SulfonilureasEstado Actual en el Tratamiento de la

Diabetes Mellitus

Dr.C Emilio Bustillo SolanoProfesor Titular- Especialista 2do. Grado Endocrinología

Hospital General Universitario Camilo CienfuegosSancti Spíritus

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Modified from Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789.;UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.

Tiempo

Inicio

Diabetes Tipo 2Diabetes Tipo 2PrediabetesPrediabetes

Glucosa en ayuno

Glucosa postprandial

Secreción de Insulina

Resistencia a la Insulina

GLP 1

Características Clínicas y Bioquímicas de la Diabetes Mellitus Tipo 2.

~ 80 % función de las células β

Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2

• Insuficiencia de las células pancreáticas.• Resistencia insulínica en músculo e hígado.

• Nivel Adipocito: Resistencia al efecto anti-lipolítico de la insulina

ac. grasos libres plasmáticos e intracelulares

Efectos tóxicos a nivel del músculo, hígado y células pancreáticas

Resistencia Insulínica + Fallo pancreático/aptopsis.

Efecto incretina (GLP-1 y GIP) resultante déficit secreción de GLP-1.

• Más impotante: Resistencia severa células pancreáticas al efecto estimulador GlP-1 y GIP.

DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36(Suppl2).

Aspectos Fisiopatológicos – DM tipo 2

Secreción glucagón (células ) y sensibilidad hepática (glucagón) Producción glucosa - hepática y deterioro supresión gluconeogénesis

hepática por insulina.

Reabsorción glucosa renal

• SNC: Resistencia al efecto anoréxico – insulina contribuyendo desregulación del apetito y ganancia peso.

DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).

Historia - Sulfonilureas

• 1942 Janbson y col. : Algunas sulfonamidas provocaban Hipoglucemia.

• Primera generación década 1950: 1-butil-3-sulfonilurea (Carbutamida)

Tolbutamida, acetohexamida, tolazomida, clorpropamida.

• Segunda generación (1970): Glibenclamida, gliclazida, glipizida,

glibornurida.

• Tercera generación (1995): Glimepirida, glicazida-liberación modificada,

glipizida-sistema terapéutico gastrointestinal.

Representación de células pancreáticas. Rol canal K-ATP en la Insulinosecreción. N Engl J Med 2004, 350:1834-49.

1980

Reducción Esperada de HbA1c según la Intervención

1. Repaglinide is more effective than nateglinideAdaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.

Intervención↓ Esperada de HbA1c

(%)

Intervención en estilo de vida 1 a 2%Metformina 1 a 2%Sulfonilureas 1 a 2%Insulina 1.5 a 3.5%Glinidas 1 a 1.5%1

Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4%Inhibidores de -glucosidasa 0.5 a 0.8%Agonistas de GLP-1 0.5 a 1.0%Inhibidores de la DPP-IV 0.5 a 0.8%

Principios Generales para Iniciar Tratamiento Farmacológico – Pacientes Diabéticos Tipo 2 recién Diagnosticados.

• Terapia debe ser capaz de obtener un control glucémico a largo plazo evitando las reacciones adversas, principalmente: Hipoglucemia, e incremento del Peso corporal.

• La Terapia combinada es necesario para lograr el objetivo de control glucémico en muchos pacientes recién diagnosticados .

• Los medicamentos deberán modificar las alteraciones fisiopatológicas establecidas en la DM -2.

• Fallo progresivo de las células pancreáticas es el responsable del descontrol glucémico Medicamentos deben preservar la función pancreática.

• La resistencia a la insulina es un elemento relevante en la DM -2 Medicamentos deben disminuir la resistencia insulínica.

DeFronzo R.A., Eldor R, Abdul-Ghani M: Diabetes Care 2013, 36 (Suppl 2).

El Efecto de la Glibenclamida y Metformina sobre la concentración HbA1cen pacientes recientemente diagnosticados. UKPDS

THE LANCET • Vol 352 • September 12, 1998.

7

1977 - 1991

53 % pacientes-SU necesitaron tratamiento combinado

Durabilidad del Control Glucémico con los Sulfonilureas.

Datos Clínicos Sugestivos de Reserva Pancreática Funcional Mínima o Nula.

Inicio agudo de la Diabetes. Ausencia de sobrepeso corporal u obesidad en el momento diagnóstico. Tiempo de evolución de + 10 -15 años. Historia de descontroles agudos (cetosis y/o cetoacidosis diabética). Dosis iniciales elevadas de hipoglucemiantes orales.

Uso previo de insulina. Pérdida de peso involuntaria. Descontrol bioquímico: Glucemia ayunas > 11,1 mmol/L, HbA1c > 9% Presencia de enfermedades autoinmunes asociadas.

Canadian Medical AssociationCMAJ June 23,2009, 180(13):1310-1316

Guías Clínicas de Buenas PrácticasIDF, ADA-EASD, ACCE, ALAD

2012-2014

Organizaciones Internacionales

IDF. Algoritmo Terapéutico para la población con D. Mellitus Tipo 2.Vascular Health and Risk Management 2012:8 463–472.

Sulfonilurea

Metformina

Manejo de la Hiperglucemia en la Diabetes Mellitus Tipo 2. Declaración de la ADA – EASD. 2014

Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014.

Tratamiento Sulfonilurea. Situaciones Especiales

• Diabetes Neonatal (mutaciones Kir 6.2 - receptor SU1)

• Tercera edad: Contraindicados los de acción prolongada. Tolbutamida: 500 mg/sub-dosis 12 horas

Glipizida: 5 mg/sub-dosis 12 horas Gliclazida: 40 mg/subdosis 12 horas

• Enfermedad arterial coronarias - SCA.• Insuficiencia cardíaca.

• Enfermedad renal crónica: Ac. Est.Creatinina:

-. 30 – 60 ml/mto./1,73 m²: Uso precaución – reducción dosis: Glibenclamida –Glimepirida.

Gliclazida - Glipizida -. < 30 ml/mto./1,73 m²: Contraindicado prescripción.

• Insuficiencia hepática severa: Riesgo hipoglucemia.

Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares-

Sulfonilureas

Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados

RR: 1,22 IC- 95 %: 0,63- 2,39

Estudios ObservacionalesCohorte

RR: 1,26 IC- 1,18-1,34

Mortalidad Cardiovascular

Resumen Todos los EstudiosRR: 1,27 IC- 1,18-1,34

Infarto Agudo del Miocardio

Ensayos Clínicos Aleatorizados

RR: 0,88 IC-95 %: 0,74-1,05

Estudios CohorteRR: 1,16 IC-95 %: 0,97 –1,38

Estudios Caso-ControlRR: 1,3 IC-95 %: 1,09 – 8,33

Resumen Estudios Oberv.RR: 1,2 IC- 95 %: 1,06 – 1,36

Resumen Todos EstudiosRR: 1,11 IC- 95 %: 1,0 – 1,24

Ensayos Clínicos Aleatorizados

RR: 1,14 IC-95 %: 0,86-1,51

Estudio CohortesRR: 1,05 IC-95 %: 0,81-1,36

Resumen Todos los EstudiosRR: 1,09 IC-95 %: 0,9 – 1,32

Enfermedad Cerebrovascular Isquémica

33 983 pacientes: SU + Metf. Tasa 16,9 muertes /1000 usuarios año

7 864 pacientes: Inhibidor DPP-4 + Metf. Tasa 7,3 muertes/1000 pacientes año

Favor I-DPP-4Favor SU

Combinación de la Terapia Metformina + SU vs. Metformina + I-DPP-4.Asociación con eventos cardiovasculares adversos relevantes

y mortalidad global.

Conclusiones

• El tratamiento con sulfonilureas ha demostrado su efectividad para mejorar

el control glucémico a corto plazo, sin embargo, múltiples investigaciones

han afirmado que inducen a una disfunción progresiva de las células ,

favoreciendo al fallo terapéutico a mediano y a largo plazo.

• Las sulfonilureas no modifican ninguno de los mecanismos patogénicos

múltiples de la DM Tipo 2, por lo que no son un medicamento ideal para

estos pacientes.

• El paciente diabético es una persona de alto riesgo para las complicaciones

cardiovasculares. A pesar de las limitaciones de las investigaciones

observacionales, a la hora de decidir el tratamiento con las sulfonilureas,

debemos tener presente que estos medicamentos pudieran favorecer la

aparición de estas complicaciones crónicas.