso de los comprimidos, usados habitualmente con fines analgésicos, enalgunos países se ha comercializado una combinación de comprimidos de buprenorfina con naloxona(Johnson y cols., 1999).

La naloxona tiene una escasa absorción sublingual, por lo que administrada por esta vía predominanclaramente los efectos de la buprenorfina. Sin embargo, si se usa el comprimido disuelto por vía paren-teral predominan los efectos de la naloxona –agente antagonista opiáceo puro– precipitando un sín-drome de abstinencia; por ello, no es posible que existan problemas de abuso.

Estas presentaciones tienen un ratio buprenorfina/naloxona de 4/1 mg y son útiles, ya que permitenque el paciente se lleve la dosis a su casa, limitando el riesgo de uso no previsto por vía intravenosacomo sustancia de abuso.

La buprenorfina es un fármaco útil y eficaz en el tratamiento de los pacientes dependientes deopiáceos tanto en programas de mantenimiento como de desintoxicación.

Las autoridades sanitarias de la Unión Europea aprobaron en 2006 la administración de la combina-ción buprenorfina/naloxona para el tratamiento de la dependencia de opiáceos en el marco de un abor-daje médico, psicológico y social y, desde el año 2008, está comercializada en España con el nombrecomercial de Suboxone®.

Es útil tanto para la dependencia de analgésicos de tipo opiáceo, como para los opiáceos ilegales comola heroína y el opio (Roncero y cols., 2008; Terán, 2010).

Para iniciar buprenorfina, es imprescindible esperar a que hayan pasado al menos 12 horas delúltimo consumo de opiáceo de acción corta y como mínimo 24 horas del consumo de opiáceode acción prolongada, y aparezcan los primeros síntomas de abstinencia. De otra forma, nosarriesgamos a la aparición de un síndrome de abstinencia precipitada.

Se iniciará la inducción con 2-4 mg de buprenorfina/naloxona, y se mantendrá al paciente en observa-ción 2 horas. En caso de que remita la clínica abstinencial, se administrará 8 mg para tomar a las 4horas. La dosis del primer día será, por tanto, de 10-12 mg/día. El segundo día se evaluará el estadodel paciente y se incrementará la dosis a 16 mg/día para así alcanzar dosis suficientes que conviertanla buprenorfina por antagonismo competitivo en un bloqueante de receptores mu, que no sea remon-table por el incremento de dosis de opiáceo ilegal. Su efecto agonista parcial permite inducir sin el ries-go de depresión respiratoria de los agonistas completos, y alcanzar dosis terapéuticas con mayorvelocidad, facilitando la adherencia al tratamiento del paciente. La dosis máxima autorizada en fichatécnica es en adultos de 24 mg/día.

Una vez estabilizado, se recomienda el mantenimiento con buprenorfina durante como mínimo un mes,debido a la capacidad de producir una desensibilización de los receptores opiáceos. Se mantendráhasta que el paciente muestre estabilización y una motivación suficiente para plantear una retirada deltratamiento. En esta última fase, se realizará una reducción progresiva y se puede iniciar el tratamien-to de mantenimiento con antagonistas (Terán, 2010ona, 2010).

También hay experiencia en la utilización de buprenorfina en ensayos de desintoxicaciones de opiá-ceos de tres días de duración. En comparación con la desintoxicación del mismo número de días enlas que se usaba clonidina, la buprenorfina producía menos disforia y síntomas de abstinencia. Lasreducciones graduales de buprenorfina parecen ser mejores que las desintoxicaciones rápidas(Johnson y cols., 1999).

La buprenorfina también es útil en pacientes que han abusado de analgésicos del tipo opiáceo. Paraesta indicación se usan pautas de desintoxicación por vía intramuscular. La posología seguida ha sidode 1,5 mg el primer día, 1,2 mg el segundo día, 0,9 mg el tercer día y 0,45 mg el cuarto día, reparti-das en tres dosis. Por vía sublingual, se ha administrado repartida cuatro veces al día, se administrade 2 a 4 mg el primer día, de 1,6 a 12 mg el segundo día, de 1,2 a 12 mg el tercer día y de 0,8 a 6mg el cuarto día, según se aplique la pauta baja o alta de desintoxicación.

Se puede finalizar la pauta de desintoxicación sublingual aplicando la pauta intramuscular (Johnson ycols., 1999), aunque esta presentación no está disponible en nuestro medio.

3.3.1. INTERACCIONES DE LA BUPRENORFINA

La buprenorfina es metabolizada en el hígado, principalmente por el citocromo P450 3 A4 por n-deal-quilación, por lo que hay que tener precaución con los inhibidores de este citocromo, como la TAO, eri-tromelanosine y gestodone.

Los medicamentos que inhiben el metabolismo de la buprenorfina por este citocromo son el nifedipi-no, que actúa como inhibidor competitivo, y el ketokonazol (Iribarne y cols., 1997).

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Los inhibidores de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina y fluvoxamina, también pueden inter-ferir en la metabolización por este citocromo. Hay que tener especial cuidado en el caso de la fluvoxa-mina por ser más potente en la inhibición de la deaquilación de la buprenorfina. La fluoxetina no inhibela dealquilación, aunque sí lo hace su metabolito, la norfluoxetina (Iribarne y cols., 1998).

Hay una especial interacción entre la buprenorfina y el flunitracepan basada en mecanismosfarmacodinámicos, dado que ambos pueden potenciar sus efectos, por ejemplo, respiratorios.

También puede existir interacción metabólica, ya que la buprenorfina inhibe parcialmente el metabolis-mo del flunitracepam y éste podría inhibir la n-dealquilación de la buprenorfina, aunque se piensa queeste mecanismo influye escasamente, o sólo en dosis terapéuticas (Kilicarslan, 2000).

Otros fármacos que pueden interaccionar con la buprenorfina y la metadona son los antirretrovirales,por su interacción con el citocromo P450, especialmente el P450 3A4 (Iribarne y cols., 2000).

En el caso de la buprenorfina, existen suficientes evidencias a favor de la ausencia de interaccionescon zidovudina, nelfinavir, saquinavir, nevirapina, la asociación lopinavir con ritonavir. El incremento delos niveles de buprenorfina inducido por ritonavir y por indinavir no tiene relevancia clínica debido alefecto techo para el agonista opiáceo. Si existen interacciones con efavirenz que producen reducciónde los niveles plasmáticos del 50% del AUC. Para abacavir, didanosina, emtricitabina, estavudina, lami-vudina, tenofovir, enfuvirtida, raltegravir y maraviroc, no existen, en el momento actual, datos relevantespublicados sobre la posible interacción clínica con buprenorfina (Roncero y cols., 2008; Terán, 2010).

La buprenorfina no debe ser administrada junto con IMAOS, fenotiacinas o depresores del SNC;hay que tener especial precaución con el uso de fármacos anestésicos generales, medicacioneshipnótico-sedantes o el uso de alcohol.

Actualmente, la buprenorfina se está introduciendo en los programas de mantenimiento a largo plazo.Uno de los efectos ventajosos de esta sustancia es la capacidad de producir bloqueo opioide en dosiselevadas, lo que impide problemas de sobredosificación.

3.4. FÁRMACOS AGONISTAS ALFA-2 ADRENÉRGICOS

La clonidina es un agonista alfa-2-adrenérgico que, en forma de clorhidrato, se absorbe bien en el trac-to gastrointestinal, se distribuye por todo el organismo, se metaboliza en el hígado y se excreta en un65% de su totalidad por el riñón. Su vida media en plasma es de seis a veinte horas en pacientes confunción renal normal y de entre dieciocho a cuarenta y una horas, en pacientes con disfunciones rena-les. Tiene capacidad para reducir o suprimir el SAO agudo a través de la disminución de la actividadnoradrenérgica en el SNC.

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Una posible manera de utilizar la clonidina en tratamientos de desintoxicación es administrarla por víaoral en dosis sostenidas los diez primeros días, que disminuyen el 50% en los siguientes tres días,para acabar suprimiéndose de forma total al día catorce (véase la figura 4).

El primer día se dan 6 mg/kg de clonidina como test inicial, seguidos de otros 6 mg/kg antes de acos-tarse. Entre los días dos y diez, la clonidina se da en dosis de 7 mg/kg a las ocho horas; 3 mg/kg a lasdieciséis horas y 7 mg/kg a las veinticuatro horas. El día once, dosis de 3 mg/kg, 1 mg/kg y 4 mg/kg.El día doce, 2 mg/kg a las ocho horas y a las veinticuatro horas. El día trece, sólo 2 mg/kg. En el díacatorce y último, se retira la clonidina. En la práctica, en un paciente de 70 kg de peso, la pauta orien-tativa sería la siguiente:

La clonidina, como el resto de agonistas alfa-2-adrenérgicos, tiene la ventaja de no ser percibidacomo un agonista opiáceo por los pacientes (lo que reduce las demandas excesivas y el potencialriesgo de abuso) y que las dosis se calculan en función del peso del paciente y no de la cantidadde droga consumida.

En cuanto a efectos secundarios, destaca la hipotensión, como consecuencia de la disminución de latensión arterial sistólica y diastólica, acompañada de mareos, hipersomnia y postración. También seusa combinada con naltrexona en las llamadas desintoxicaciones rápidas, que deben ser efectuadasen centros especializados.

La clonidina puede producir un aumento de la tensión arterial si se suspende bruscamente. Asimismo,pueden disminuir los síntomas de hipoglicemia al inhibir el sistema noradrenérgico, siendo éste un datoimportante para el paciente diabético en tratamiento. Se ha descrito algún caso aislado de severosepisodios de hipotensión o confusión con el uso conjunto de clonidina y neurolépticos. El mecanismopor el que se produce no ha sido aclarado.

Se ha trabajado con otras sustancias que comparten propiedades con la clonidina pero con mejoresresultados, ya que la clonidina es una sustancia poco específica y con efectos secundarios indeseables(principalmente, la sedación y la hipotensión) que dificultan su utilización en atención ambulatoria.

Entre estas substancias se encuentran la lofexidina, el guanabenz, el azepexol y la guanfacina. Algunas deellas han sido suprimidas del vademécum por problemas estrictamente económicos y otras, como la lofe-ximida, se utilizan en algunos países europeos, pero no en España, al estar pendiente su comercialización.

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DÍACÁPSULAS

(Comprimidos de 0,150 mg.)

1º2º al 10º

11º12º13º

1-1-23-2-31-1-21-0-11-0-0

Figura 4. Pauta para el tratamiento de desintoxicación con clo-nidina.

3.5. NALOXONA Y NALTREXONA

La naloxona, antagonista competitivo de receptores μ, λ, κ y α, que es inactiva por vía oral, y la nal-trexona, antagonista también relativamente pura, efectiva por vía oral y con una acción más prolon-gada. Son sustancias empleadas en la desintoxicación de adictos a opiáceos en las denominadasdesintoxicaciones rápidas y ultrarrápidas, que se realizan en unidades muy especializadas.

En la dependencia de opiáceos, la naltrexona tiene su principal utilidad en los programas de mante-nimiento con antagonistas.

3.6. BENZODIACEPINAS

Son muy utilizadas en la desintoxicación como tratamiento coadyuvante, debido a la frecuente apari-ción de ansiedad y trastornos del sueño. Se aconseja su utilización a corto plazo, dado su potencialriesgo de dependencia.

En las desintoxicaciones rápidas y ultrarrápidas, las benzodiacepinas son utilizadas como ansiolíti-co para realizar la sedación superficial o junto con otros fármacos, como el propofol, inductor de laanestesia.

Se recomienda utilizar benzodiacepinas de vida media intermedia para realizar la sedación y de vidamedia corta, como el midazolam, cuando se realiza la sedación profunda o la anestesia.

3.7. ANTIPSICÓTICOS

Se utilizan en casos resistentes a las benzodiacepinas o en pacientes que presenten sintomatologíapsicótica, si bien su manejo es complicado ya que a menudo son mal tolerados; además es importan-te valorar el riesgo de efectos indeseables. Los fármacos de elección dentro del grupo de los neuro-lépticos, por su mínima afectación extrapiramidal, son la levomepromacina y la clotiapina. Tambiénexiste experiencia clínica con antipsicóticos atípicos con perfil sedativo (quetiapina u olanzapina).

3.8. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ENTRE FÁRMACOSRELEVANTES EN EL PROCESO DE DESINTOXICACIÓN

Un problema frecuente en la clínica diaria es el de la interacción medicamentosa entre el fármaco uti-lizado para la desintoxicación y los otros fármacos que el paciente precisa, ya sea por su patología orgá-nica o psiquiátrica asociadas.

El disulfiram produce inhibición de la biotransformación hepática de la metadona, debiendo ajustarsesu dosis adecuadamente. Aunque ya se han señalado anteriormente las interacciones más importan-tes de la metadona, no podemos olvidar que la rifampicina estimula el metabolismo hepático de lametadona, lo que puede provocar un síndrome de abstinencia agudo durante la primera semana del ini-cio del tratamiento con dicho tuberculostático; por ello, es aconsejable ajustar la dosis de metadona.

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El efecto de un diurético en un paciente con insuficiencia cardíaca congestiva puede ser disminuido porlos opiáceos.

Datos experimentales sugieren que el propanolol podría aumentar la toxicidad de los opiáceos en ani-males. El grado de afectación en los humanos no está establecido. Aunque existen pocas evidencias,parece que los opiáceos potenciarían la actividad anticoagulante de los cumarínicos.

La cimetidina podría aumentar el efecto de los opiáceos aunque el mecanismo no está bien estable-cido. Probablemente, debido a inhibición del metabolismo hepático. Las fenitoínas actúan como induc-toras del metabolismo hepático. Los efectos tóxicos de la carbamacepina pueden verse aumentadossi se usa conjuntamente con el dextropropoxifeno.

Se ha señalado que los barbitúricos pueden aumentar la toxicidad de algunos opiáceos como la mepe-ridina y reducir el efecto de otros como la metadona, también se ha descrito que la combinación de bar-bitúricos con algunos opiáceos puede potenciar los efectos depresores del SNC. También debe tenerseen cuenta este efecto si se utilizan los opiáceos conjuntamente con ansiolíticos, antidepresivos o blo-queantes neuromusculares.

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4. PROGRAMAS DE MANTENIMIENTO CON AGONISTASOPIÁCEOS

Los programas de mantenimiento con agonistas opiáceos se basan en la sustitución del opiáceo obje-to de dependencia (generalmente, la heroína) por un opiáceo de curso legal prescrito durante un perío-do de tiempo prolongado, bajo control médico.

La tolerancia cruzada existente entre los diversos opiáceos permite, teóricamente, utilizar cualquierade ellos para realizar un programa de mantenimiento. De hecho, se ha utilizado desde el opio hasta laheroína. En 1993, se inició en Suiza un programa experimental de dispensación de heroína, inspiradoen el de Gran Bretaña (British System), que ha conducido a la inclusión de este opiáceo en el vade-mécum farmacéutico de este país, donde actualmente se benefician de este tratamiento más de milpacientes. Recientemente, ha sido autorizada en España la realización de ensayos clínicos de dispen-sación de heroína a pacientes dependientes de esta sustancia que hayan fracasado en programas demantenimiento con metadona.

En 1965, Dole y Nyswander propusieron un modelo metabólico de enfermedad para la depen-dencia de la heroína, según el cual los adictos presentarían un disbalance fisiológico que sola-mente se equilibraría con la administración sostenida de opiáceos.

Propusieron la metadona como fármaco de elección e introdujeron el concepto de bloqueo narcótico,según el cual el consumo crónico de metadona produciría el bloqueo de los efectos reforzadores de laheroína. De este modo, al no haber gratificación inmediata en caso de consumir este tóxico, la con-ducta de autoadministración se extinguiría progresivamente.

Actualmente se cuestiona mucho la existencia de este bloqueo, aunque su introducción y el modelometabólico de enfermedad, unido al frecuente fracaso de los tratamientos de desintoxicación, significóun cambio fundamental en el abordaje de los pacientes toxicómanos, iniciándose el uso de la meta-dona en programas de mantenimiento. En España, se han incrementado de forma evidente los progra-mas de mantenimiento con metadona, multiplicándose por veinte en los últimos ocho años (MartínGonzález y cols., 2001).

Actualmente, los tratamientos de mantenimiento con metadona se realizan, en la mayoría de paí-ses, considerado, en general, como el fármaco de elección en este tipo de programas.

Si bien, en los últimos años también se introdujo el levo-alfa-acetil-metadol (LAAM), retirado reciente-mente por aparecer casos de sospecha de cardiotoxicidad, y se está introduciendo la buprenorfina.

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4.1. PROGRAMAS DE MANTENIMIENTO CON METADONA (PMM)

La efectividad de la metadona como supresor del Síndrome de Abstinencia Opiáceo ha determinado suintroducción en el tratamiento de pacientes heroinómanos a través de diversas modalidades terapéu-ticas, de entre las que destacan los programas de mantenimiento (Casas y Roncero, 2007). Existenguías exhaustivas sobre el manejo de los pacientes adictos a opiáceos, que siguen en programas demantenimiento con metadona (Fernández Miranda, 2008; Colom y Duro, 2009).

El PMM está indicado para pacientes mayores de 18 años, habitualmente presentando unadependencia de opiáceos de varios años de evolución y con fracasos repetidos en programaslibres de drogas y tratamientos de desintoxicación.

También está indicado en pacientes con SIDA o cualquier otra patología orgánica severa, en embara-zadas adictas a opiáceos y en pacientes heroinómanos con otras patologías psiquiátricas asociadas.Entre ellos, destacan los adictos a opiáceos con trastornos psicóticos, ya que las propiedades antip-sicóticas de la metadona constituyen una indicación para su utilización en estos pacientes que, expre-san frecuentemente su preferencia por la metadona, frente a los neurolépticos, debido a los efectosindeseables que estos psicofármacos les provocan, incluso cuando son administrados en dosis rela-tivamente bajas.

La inclusión de las mujeres embarazadas adictas a opiáceos en un programa de mantenimiento conmetadona se considera como el tratamiento ambulatorio de elección, siempre que vaya unido a unprograma intensivo de asistencia prenatal y apoyo psicosocial. En estos programas se ha demostra-do que existe disminución de la morbilidad materna al no utilizar la vía parenteral, con lo que se redu-cen los riesgos de episodios de abstinencia y sobredosis. Asimismo, se reducen claramente losepisodios de eclampsia y los abortos espontáneos.

4.1.2. DOSIFICACIÓN EN PMM

La dosificación a utilizar en los tratamientos de mantenimiento con metadona es un tema muy contro-vertido, ya que no existen datos concluyentes respecto de la dosis necesaria para conseguir un efectoterapéutico óptimo y eliminar el ansia de opiáceos (craving), por lo que siempre es aconsejable efectuaruna prescripción muy adaptada a las necesidades del paciente.

El programa clásico de mantenimiento con metadona a dosis altas es el propuesto por DOLE yNYSWANDER en 1965. Una dosis de mantenimiento de 100 mg de metadona produce el bloqueode la acción euforizante de 80 mg de heroína pura.

El objetivo de la estabilización es disminuir la necesidad y búsqueda de opiáceos e inducir una tole-rancia cruzada suficiente como para bloquear el efecto euforizante.

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En estudios posteriores, se ha evidenciado que los niveles plasmáticos, asociados con la disminucióndel consumo de opiáceos ilegales –aunque no de cocaína– han sido de 250 mg/ml de (R)-metadona400 mg/ml de metadona racémica. La (S)-metadona no se asociado con disminución del consumo.

Para lograr estas concentraciones es necesario individualizar el tratamiento en función de aspectosfarmacocinéticos y farmacodinámicos. Habitualmente, la dosis de metadona proporciona unos nivelesplasmáticos de 400 mg/ml y suele oscilar entre 70-120 mg/día. Para llegar a estas dosis, se iniciael tratamiento con 20 mg/día y se realiza un aumento gradual lento en un período de cuatro a seissemanas. En algunos casos pueden ser necesarias dosis superiores a los 120 mg/día para mante-ner niveles plasmáticos óptimos, aunque lo habitual es que los pacientes consigan la estabilizaciónen 60-80 mg/día.

La determinación de niveles plasmáticos de metadona permite, teóricamente, un ajuste óptimo dela prescripción, aunque no es necesario recurrir constantemente a estas determinaciones analíticas.

El uso de los niveles plasmáticos de metadona puede ser muy importante cuando:

– Hay una mala respuesta a las dosis habitual (a partir de los 80 mg/día).

– Existan dudas sobre el cumplimiento del tratamiento o antes de hacer cambios en el programa(por ejemplo, antes de comenzar a administrar al paciente dosis de take–home, que consiste enrecoger las dosis algún día señalado para llevárselas a casa).

– El paciente (como es frecuente) está consumiendo otros tóxicos como cocaína o, incluso, opiáceoscomo la heroína al seguir tratamientos de mantenimiento con metadona.

Por todo ello, es necesario plantearse hasta que punto la dosis pautada puede ser insuficiente y ana-lizar los distintos mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos que pueden interferir en el ade-cuado tratamiento.

El control de los niveles de metadona también puede ser útil antes del comienzo de un tratamientofarmacológico que altere los niveles, ya que quizá sirva de guía para ajustar las dosis finales. No pode-mos olvidar su beneficio que a veces supone el manejo de los niveles plasmáticos en aquellas situa-ciones en las que sospechemos que el paciente presenta síntomas de malestar físico o psíquico, apesar del adecuado cumplimiento, y resistencia al cambio de la dosis de mantenimiento.

La concentración plasmática puede servir de apoyo y explicación para motivar al paciente en la con-secución de unos determinados niveles plasmáticos, minimizando la importancia de la dosis oralingerida, aduciendo la variabilidad interindividual en la absorción, metabolismo, interacciones, etc.

La metadona se puede presentar de dos maneras:

– La Metadona racémica está compuesta por una mezcla al 50% de los dos enantiomeros.

– La (R)-Metadona es la forma activa y la responsable de los principales efectos opiáceos y la(S)-Metadona. La (R)-Metadona, totalmente activa, se ha usado hasta hace poco preferente-mente en Alemania.

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Hay trabajos que apuntan a que existe una importante variabilidad interindividual en la disposición deesteroselectividad de los enantiomeros, oscilando desde 0’6 hasta 2’4 (Eap y cols., 1996). En estesentido, este autor al realizar cambios en pacientes que tomaban (R)-Metadona a la forma racémi-ca, describió cambios en la farmacocinética de la metadona que requirieron un ajuste individualizadode dosis, ya que se produjo un descenso significativo (p< 0’005) de las concentraciones plasmáti-cas de (R)-Metadona, que disminuyeron hasta en un 16%. Esto pretende justificar que una dosis de(R)-Metadona no es necesariamente equivalente a la forma racémica que contenga esa dosis de (R)-Metadona y la misma de (S)-Metadona.

4.1.2. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS A TENER EN CUENTA EN LOS PMM

El conocimiento de la farmacocinéticos de la metadona nos puede ayudar a comprender algunos aspec-tos de su realidad clínica. Habitualmente, la metadona se administra por vía oral, pero se han descritocasos de pacientes que se la autoadministran por vía intravenosa. En ocasiones, se ha pensado queel uso intravenoso de la metadona, realizado por algunos pacientes, pudiera tener que ver con el posi-ble flash o los rituales de inyectarse. Sin embargo, el uso intravenoso puede ser un mecanismo paraaumentar la biodisponibilidad, pues se evita el primer paso hepático y la metabolización intestinal y,además, puede aumentar la concentración de (R)-metadona hasta en un 23%.

Así pues, cuando se administran 100 mg de metadona por vía oral, debido a la biodisponibilidad ladosis puede suponer finalmente una cantidad de entre 41 y 100 mg, mientras que cuando se admi-nistra por vía intravenosa, el cuerpo absorbe exactamente la cantidad administrada.

La unión de la metadona a proteínas es diferente para los dos enantiomeros, pues la forma (R)-meta-dona se adjudica mayor fracción libre. La metadona se une principalmente a la alfa1-glicoproteina, quepresenta polimorfismo, otro factor que interviene en la variación de la concentración de un sujeto a otro.Asimismo, se han detectado diferencias interindividuales en el aclaramiento de la metadona, distintopara los dos enantiomeros.

En animales se ha demostrado (Kristansen y cols., 1995) que la intensidad de la afinidad con losreceptores mu opiáceos de la metadona varían en función del receptor y del tipo de metadona. Parael receptor mu1, la (R)-metadona presenta máxima afinidad (ligeramente inferior a la de la morfina),seguida por la metadona racémica y finalmente la (S)-metadona. Para los receptores μ2 encontramosla misma correlación.

4.1.3. EFECTOS INDESEABLES DE LOS PMM

En el transcurso de los primeros días de tratamiento el paciente puede experimentar síntomas de absti-nencia que podrían ser aliviados dividiendo la dosis de metadona y pautándola cada doce horas. Duranteel período de aumento gradual de la dosis, pueden aparecer efectos secundarios que son, en realidad,efectos opiáceos agudos para los cuales todavía no se ha desarrollado tolerancia. La mayoría de estossignos y síntomas desaparecen con el tiempo y con la estabilización de la dosis diaria del fármaco.

Los síntomas observados durante los primeros meses de tratamiento incluyen euforia, mareo, somno-lencia, bradicardia e hipotensión, náuseas y vómitos, edemas de extremidades inferiores, dificultadesde la micción, alteraciones menstruales, problemas en el funcionamiento sexual, insomnio, constipa-ción y sudoración excesiva.

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Ejemplo

Cuando el paciente recibe la dosis óptima, la metadona no suele producir efectos sedativosni disforia.

La constipación crónica debe ser tratada con laxantes, aunque en la mayoría de pacientes no es nece-sario el uso de forma regular después de los primeros seis u doce meses de tratamiento.

4.1.4. PROTOCOLOS DE ACTUACIÓN EN LOS PMM

Los criterios de inclusión son:

– Edad superior a los 18 años; excepcionalmente, se puede utilizar en menores adictos a opiáceos.

– Dependencia de opiáceos de varios años de evolución con fracasos repetidos en tratamientoslibres de drogas.

– Pacientes afectados de SIDA o cualquier otra patología orgánica severa.

– Embarazadas adictas a opiáceos.

– Pacientes adictos a opiáceos con patología psiquiátrica asociada.

Dentro de la población de pacientes adictos a opiáceos se pueden delimitar dos subgrupos, para los queparece existir una indicación específica de tratamiento de mantenimiento con metadona. Estos subgru-pos estarían constituidos por aquellos adictos a opiáceos con trastornos psicóticos y por las embaraza-das drogodependientes.

La disminución de la morbilidad materna, al no utilizar la vía parenteral como puerta de entrada deltóxico, así como la disminución del riesgo de episodios de abstinencia y sobredosis al abandonar elconsumo de heroína, son las principales razones que deben valorarse a la hora de plantear la inclusiónde una embarazada en un PMM. Es de destacar el hecho de que un porcentaje significativo de muje-res incluidas en este tipo de programas han mostrado una gran estabilización de su estilo de vida,con reducción de las conductas autodestructivas y antisociales, mejoría del cuidado prenatal y aumentode las visitas regulares de seguimiento de sus hijos.

Otro subgrupo especialmente susceptible de ser incluido en tratamiento con metadona es el de pacien-tes afectos de cualquier tipo de patología orgánica severa y, especialmente el SIDA, en los que una reca-ída en la administración intravenosa de heroína supondría un riesgo importante de agravamiento de susintomatología.

4.2. PROGRAMAS DE MANTENIMIENTO CON BUPRENORFINA

La buprenorfina sola (Roncero y cols., 2008), o su combinación con naloxona, (Terán, 2010), es otroopiáceo muy útil y eficaz en el tratamiento de los pacientes dependientes de opiáceos en programasde mantenimiento.

La presentación disponible, para programas de mantenimiento en nuestro medio, es la de buprenorfina/naloxona. En los últimos años, estos programas se van implantando progresivamente. Una de las difi-cultades en su implantación es que el paciente debe sufragar una parte del tratamiento y aparentementeson más costosos que los de metadona; sin embargo, cuando se analiza los gastos complejos del pro-grama de mantenimiento, esa desventaja desaparece (Martínez-Raga, y cols., 2010).

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El mantenimiento con buprenorfina o buprenorfina/naloxona, sigue las mismas indicaciones y pautasque el de metadona, con algunas variantes:

– Debido a sus características farmacológicas y sus menores interacciones farmacológicas, estaríaespecialmente indicado en pacientes polimedicados (antirretrovirales, antipsicóticos).

– No se debe incluir a pacientes embarazadas, en programas de mantenimiento con buprenorfi-na/naloxona, debido al posible efecto teratogénico de esta última.

La buprenorfina, está muy introducida en países de nuestro entorno, especialmente en Francia. Es unfármaco bastante seguro, ya que presenta actividad agonista y antagonista sobre el receptor opioide.Uno de sus efectos ventajosos es la capacidad para producir bloqueo opioide a dosis elevadas, pues asíse impide problemas de sobredosificación. Además, parece presentar un cierto efecto timoléptico.

4.3. OTROS PROGRAMAS DE MANTENIMIENTO CON OPIÁCEOS

La tolerancia cruzada existente entre los diversos opiáceos hace posible la utilización de cualquiera deellos en programas de mantenimiento (Fernández Miranda y cols., 2008).

El levo-alfa-acetil-metadol (LAAM) es un derivado de la metadona de acción prolongada que se introdujodurante un periodo limitado en la farmacopea española, siendo retirado en el año 2001 por sus efec-tos cardiotóxicos.

La codeína y la morfina (Roncero y cols., 2007) están disponibles y se podría utilizarlas en progra-mas de mantenimiento. La propia heroína también ha sido propuesta para realizar tratamientos demantenimiento (Lintzeris, 2009), aunque está aún en fase experimental (Colom y cols., 2012).

5. PROGRAMAS DE MANTENIMIENTO CON ANTAGONISTASOPIÁCEOS (PMA)

La utilidad de los antagonistas opiáceos en el tratamiento de la dependencia de heroína se basa enlas hipótesis de trabajos comportamentales sobre el origen y mantenimiento de la adicción; segúnestas hipótesis, los fármacos antagonistas bloquearían la euforia que sigue a la administración de opiá-ceos (refuerzo positivo) retrasando o evitando las recaídas y, por tanto, la aparición de un posterior sín-drome de abstinencia (refuerzo negativo). El control de los refuerzos positivos y negativos conduciría ala extinción de la conducta de autoadministración compulsiva.

Un antagonista opiáceo, para poder ser introducido en el tratamiento, debe ser capaz de neutrali-zar los efectos euforizantes y placenteros de las dosis habitualmente utilizadas del agonista, sinproducir dependencia física, ni tolerancia.

Además, debe tener una vida media larga, como mínimo de veinticuatro horas. Asimismo, es importanteque sea activo por vía oral, de acción reversible, con bajo potencial de abuso y que no suela presentarreacciones adversas o intolerancia que pudieran provocar el abandono del tratamiento.

De entre los diversos antagonistas opiáceos disponibles, la naltrexona reúne la mayoría de las con-diciones antes reseñadas. La naloxona es prácticamente inactiva por vía oral y la ciclazocina provocacuadros disfóricos y depresivos.

5.1. PROPIEDADES FARMACODIMÁMICAS Y FARMACOCINÉTICAS DE LA NALTREXONA

La naltrexona es un antagonista opiáceo prácticamente puro, con mínima actividad agonista. Su prin-cipal metabolito, el 6-beta-naltrexol, también posee propiedades antagonistas y contribuye a la actividadglobal del fármaco.

La naltrexona produce un bloqueo completo y reversible, de los efectos farmacológicos de losopiáceos, anulando la mayoría de sus efectos objetivos y subjetivos, incluyendo la depresión res-piratoria, la miosis, la euforia y el craving.

Una dosis de 50 mg/día de naltrexona bloquea el equivalente de 25 mg de heroína endovenosa duran-te más de veinticuatro horas; una dosis de 125 a 200 mg/día anula el efecto durante más de setentay dos horas. Por ello, puede precipitar un cuadro de abstinencia, de intensidad moderada o grave, ensujetos dependientes de opiáceos. Los síntomas suelen aparecer a los cinco minutos y durar más decuarenta y ocho horas.

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La severidad de los síntomas varía dependiendo de:

– El tipo de opiáceo utilizado.

– La dosis habitual.

– La duración de la dependencia.

– Las características psicológicas del sujeto.

No produce dependencia física ni psicológica y no se desarrolla tolerancia a los efectos antagonistas.

La naltrexona es absorbida de forma rápida y casi completa en el tracto gastrointestinal despuésde su ingesta; no parece inhibir ni inducir su propio metabolismo.

Sufre importantes cambios metabólicos en el proceso de primer paso por el hígado y sólo alcanza lacirculación general en niveles entre 5 - 20% de la sustancia inalterada. Al cabo de una hora de la admi-nistración oral, se produce la concentración plasmática máxima de naltrexona y de 6-beta-naltrexol, loque se relaciona con los síntomas objetivos y subjetivos de abstinencia, producidos por el bloqueo delos efectos de la heroína.

La concentración plasmática de naltrexona y de su principal metabolito se incrementa en función de ladosis administrada. No se ha descrito acumulación en tratamiento crónico. El inicio del efecto antago-nista se produce entre los quince y treinta minutos de la administración, persistiendo un mínimo deveinticuatro horas.

La naltrexona se distribuye mucho (con grandes variaciones interindividuales) durante las primeras vein-ticuatro horas de la administración. Entre 21-28% circula ligada a las proteínas plasmáticas. No exis-ten datos concluyentes acerca de si la naltrexona o sus metabolitos atraviesan la placenta o llegan aalcanzar la leche materna.

El metabolismo de la naltrexona no es influido por la vía de administración, pero sufre un proceso deglucoronido-conjugación en el hígado. Es excretada junto con sus metabolitos principalmente por laorina; la vida media de eliminación, oscila entre una y diez horas tras la administración oral.

5.2. EFECTOS INDESEABLES DE LA NALTREXONA

La administración de naltrexona a sujetos sanos no causa efectos indeseables valorables ni producealteraciones en las pruebas de laboratorio. En terapéutica, y a las dosis recomendadas, los efectosindeseables son leves y suelen ceder a los pocos días de la administración.

Es destacable que para la mayor parte de estos efectos no se ha hallado una relación causalcon la naltrexona, pudiendo ser secundarios a la abstinencia de opiáceos, o bien estar presen-tes antes de iniciarse el tratamiento, como resultado del abuso de tóxicos, de alcohol o de mal-nutrición.

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Los efectos indeseables gastrointestinales son los más frecuentes. Más del 10% de los sujetosinforman de dolor abdominal, náuseas y vómitos que, en algunos casos, impide la continuidad deltratamiento. Menos frecuente es la anorexia y la constipación. Raramente, se ha descrito diarrea,flatulencia, dolor epigástrico y pirosis. En tratamientos a dosis altas y en sujetos con historia dedependencia al alcohol o hepatitis, pueden aparecer trastornos hepatocelulares manifestados por laelevación de la concentración de enzimas hepáticos.

Los efectos indeseables más frecuentes de la naltrexona sobre el SNC son cefaleas, trastornos delsueño, ansiedad y nerviosismo. También se ha descrito sintomatología depresiva, irritabilidad y mareos.

Otros efectos menos habituales incluyen acatisia, fatiga, inquietud, susceptibilidad, confusión y disfo-ria, aunque estos últimos no se confirman en voluntarios sanos. Se han descrito también dolores arti-culares y musculares. En menos del 1% de pacientes aparecen temblores y sintomatología de hombrodoloroso. Los efectos cardiovasculares y respiratorios son muy poco frecuentes. Asimismo, puede apa-recer congestión nasal, rinorrea, estornudos, dificultad respiratoria, tos, epistaxis y disnea.

5.3. PRECAUCIONES EN LOS TRATAMIENTOS CON NALTREXONA

Es importante informar detallada y exhaustivamente a los candidatos a PMA, y a sus familiares, sobrelos efectos de la naltrexona y las características de todo el programa terapéutico.

A pesar de que la naltrexona es un potente antagonista, su actividad puede ser anulada por la adminis-tración de opiáceos. Sobrepasar el bloqueo de la naltrexona puede ser necesario en pacientes querequieran, en situaciones de emergencia, analgesia opiácea. Para ello será preciso administrar dosis deopiáceos mucho mayores de lo habitual, lo que puede provocar una depresión respiratoria grave. Debellevarse a cabo en un medio hospitalario con personal especializado y preferentemente con opiáceos deacción rápida. En caso de intervenciones quirúrgicas en las que sea necesaria la administración de unode estos fármacos, la naltrexona debe retirarse al menos cuarenta y ocho horas antes de la intervención.

La autoadministración de grandes dosis de heroína, en adictos en PMA que deseen experimentarnuevamente los efectos opiáceos, puede provocar la aparición de signos y síntomas de sobredo-sis con parada respiratoria, colapso circulatorio y posible muerte.

Debe advertirse a los pacientes en PMA que no les serán útiles los fármacos de tipo opiáceo (comoanalgésicos) y que ante un dolor de mediana intensidad deberán utilizar otros fármacos, como el ácidoacetilsalicílico o las antiprostaglandinas. Tampoco serán de utilidad los fármacos antitusígenos o anti-diarreicos. La naltrexona ha sido muy indicada, sin evidencia de efectos adversos, asociada a otrasmedicaciones (usadas con frecuencia en pacientes adictos) como el disulfiram, los antidepresivostricíclicos, el carbonato litio o los neurolépticos.

Sin embargo, no han sido realizados estudios clínicos controlados sobre las posibles interacciones. Seha informado de un aumento de la somnolencia y letargia, al inicio de tratamiento con naltrexona ensujetos tratados con fenotiacinas.

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Los sujetos en PMA deben poseer una tarjeta de alerta médica que informe sobre el fármaco utili-zado, siendo muy importante que su médico de atención primaria sepa que recibe este tratamiento.

No existen estudios concluyentes sobre la utilización de naltrexona en sujetos menores de 18 años, enembarazadas ni en mujeres lactantes, por lo que se desaconseja su uso en estos casos. No hay expe-riencia en casos de sobredosis en humanos.

PACIENTES CANDIDATOS A SER INCLUIDOS EN PMA

En general, todos los trabajos están de acuerdo en que los mejores candidatos son:

– Los más motivados para el tratamiento.

– Con una mayor estabilidad económica y social.

– Con empleo.

– Con buen nivel de educativo.

– Casados o con pareja estable satisfactoria.

– Con alto nivel de ajuste psicológico.

– Con menor tasa de criminalidad.

– No consumidores de alcohol u otras drogas.

Los pacientes con situaciones externas coercitivas, en las que tienen mucho que perder como su tra-bajo o la libertad condicional, también son buenos candidatos.

Otros grupos en los que se prevé una buena evolución están constituidos por individuos con breve his-toria de consumo, adictos abstinentes, procedentes de prisión, comunidad terapéutica u hospitalización,adictos con períodos de abstinencia largos y recaída reciente en el consumo, adictos procedentes demantenimiento con metadona, estabilizados a dosis bajas y profesionales sanitarios y ejecutivos.

5.4. TASAS DE RETENCIÓN Y RESULTADOS DE LOS PROGRAMASDE MANTENIMIENTO CON NALTREXONA

Los candidatos deben estar motivados para el tratamiento y disfrutar de una cierta estabilidad socio-laboral. Son factores de buen pronóstico tener empleo, cierto nivel de educación, estar casado o conpareja estable, poseer un alto nivel de ajuste psicológico, menor tasa de criminalidad y presentar abs-tinencia de alcohol u otras drogas.

Los pacientes con situaciones externas coercitivas, en las que tienen mucho que perder (trabajo o liber-tad condicional) también son buenos candidatos, así como los profesionales sanitarios y ejecutivos. Elprincipal problema de los PMA ha sido la baja tasa de retención de pacientes obtenida, claramente infe-riores a la de los PMM.

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Los abandonos son más frecuentes en las primeras fases del tratamiento, destacando el hechode que entre un 33% y un 74% de los sujetos no llega siquiera a tomar la primera dosis de nal-trexona.

El porcentaje de abandono durante el primer mes es del 40%; aunque, a partir del segundo mes, lastasas de retención mejoran ostensiblemente.

Los sujetos que reinician el tratamiento presentan mayores tasas de retención; pues, los porcentajesdescritos en pacientes en tratamiento a los seis meses del inicio van desde el 15%, en sujetos prove-nientes de programas de mantenimiento con metadona, hasta el 61-74% en profesionales sanitarios yejecutivos o el 69% en sujetos a los que se asocia psicoterapia analítica. La mayor parte de los estu-dios dan porcentajes entre el 20% y el 50%.

La retención de los programas de naltrexona es claramente inferior a la de los programas de manteni-miento con metadona.

La naltrexona es claramente más eficaz y útil que el placebo, dando mejores resultados, medidos porel tiempo de abstinencia posterior, que un tratamiento exclusivamente de desintoxicación. Los resulta-dos del seguimiento de los sujetos en PMA varían mucho según los estudios.

Los factores que más parecen influenciar la evolución de estos pacientes son, la duración del trata-miento, la selección de los sujetos, el apoyo familiar y las terapias coadyuvantes utilizadas. La dura-ción del tratamiento es el factor crítico a la hora de valorar los resultados, y la mayoría de los autorescoinciden en señalar que es necesario un tratamiento mínimo de un mes para obtener buenos resul-tados.

En el capítulo de selección de los pacientes no existe acuerdo unánime, aunque parece comprobadoque los ejecutivos de clase media y los profesionales sanitarios presentan las mejores evoluciones, conporcentajes de abstinencia del 81% a los seis meses y del 64% al 74% al año de seguimiento. Otrasde las características importantes de los sujetos con buena evolución en PMA son alta motivación,situación afectiva, social y económica estable, ajuste psicológico, baja implicación en círculos margi-nales y criminales y abstinencia de otras drogas o alcohol.

Se han aplicado numerosas terapias coadyuvantes en los programas de mantenimiento con naltre-xona, siendo las más utilizadas la psicoterapia de apoyo, analítica, individual o grupal, las terapiasconductuales y la terapia familiar. Todas ellas elevan considerablemente el número de buenos resul-tados en el seguimiento.

En la figura 5 de la página siguiente se recogen las principales diferencias entre los programas de man-tenimiento con metadona y naltrexona.

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5.5. PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN LOS PMA

Dados los informes de hepatotoxicidad relacionada con la dosis, deben ser realizadas determinacionesbasales del estado hematológico, de la función hepática y renal previas al inicio del tratamiento ycontroles analíticos regulares durante el tratamiento con naltrexona. Es cuestionable la necesidad dedescartar el uso de este fármaco en individuos adictos con evidencia mínima de trastorno hepático, yaque la presencia de hepatotoxicidad en las dosis utilizadas normalmente, no ha sido demostrada; porel contrario, sí está claramente contraindicada en pacientes con hepatitis aguda o insuficiencia hepá-tica grave.

Debe advertirse a los pacientes en PMA que no les serán útiles los fármacos de tipo opiáceos comoson algunos analgésicos. Ante un dolor de mediana intensidad deberán utilizarse otros fármacos,como el ácido acetilsalicílico o las antiprostaglandinas. Tampoco serán de utilidad los antitusígenos oantidiarreicos.

Los sujetos a PMA deben poseer una tarjeta de alerta médica que informe y alerte sobre el fár-maco utilizado. Es muy importante que su médico de Atención Primaria conozca que recibe estetratamiento.

Antes de realizarse la inducción con naltrexona, conviene tener en cuenta las siguientes indicaciones:

– Importancia de que el equipo terapéutico esté familiarizado con el funcionamiento de los trata-mientos con naltrexona y conozca los fundamentos teóricos de su efecto farmacológico: indi-caciones, efectos indeseables, contraindicaciones y precauciones en el uso.

– Información detallada y exhaustivamente a los candidatos y a sus familiares, sobre los efectos dela naltrexona, sus interacciones y las características de todo el programa terapéutico.

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METADONA NALTREXONA

Mayor número de sujetos interesados (20-25%).

Mecanismo de bloqueo: tolerancia cruzada.

Mayor retención.

Dificultad para conseguir la abstinencia.

Disminución de la criminalidad Mayor integraciónsocial.

Mayor consumo de otras sustancias tóxicas.

Menos sujetos interesados (5-10%).

Mecanismo de bloqueo: antagonismo competitivo.

Menor retención.

Facilidad para mantener la abstinencia.

No hay datos suficientemente contrastados.

Menor consumo de otras sustancias tóxicas (resulta-dos a ampliar).

Figura 5. Comparación entre los programas de mantenimiento con metadona y naltrexona. Fuente: adaptada de Kleber.

– Entrega de un cuestionario a cumplimentar por el candidato, que permita revisar los conceptoserróneos que posea sobre los PMA.

– Obtención del consentimiento escrito de aceptación del tratamiento.

– Formulación de propuestas individuales para las fases de inducción, estabilización y manteni-miento.

– Práctica de controles de orina para detección de otros tóxicos.

– Examen físico completo de los pacientes, junto con controles analíticos de la función hepática yrenal y examen hematológico.

– Mantenimiento periódico y regular de entrevistas, al menos una vez por semana mientras se pro-cede a la instauración del tratamiento.

– Realización de contratos adicionales e individualizados, contemplando situaciones especiales quepuedan incidir en el seguimiento del tratamiento, como el consumo de opiáceos y de otras sus-tancias tóxicas o el incumplimiento de las terapias asociadas.

5.5.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN

– Adolescentes consumidores que no sean dependientes.

– Sujetos con breve historial toxicológico (inferior a dieciocho meses).

– Pacientes con historia de abstinencia de larga duración y recaída reciente en el consumo.

– Sujetos abstinentes tras estancia hospitalaria, en prisión o en comunidad terapéutica. Es desta-cable la utilidad de los PMA en pacientes en régimen de libertad condicional, vinculada al segui-miento de estos programas.

– Pacientes procedentes de programas de mantenimiento con metadona, estabilizados a dosisbajas.

– Profesionales sanitarios y ejecutivos de clase media.

En todos los casos los candidatos deben estar muy motivados para seguir el tratamiento, poseer unasituación sociofamiliar estable y estar dispuestos a seguir un plan terapéutico global que incluya tera-pias de apoyo individuales, grupales y familiares.

5.5.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

– Mujeres embarazadas o lactantes.

– Pacientes menores de 18 años.

– Enfermos con afecciones somáticas graves.

– Hepatitis aguda o insuficiencia hepática.

– Pacientes con trastornos psiquiátricos graves.

– Politoxicómanos cuya droga principal de abuso no sea un opiáceo.

Los sujetos que utilizan los opiáceos como automedicación para aliviar la ansiedad, inhibiciones o lassensaciones dolorosas y piensan que funcionan mejor con ellos, no son buenos candidatos a mante-nimiento con antagonistas y sí a mantenimiento con metadona.

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5.6. MANEJO CLÍNICO DE LOS PMA

Para realizar tratamiento y mantenimiento con naltrexona se debe seguir el siguiente proceso.

5.6.1. FASE DE INDUCCIÓN

La fase de inducción comprende el período de desintoxicación opiácea y el inicio de la adminis-tración de naltrexona.

Una vez finalizado el proceso de desintoxicación deberá asegurarse un período libre de opiáceos queoscila entre cinco y diez días, en función de si el opiáceo utilizado era de corta (heroína) o larga (meta-dona) duración.

Previamente al inicio de la administración de naltrexona, será necesario efectuar una prueba connaloxona con el fin de poder asegurar que el paciente no está realmente consumiendo opiáceos yque no desarrollará, con la naltrexona, un cuadro de abstinencia que, por las características del anta-gonismo opiáceo resultante, sería intenso, peligroso y de larga duración.

La prueba de naloxona consiste en la administración subcutánea de 0,8 mg de este antagonis-ta y la observación de una posible aparición posterior del síndrome de abstinencia que, en elcaso de la pequeña dosis de naloxona administrada, será de corta duración y en general norequerirá tratamiento.

Si aparece un síndrome de abstinencia deberá posponerse el inicio del tratamiento con naltrexona yrepetirse la prueba después de veinticuatro horas. En algunas ocasiones, la naloxona no desencadenaningún síntoma y la primera administración de naltrexona ocasiona un síndrome de abstinencia mode-rado. En estos casos, la administración de ansiolíticos, antiespasmódicos o de clonidina a la dosis de0,1-0,3 mg suele atenuar la sintomatología. Como regla general, es preciso ser cautos con la primeraadministración de naltrexona, ya que la precipitación de un cuadro de abstinencia puede acarrear elabandono del paciente.

Una vez superada la prueba de la naloxona, se inicia la inducción de naltrexona durante un período apro-ximado de seis días, iniciándose con dosis de 12,5 a 25 mg y aumentándose gradualmente desde 50,100, 150 a 200 mg, según la pauta establecida de seguimiento. Es en este período en el que se pro-ducen las tasas de abandono más elevadas.

En el caso de que el paciente no respete, o no tome, la dosis de naltrexona durante cinco días o más,deberá pasar un control de naloxona antes de reanudar el tratamiento. Tras abandonarlo por más de15 días, se debe considerar como un tratamiento interrumpido y el paciente deberá reiniciar el proto-colo desde el principio.

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5.6.2. FASE DE ESTABILIZACIÓN

La estabilización del paciente se desarrolla en un período de dos a seis semanas, siendo en esta fase,después de la de inducción, cuando se producen el mayor número de abandonos. Algunos autores hancomunicado cifras de abandonos durante las primeras cuatro semanas del 40 al 60%.

Aumenta la retención, un mayor apoyo psicosocial y un equipo terapéutico experimentado.

En la fase de estabilización se recomienda que la medicación sea administrada al paciente porel equipo terapéutico, aunque posteriormente y dependiendo de la evolución, puede ser admi-nistrada por un familiar cercano.

Las propuestas más habituales de dosificación son las tres siguientes:

– 50 mg de naltrexona diarios.

– 100 mg lunes, 100 mg miércoles y 150 mg viernes.

– 150 mg lunes y 200 mg jueves.

La mayor parte de los sujetos, hasta el 80%, refiere una disminución significativa del deseo de consu-mir opiáceos (craving), siendo éste sensiblemente inferior al que estaban acostumbrados a experi-mentar en anteriores periodos de abstinencia. Esta disminución parece relacionarse con la concienciade la no disponibilidad farmacológica de los opiáceos, por el bloqueo de los receptores.

Al inicio del tratamiento es importante mantener controles de orina frecuentes (semanales), porla posibilidad de que aparezca un consumo de otras sustancias.

Si hay un consumo excesivo de alcohol, que parece ser de mal pronóstico, deberá valorarse la utiliza-ción de fármacos aversivos como el disulfiram o la cianamida cálcica.

Durante este período, casi la mitad de los sujetos presentan, al menos, un control de opiáceos positi-vo, como muestra de su deseo de comprobar el antagonismo farmacológico inducido por la naltrexona.Sin embargo, posteriormente el número de orinas libres de opiáceos se mantiene. La irregularidad enacudir a las tomas de naltrexona suele preceder al abandono total del tratamiento.

5.6.3. FASE DE MANTENIMIENTO

Se considera que un paciente entra en la fase de mantenimiento a partir del segundo mes de seguirel tratamiento con naltrexona de forma continuada. En esta fase se producen menos abandonos.

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Durante la fase de mantenimiento es imprescindible el seguimiento del estado orgánico delpaciente, con exploraciones físicas regulares y controles analíticos de la función hepática, renaly hematológica en intervalos máximos de seis meses.

Deben valorarse sistemáticamente los efectos indeseables del tratamiento y valorar su suspensióninmediata si son graves (por ejemplo, aumento de las transaminasas superior al triple de las cifras nor-males). Además de esto, es necesario el examen psicopatológico continuado de los pacientes, pues sonrelativamente frecuentes los trastornos afectivos y ansiosos que pueden interferir en el seguimiento yevolución del tratamiento.

Dado que la prescripción de un antagonista no modifica, por sí mismo, los posibles problemas intrap-síquicos, interpersonales o sociales de los pacientes, constituye una magnífica ayuda para que los pro-fesionales puedan incidir terapéuticamente en el sujeto; durante este período deben instaurarse (deforma reglada) un conjunto de apoyos psicosociales y tratamientos psicoterapéuticos especialmentediseñados para el paciente, con el fin de intentar modificar las conductas relacionadas con el consu-mo de drogas y mejorar las relaciones interpersonales y su adaptación social.

5.7. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CON ANTAGONISTASOPIÁCEOS

La duración puede oscilar entre pocos meses, para un individuo abstinente durante un largo período ycon una recaída reciente, hasta años en sujetos con historia de frecuentes recaídas. Aun así, normal-mente, se suele proponer un período aproximado mínimo de seis meses.

Algunos autores recomiendan tratamientos muy breves en sujetos abstinentes en periodos de granestrés psicosocial. En general, suele programarse un tiempo de mantenimiento inicial de entre seis mesesy un año de duración.

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6. EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO PSICOTERAPÉUTICO

Dentro de la evaluación psiquiátrica y psicológica de los pacientes consumidores de opiáceos, existenmúltiples áreas susceptibles de ser exploradas. La realización de un diagnóstico clínico estandarizadoy sistemático pasa por la inclusión de la evaluación de las características clínicas y el grado de seve-ridad de la adicción, la evaluación de la comorbilidad o patología dual, incluyendo la evaluación provi-sional de los trastornos de personalidad, teniendo en cuenta también la evaluación conductualreferente a la adicción, así como las posibles alteraciones neuropsicológicas que puedan presentar lospacientes con trastorno por dependencia a opiáceos.

A continuación se describen algunos de los instrumentes más utilizados y específicos del trastorno pordependencia a opiáceos, abstinencia y estadios de cambios.

6.1. EVALUACIÓN DE LA DEPENDENCIA A OPIÁCEOS

Las entrevistas más utilizadas en la evaluación de la severidad de la dependencia son la AddictionSeverity Index (ASI) y el Opiate Treatment Index (OTI).

OPIATE TREATMENT INDEX (OTI)

(Darke y cols. 1991a, 1991b, 1991c, 1991d, 1992a, 1992b, González-Saiz y cols. 1997).

Esta entrevista se considera específica para los consumidores de opiáceos, aunque se puede ampliara otras poblaciones.

El Índice del Tratamiento de los Opiáceos (Opiate Treatment Index –OTI–) es una entrevista clí-nica semiestructurada que permite la evaluación multidimensional de los problemas relacionadosde forma más común con el consumo de opiáceos.

Su utilidad fundamental es la evaluación del resultado del tratamiento de la adicción, ya que permitedeterminar el progreso individual de los pacientes, así como comparar los resultados entre diferentesprogramas. El OTI está formado por seis escalas de evaluación específicas: consumo de drogas, con-ducta de riesgo de contagio del VIH, funcionamiento social, actividad delictiva, estado general de saludy ajuste psicológico. Las escalas siguen un modelo dimensional de puntuación y cada una de ellas nosproporciona una medida de gravedad; en todas ellas, una mayor puntuación supone una mayor disfun-ción. Para una mejor interpretación clínica, las escalas numéricas se pueden convertir en categorías:baja, baja-media, media, media-alta y alta.

Para la valoración del ajuste psicológico, los autores de la entrevista incluyeron la escala General HealtQuestionnaire-28 (GHQ-28) de Goldberg y Hillier (1979).

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6.2. EVALUACIÓN DE LA SINTOMATOLOGÍA DE ABSTINENCIA A OPIÁCEOS

SUBJECTIVE AND OBJECTIVE OPIATE WITHRAWAL SCALE (SOWS - OOWS)

(Handelsman, Cohrane, Aronson, Ness, Rubinstein y Kanof, 1987).

Mediante esta escala, la evaluación de la sintomatología de abstinencia a opiáceos se divide en dospartes complementarias: la objetiva y la subjetiva.

La SOWS (Subjective Opiate Withrawal Scale) es una escala autoadministrada, que proporcionauna valoración subjetiva –por parte del paciente– de la intensidad de los síntomas de abstinen-cia a opiáceos que presente en el momento de la exploración.

Consta de dieciséis ítems muy fáciles de contestar, lo que la convierte en un instrumento de gran uti-lidad para la práctica clínica. Cada uno de los ítems hacen referencia a la presencia e intensidad dediferentes síntomas, mayoritariamente físicos, que se pueden presentar en la abstinencia a opiáceos.Estos síntomas se puntúan mediante una escala Likert de cinco unidades, que van desde la ausenciadel síntoma hasta la presencia de un síntoma muy intenso.

La segunda escala de abstinencia a opiáceos es la OOWS (Objective Opiate Withdrawal Scales)que valora la presencia de sintomatología de abstinencia de opiáceos de una manera objetiva.

Es una escala heteroadministrada, en la que la persona encargada de disponerla tendrá que observardurante un período mínimo de diez minutos si el paciente experimenta alguno de los trece síntomas.Cada uno de ellos hacen referencia a la presencia o ausencia de diversos síntomas mayoritariamentefísicos, claramente significativos de la abstinencia a opiáceos.

6.3. EVALUACIÓN DE LOS ESTADOS DE CAMBIO

BALANCE DECISIONAL PARA ADICTOS A OPIÁCEOS (BD-AO)

(Tejero y Trujols, 1994).

Autoinforme dirigido a la evaluación del grado de compromiso o motivación para el abandono del con-sumo de opiáceos, desarrollado a partir de la adaptación de instrumentos de medida paralelos ya exis-tentes en el ámbito de la dependencia a la nicotina y al alcohol. Es autoadministrado, con un tiempoestimado de administración entre quince y veinte minutos.

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INVENTARIO DE SITUACIONES RELACIONADAS CON EL CONSUMO DE HEROÍNA (IDTS)

(Trujols, Tejero, Pérez de los Cobos y Casas, 1997; Tunner, Annis y Sklar, 1997).

Autoinforme dirigido a la identificación de situaciones de alto riesgo para el consumo de heroína. Loscincuenta ítems de este inventario describen situaciones representativas de cada una de las ocho cate-gorías de la taxonomía de situaciones de alto riesgo propuesta por Marlatt y Gordon (1980, 1985).Estas categorías se subdividen en dos grandes grupos:

Las de carácter intrapersonal en las que encontramos:

– Estados emocionales negativos.

– Estados emocionales positivos.

– Malestar físico.

– Control sobre la conducta adictiva y experiencia de urgencia.

– Tentación de consumir o experimentación de craving, desencadenadas por estímulos condiciona-dos ambientales.

Las de carácter interpersonal en las que encontramos:

– Presiones por parte de los demás para consumir.

– Momentos agradables con los demás.

Puede ser autoadministrado y su tiempo de administración oscila entre quince y veinte minutos.

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