serotonina e fÁrmacos que actuam nos...
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SEROTONINA E FÁRMACOS QUE ACTUAM NOS
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS
5- Hidroxitriptamina
Serotonina
Enteramina
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FÁRMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS
Sumário:
3.1 – Introdução
3.2 – Biossíntese e metabolismo da serotonina
3.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais
3.4 – Receptores da serotonina
3.5 – Inibidores não selectivos da recaptação da serotonina (antidepressivos triciclicos com anel
central de sete membros)
3.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
3.7 – Agonistas 5-HT1A
3.8 – Agonistas 5 –HT1D
3.9 – Antagonistas 5-HT2A
3.10 –Antagonistas 5-HT3
3.11 – Agonistas 5-HT4
3.12 – Fármacos anti-obesidade
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Bibliografia consultada:
Williams, David A. Foye's principles of medicinal chemistry / David A Williams,
William O. Foye, Thomas L. Lemke. - 5th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams
& Wilkins, 2002.
Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid:
McGraw-Hill, 2001.
Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Edition, Volume 6:
Nervous Systems Agents, Edited by Donald J. Abraham New York: John Wiley &
Sons, INC., 2003.
Fármacos agonistas e antagonistas dos receptores serotoninérgicos
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A serotonina é um neurotransmissor que está intimamente relacionado:
com transtornos a nível do humor e da ansiedade,
do sono,
da actividade sexual,
controlo do apetite,
do ritmo circadiano e funções neuroendócrinas,
da temperatura corporal,
da sensibilidade à dor e mesmo da actividade motora e funções cognitivas.
- Fora do SNC, a serotonina tem um papel importante em funções gastro-
intestinais e cardiovasculares.
NH
NH2OH
3.1 - introdução
Esquizofrenia
Abuso de drogas
Enxaquecas
Alucinações
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3.1 - introdução
Aggression disorders Esophagitis Obsessive-compulsive
Alcoholism Gastric motility Pain
Alzheimer's disease Head injury Panic disorders
Amnesia Headache Parkinson's disease
Anorexia Hypertension Psychosis
Bulimia Impotence Raynaud's disease
Cardiac failure Irritable bowel syndrome Schizophrenia
Cardiovascular disorders Ischemia Sedation
Cerebrovascular disorders Migraine Sexual dysfunction
Cognition Movement disorders Sleep disorders
Depression Nausea Substance abuse
Drug abuse Neurodegenerative disease Substance dependence
Emesis Obesity Thromobembolism
Table 14.1. Some Indications and Treatment Claims for Novel
Serotonergic Agents in Recent Patent Literature
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Encontra-se em células neuronais e não neuronais. 90% da serotonina do
organismo encontra-se no tracto gastrointestinal especialmente nas células
enterocromafins. Há também serotonina nas plaquetas, na hipófise (onde serve de
percursor à melatonina) e nos neurónios do SNC.
O SNC contêm menos de 2% da serotonina total do organismo. Como é
sintetizada a partir do triptofano, o nível de 5-HT está, dependente da
disponibilidade deste aminoácido.
As acções farmacológicas da 5-HT tem sido atribuídas à cadeia lateral
alquilamina e às interacções do anel indólico com os diferentes receptores 5-HT.
A pH fisiológico o grupo amina encontra-se protonado. No entanto não é
absolutamente evidente que a interacção com o receptor seja na forma
protonada.
A injecção intravenosa de serotonina no homem provoca dor, tosse, naúseas,
dificuldades respiratórias, cãibras, comichão e formigueiro e outras sensações
desagradáveis.
3.1 - introdução
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O triptofano entra dentro do
neurônio serotoninérgico através
da bomba de recaptação do
triptofano. Em seguida, sofre a
acção da enzima triptofano
hidroxilase (TRI-OH), para se
formar o metabolito intermediário,
o 5- hidroxitriptofano (5-HTP), que
é convertido em serotonina (5-HT),
pela enzima aromática aminoácido
descarboxilase (AAADC). A
serotonina assim formada é
guardada em vesículas sinápticas
para posterior libertação na fenda
sináptica.
3.2 - Biossíntese
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3.2 - Metabolismo
MAO AA degradação enzimática é
feita selectivamente pela
MAO A. A serotonina não é
substrato da COMT nem
tem boa afinidade para a
MAO B.
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3.3 – Sinapse e vias serotoninérgicas cerebrais
Os principais centros produtores de serotonina são o núcleo caudal e rostral da rafe.
Daqui os axónios partem para o cerebrelo, hipocampo, cortex cerebral, gânglios
basais, tálamo, sistema límbico, lobo temporal e medula espinal
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Existem fármacos que interferem na síntese, no armazenamento,
transporte e metabolismo da serotonina.
3.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos
L- triptofano
4-clorofenilalanina
Usada apenas em estudos
farmacológicos
pode ser inibida pela 4 -
clorofenilalanina, e pelos
inibidores da DOPA
descarboxilase (benzerazida e
carbidopa).
A síntese pode ser aumentada
pela administração de
precursores: L-triptofano
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O armazenamento vesicular pode ser diminuído pela reserpina (que também inibe o
armazenamento das catecolaminas) e selectivamente pela tetrabenazina.
tetrabenazina
3.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos
fármaco padrão dos inibidores
selectivos da MAO A
A metabolização pode ser reduzida administrando inibidores da MAO A (clorgilina)
Clorgilina
reserpina
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Tianeptina – inibidor selectivo
3.2 – Biossíntese e metabolismo como alvos terapêuticos
Os inibidores da recaptação da serotonina podem ser selectivos (fluoxetina, paroxetina,
fluvoxamina, sertralina, citalopram, e tianeptina) ou não selectivos ou mistos (cocaína e
imipramina)
Imipramina- inibidor não selectivo
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3.4 – Receptores da serotonina
Actualmente conhecem-se 7 tipos distintos de
receptores serotoninérgicos e que se podem classificar
de acordo com o sistema efector a que estão ligados em:
-Receptores acoplados a proteínas G:-5-HT1 (5 subtipos; os 5-HT1A e 5-HT1D são os
mais importantes; interferem na ansiedade, humor e
comportamento)
-5-HT2 (3 subtipos; os 5-HT2A encontram-se
no músculo liso, plaquetas e neurónios;
broncoconstrição, vasoconstrição e agregação
plaquetária)
-5-HT4 (2 subtipos)
-5-HT5 (2 subtipos)
-5-HT6
-5-HT7
-Receptores associados a um canal iónico (Na+/K+)
-5-HT3 (existem na área postrema que
controla o vómito)
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5-HT1A
5-HT2
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
3.4 – Localização cerebral dos receptores da serotonina
hipocampoCortex
Área postrema Cortex
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Receptor Actions Agonists Antagonists
5-HT1A
CNS: neuronal inhibition, behavioural effects
(sleep, feeding, thermoregulation, anxiety)buspirone
spiperone, methiothepin,
ergotamine yohimbine
5-HT1B
CNS: presynaptic inhibition, behavioural effects;
vascular: pulmonary vasoconstrictionergotamine, sumatriptan
methiothepin, yohimbine
metergoline
5-HT1D
CNS: locomotion; vascular: cerebral
vasoconstrictionsumatriptan
methiothepin, yohimbine
metergoline, ergotamine
5-HT2A
CNS: neuronal excitation, behavioural effects;
smooth muscle: contraction, vasoconstriction /
dilatation; platelets: aggregation
α-methyl-5-HT, LSD (CNS)Ketanserin , cyproheptadine,
pizotifen, LSD (PNS)
5-HT2B stomach: contraction α-methyl-5-HT, LSD (CNS) Yohimbine , LSD (PNS)
5-HT2C
CNS, choroid plexus : cerebrospinal fluid (CSF)
secretion
α-methyl-5-HT, agomelatine
LSD (CNS)
mesulergine, agomelatine, LSD
(PNS)
5-HT3 CNS, PNS: neuronal excitation, anxiety, emesis 2-methyl-5-HT
Metoclopramide (high doses),
renzapride, ondansetron,
alosetron, memantine
5-HT4
GIT, CNS: neuronal excitation, gastrointestinal
motility
5-methoxytryptamine,
metoclopramide, renzapride ,
tegaserod
GR113808
5-HT5 CNS: unknown unknown unknown
5-HT6 CNS: unknown unknown unknown
5-HT7 CNS, GIT, blood vessels: unknown 5-carboxytryptamine, LSD methiothepin
3.4 – Receptores da serotonina
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3.4 – Sinapse e vias de actuação farmacológica principais
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Anti-depressivos são fármacos que aumentam o tônus psíquico (afectivo e emotivo),
melhorando o humor e modificando favoravelmente os estados de depressão.
3.5 – Anti-depressivos tri-ciclícos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
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Estão estruturalmente relacionados com os neurolépticos tri-cíclicos, mas actuam
inibindo a recaptação da serotonina, da noradrenalina ou ambas.
N
R'
NR
CH3
N N
N
R' OHN
NH2
R'
O
R = CH3; R’ = H imipramina
R = CH3; R’ = Cl clomipramina
R = CH3; R’ = CN cianopramina
R = R’ = H desipramina
opipramol carbamazepina
A presença de uma dupla ligação origina
compostos como o opipramol com actividade
neuroléptica e antidepressiva.
Efeitos secundários:
- boca seca, diminuição do peristaltismo e retenção urinária
- hipotensão e hipotermia
- sedação, sonolência e potenciação dos depressores do SNC
- aumento de peso
3.5 – Anti-depressivos tri-ciclícos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
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N
CH3
N
CH3
S
N
CH3
S
O
Triptilinas
São o resultado da substituição bioisóstera do grupo N-CH2 por CH=CH
ou CH2-CH2.
R = CH3 amitriptilina
R = H nortriptilina (SNRI)
NR
CH3
Ciproheptadina
antihistamínico H1 e
antiserotonínico
Antagonista 5-HT2A
Pizotifeno
Antiserotonínico
(antagonista 5-HT2A)
cetotifeno
Antiasmático
Anti-histaminico
3.5 – Anti-depressivos tri-ciclícos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
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O OH (CH3)
3N(CH
3)
2 NCH
3
CH3
(CH3)
2N(CH
2)
3MgCl
H3O
ClH1)
2)+
ami t r i pi l i na
desi dr at ação
O
N MgClCH3
H3O
N
OH
CH3 N
CH3
ClH
2)+
ci pr ohept adi na
desi dr at ação
Síntese da amitriptilina e da ciproheptadina
dibenzosuberona
3.5 – Anti-depressivos tri-ciclícos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
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N
H
O
CH3
H
NHCH3
H
KNH2
Cl N H
O
CH3
OH2
OH1)
2)
pr ot r i pt i l i na
-,
despr ot ecção
Síntese da protriptilina
3.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
dibenzoanuleno
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O
HO2C
O
O
O
OH (CH2)3N(CH
3)2
O
CH(CH2)2N(CH
3)2
(CH3)2N(CH
2)3MgBr
H3O+
H3O+
ácido polifosfórico1)
2)
doxepina
Síntese da doxepina
3.5 – Anti-depressivos tri-cíclicos com anel central de sete membros (inibidores não selectivos da recaptação da serotonina)
Acções e mecanismo de acção semelhante à amitriptrilina
Mistura de isomeros E:Z (85:15) sendo o isómero Z o mais efectivo.
Ácido 2-benzoiloxibenzoico
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3.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
Usados no tratamento da depressão. Foram introduzidos na terapêutica nos anos
80. Tem uma maior margem de segurança e menos efeitos 2ários do que os anti-
depressivos tricíclicos
Tem estrutura geral de fenilalquilamina quiral em que o grupo amina pode
pertencer a um ciclo
CF3
ONH
CH3
NH
O
O O
F
Cl
Cl
NHCH3
ON(CH
3)2
F
NC
* **
***
fluoxetina(Prozac)
paroxetina sertralina citalopram
Não causam sedação nem hipotensão e em vez de promoverem aumento de peso
provocam falta de apetite e perca de peso; provocam naúseas, insónias, agitação
ansiedade, disfunções sexuais
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Mecanismo de acção
3.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
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CF3
ONH
CH3
CF3
ONH
CH3
CF3
ONH
CH3
*
fluoxetina(Prozac)
R - fluoxetina(antidepressivo)
S - fluoxetina(enxaqueca)
ON(CH
3)2
F
NC
ON(CH
3)2
F
NC
*
citalopramS - citalopram(antidepressivo)
3.6 – Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
A 3ª geração de anti-depressivos incluem os inibidores selectivos da recaptação da
noradrenalina (reboxetina) ou os novos inibidores duplos da serotonina e noradrenalina
( duloxetina)
O
N
H
OMe
S,S-Reboxetina
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Os receptores 5-HT1A são muito abundantes em certas áreas do cérebro como o
hipocampo e parecem estar implicados na origem e aparecimento da ansiedade.
3.7 – Agonistas 5-HT1A
Aplicações:
- ansiolíticos, anti-depressivos, anti-eméticos e neuroprotectores
- o agonista mais selectivo é a 8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)tetralina (8-OH DPAT), o
que significa que não é necessário um núcleo indólico intacto para o composto ter
actividade
A 8-OH DPAT possui baixa estereoselectividade; para interactuar com o receptor só
precisa de um N+ e um anel aromático
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3.7 – Agonistas 5-HT1A
N NH
1-fenilpiperazina
41
LCAP (Long chain arylpiperazines-arilpiperazinas de cadeia longa)
arilpiperazinas simples não são selectivas e manifestam baixa
afinidade; Apenas as arilpiperazinas de cadeia longa e com
substituintes complexos em N4 tem actividade
arilpiperazinas com uma cadeia longa e substituintes N4 elaborados
constituem a maior classe de ligandos 5-HT1A
NN N
N
N
O
O
N
SN N
N
N
O O
O
CH3
CH3
NN N
N
N
O
O
buspirona
ipsapirona
gepirona
1ª LCAP a estar
disponível em clínica
como ansiolítico
Possuem o anel da pirimidina como anel heterociclico aromático
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Relações estrutura-actividade:
3.7 – Agonistas 5-HT1A
-a porção arilo pode ser um
grupo fenilo, um fenilo
substituído ou um grupo
hetero-arilo como por ex. o 2-
pirimidilo
-o anel piperazina deve permanecer sem
substituintes para uma boa ligação ao
receptor
-o spacer entre o anel piperazínico e o
azoto terminal deve ter entre 2 e 5
carbonos
Algumas LCAP não são selectivas e ligam-se a outras populações de receptores
o azoto terminal pode ser uma
amina (alquílica, arilica ou
heteroarilica), ou uma imina
N
15
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Os agonistas 5-HT1D usam-se no tratamento das enxaquecas. As enxaquecas são
fundamentalmente uma inflamação dos vasos sanguíneos cerebrais e que são
consequência de alterações neurovasculares. Manifestam-se por dores intensas
acompanhadas de vómitos, náuseas e fotofobia.
Os agonistas 5-HT1D são genericamente conhecidos como Triptanos, são derivados do
indol (indolalquilaminas ou triptaminas) e foram desenvolvidos na década de 90.
Mecanismo de acção: actuam estimulando o receptor 5-HT1D presente no músculo liso
dos vasos sanguíneos cerebrais, o que produz vasoconstrição com a consequente reversão
da vasodilatação que se manifesta na enxaqueca.
Sumatriptano zolmitriptano
almotriptano
3.8 – Agonistas 5-HT1D
NH
N(CH3)2N
H
O
O
NH
N(CH3)2
S(CH
3)NH
O O
N
NH
N(CH3)2
SO O
Mais lipofílico
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NH
N(CH3)2
S(CH
3)NH
O O
NH
OHNH
2
NH
NH2H
2NOC
NH
NH2N
H
CH3
ONH
NH2
SNH
CH3
O
O
biososterismo
5-HT 5-CT (não selectivo)
Selectivo (rápida desaminação oxidativa) selectivo (não oral)
sumatriptano
3.8 – Agonistas 5-HT1D
Produzia hipotensão
através da interacção com
outros receptores 5-HTsubstituição deste grupo por
bioisósteros do tipo sulfamoilo
Eliminação do grupo OH faz
com que a afinidade para o
5HT3 desapareça. as posições 1, 2 e b não
podem ser substituídas
Substituição do grupo
carbamoílo por N-
metilcarbamoilmetilo
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N
NH
S(CH
3)NH
O O
CH3
N N
N
NH
N
CH3
CH3
NH
N
O
NH
NH
NH
NH2
O
NOT
naratriptano
Rizatriptano
Mais lipofilico
Alniditano
derivado benzopirano
3.8 – Agonistas 5-HT1D
O sumatriptano manifesta uma alta afinidade para o receptor mas uma baixa
selectividade
novos agentes manifestam maior selectividade sobretudo na relação 1D/1B
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Síntese do sumatriptano
NH
NH
R'
R
NH
R'
RZnCl
2
A conversão de aril-hidrazonas a indóis
requer temperaturas elevadas e a adição de
ácidos de Lewis ou de Brønsted
4.8 – Agonistas 5-HT1D
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Cetanserina risperidona
Irindalone ritanserina (ansiolítico)
Antipsicóticos e anti-depressivos
3.9 – Antagonistas 5-HT2A
Os receptores 5-HT2A (SNC) pensa-se que poderão estar envolvidos nas psicoses e na
depressão.
Uma das maiores classes de antagonistas são as N-alquilpiperidinas. São das mais selectivas.
N
NH
N
O
FO
O
NN
N
N
FCH3
O ON
F
N
NH
N
O
N
N
N
FCH3
O
N
S
F
Antagonistas 5-HT2A para o tratamento dos sintomas negativos
Antagonistas D2 para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia
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Clozapina olanzepina
Antipsicóticos e antidepressivos
3.9 – Antagonistas 5-HT2A
N
N
NH
N
CH3
Cl
N
N
NH
N
CH3
SCH
3
Antagonistas mais selectivos:
N
NHN
OF
O
espiperona
N
NHN
O
O
F
AMI-193
KML-010
N
NHN
O
CH3
O
F
N
FOH OMe
OMe
MDL 100907
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Algumas benzamidas como a metoclopramida são antieméticos não só por serem
antagonistas D2, mas também por bloquearem os receptores 5-HT3. Esta descoberta
motivou a busca de antagonistas 5-HT3 puros. Desde 1970 que se conhecia a
actividade antagonista 5-HT3 da cocaína.
Cocaína
granisetrom tropisetrom
3.10 – Antagonistas 5-HT3
NCH3
H3CO
2C
O
O
NCH3
O
O
Cl
Cl
Bemesetrom
NCH3
O
NH
ONCH
3NH
N
N
O
CH3
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dolasetrom itasetrom zatosetrom
ricasetrom topisetrom renzapride
Utilizam-se frequentemente como antieméticos no tratamento de náuseas e vómitos induzidos
pelos quimioterápicos.
3.10 – Antagonistas 5-HT3
NCH3
N
NH
N
O
ON
O
O
O
NCH3
NH
OO
CH3
CH3
Cl
NCH3
NH
N
O
CH3
CH3
NCH3
O
NH
O N
NH
OOMe
NH2
Cl
Típico destes compostos é o facto de reterem o anel do tropano ou um anel
semelhante ao do tropano com uma amina muito impedida
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Antagonistas tendo como amina terminal um anel imidazol ou outro heterociclo
relacionado
ondansetrom alosetrom ramosetrom
3.10 – Antagonistas 5-HT3
N
N N
CH3
O CH3
N
CH3
O
N
NH
N
N
CH3
NH
N
O H
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3.10 – Antagonistas 5-HT3
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3.11 – Agonistas 5-HT4
Pertencem a diferentes classes químicas:
-o-metoxibenzamidas
- naftalimidas
- quinolinas
- benzimidazolonas
Acções periféricas:- síndroma do cólon irritável, motilidade GI, refluxo gastro-esofágico,
secrecção de corticoesteróides,
Cisapride –agente pro-cinético- aumenta o esvaziamento gástrico
CNS: deficit cognitivo
Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 40
3.12 – Fármacos anti-obesidade
Obesidade – doença caracterizada por um aumento da reserva natural de gordura e elevados
IMC(=Kg/m2)
Introdução:
21
Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 41
3.12 – Fármacos anti-obesidade
Pode ter origens muito diversificadas: comportamentais endócrinas, metabólicas e
psiquiátricas
Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 42
3.12 – Fármacos anti-obesidade
Tratamento destas doenças envolve tratamento farmacológico , psicológico, mudança do
estilo de vida, etc.
O tratamento farmacológico pode fazer-se com: supressores do apetite (actuam mais a
nível do SNC; ex. sibutramina), inibidores da absorção das gorduras (orlistat) e agentes
lipolíticos (cafeína) actuam mais a nível periférico.
Supressores do apetite: a maioria são da família da 2-feniletilamina- induzem a
saciedade e algumas vezes aumentam o consuma de energia por estimulação do
SN simpático
NH2
R
R= CH3 anfetamina
N CH3
CH3
CH3
CH3Cl
sibutraminafentermina
Tem baixo PM e alta lipofilia
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Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 43
sistema fármaco mecanismo
anfetamina
Estimula a libertação de
NA
adrenérgico
Fenilpropanolamina
mazindol
Agonista a1
Bloqueia a recaptação da
NA, 5-HT e DA
NH2
CH3
OH
3.12 – Fármacos anti-obesidade
NH2
CH3
N
N
OH
Cl
Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 44
sistema fármaco mecanismo
dexflenfluramina
Estimula a libertação de
5-HT
serotoninérgico
fluoxetina
Inibe a recaptação de 5-
HT
sibutramina
Inibe a recaptação de NA
e 5-HT
NHC2H
5
CH3
CF3
3.12 – Fármacos anti-obesidade
N CH3
CH3
CH3
CH3Cl
O NHCH3
CF3
23
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3.12 – Fármacos anti-obesidade
Ana Paula Francisco Química Farmacêutica II 2011-2012 46
3.12 – Fármacos anti-obesidade
orlistat
Inibidor da absorção das gorduras
cafeína
lipolítico
Orlistat- inibe a hidrólise dos triglicéridos por inibição das lipases
Cafeína- antagonista dos receptores da adenosina