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Alergol Inmunol Clin, Julio 1999 Vol. 14, N�m. 4, pp. 242-292

CONFERENCIA INAUGURAL

Alergenos despigmentados ypolimerizados con glutaraldehido

M. Casanovas

Director M�dico de CBF LETI, SA

Un an�lisis qu�mico y espectrosc�pico de losextractos pol�nicos convencionales de alto pesomolecular muestra una proporci�n importantede pigmentos vegetales, especialmente flavo-noides, que no se elimina durante la etapa dedi�lisis y permanece estrechamente absorbida alas prote�nas alerg�nicas. Los pigmentos resi-duales (flavonoides) de los extractos tradiciona-les de prote�nas de polen se revelan en el espec-tro de absorci�n UV (donde los m�ximos sesuelen observar en la regi�n de 350-360 nm)como causantes de la elevaci�n inespec�fica delm�ximo de absorci�n t�pico de las prote�nas a275 nm.

Los extractos de �caros del polvo dom�sti-co, predializados a trav�s de membranas de 10kDa no contienen, l�gicamente, flavonoidesabsorbidos. �stos retienen p�ptidos, �cidosnucleicos y melanoidinas absorbidos a lamatriz proteica.

Los extractos de p�lenes y de �caros, inclusodespu�s de dializar por membranas de 10 kDa,retienen componentes de bajo peso molecularabsorbidos a la matriz proteica.

La purificaci�n de prote�nas alerg�nicas pordespigmentaci�n no disminuye su capacidad deuni�n de anticuerpos IgE espec�ficos de sujetosal�rgicos. In vivo, tampoco se observa una varia-ci�n en la respuesta inducida al realizar pricktest.

Los compuestos de bajo peso molecular absor-bidos a la matriz proteica bloquean los gruposamino libres, por lo que el proceso de despigmen-taci�n libera grupos reactivos cr�ticos para la pre-paraci�n de alergenos polimerizados, por lo quelos extractos despigmentados de p�lenes y �carosson la fuente ideal para la producci�n de alerge-nos polimerizados.

Los pol�meros obtenidos de esta manera mues-tran una disminuci�n muy importante de la capa-cidad de uni�n a IgE espec�fica, adem�s de unagran reducci�n en respuesta cut�nea.

Sin embargo, los extractos despigmentados ypolimerizados inhiben la uni�n a IgG espec�ficaen un grado semejante que el extracto sin polime-rizar, lo que significa que durante el proceso depolimerizaci�n se mantienen los epitopos recono-cidos por IgG espec�fica.

Estos extractos presentan: 1) reducci�n de laactividad alerg�nica, lo que conlleva a la posi-bilidad de usar mayor dosis inicial, a disminuirel n�mero de inyecciones para una terapia efec-tiva y a decrecer la incidencia y el riesgo dereacciones adversas; 2) ausencia de variaci�nde la capacidad de ser reconocidos por IgGespec�fica; 3) mayor estabilidad, y 4) margenterap�utico m�s amplio que los extractos con-vencionales.

PUNTO DE ENCUENTRO

En esta secci�n se publican los trabajos presentados en las reuniones cient�ficas organizadas por Sociedades Auton�-micas o Regionales de Alergolog�a e Inmunolog�a Cl�nica. En este n�mero se publican los trabajos presentados en laReuni�n Anual de la Sociedad Aragonesa de Alergolog�a, celebrada en Formigal en febrero de 1998. Los trabajos per-tenecientes a esta reuni�n publicados en esta misma revista en otras secciones as� como los publicados en otras revis-tas, aparecen �nicamente referenciados en esta secci�n.

REUNIîN ANUAL DE LA SOCIEDAD ARAGONESADE ALERGOLOGêA

N�m. 4 Alergenos inhalados en el medio laboral 243

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PRIMERA PONENCIA: ASMAOCUPACIONAL

Moderador: E. Losada. Jefe del Servicio deAlergia del Hospital Ram�n y Cajal.Madrid

Dise�o de estudios epidemiol�gicosen poblaciones expuestasa alergenos inhalados en el mediolaboral

S. Quirce Gancedo

Servicio de Alergia. Fundaci�n Jim�nez D�az. Madrid

TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLîGICOS

Los estudios pueden clasificarse en experimen-tales y de observaci�n. En los primeros, el tipo dedise�o de estudio m�s potente y habitualmenteutilizado en la investigaci�n cl�nica es el aleatori-zado, a doble ciego y controlado. Sin embargo,este tipo de estudio, por razones �ticas obvias, noes aplicable en la realizaci�n de estudios epide-miol�gicos de asma ocupacional (AO). El otromodelo de dise�o de estudio es el de observaci�n,que puede clasificarse en tres grupos: estudioslongitudinales o de cohortes, que proporcionaninformaci�n sobre la incidencia de una determina-da enfermedad; estudios transversales, que sirvenpara determinar la prevalencia, y estudios decasos y controles, que buscan demostrar que exis-te una asociaci�n entre un determinado factor deriesgo laboral y una o varias enfermedades, as�como la magnitud de esta relaci�n.

En el estudio longitudinal o de cohorte, lapoblaci�n objeto del estudio se define en un deter-minado momento, a partir del cual ser� estudiadapara observar la aparici�n de la enfermedad ydeterminar la incidencia de la misma en un ciertoper�odo. La poblaci�n deber�a seleccionarse antesde comenzar la exposici�n, puesto que si la pobla-ci�n se define una vez que la exposici�n hacomenzado puede haber sufrido ya determinadosfactores de selecci�n o sesgo. Este tipo de estu-

dios se han realizado raramente en la investiga-ci�n epidemiol�gica del AO, principalmente porsu larga duraci�n y coste. Sin embargo, si se dise-�a correctamente y se efect�a un adecuado segui-miento de la poblaci�n, es el mejor dise�o paraestudiar no s�lo la incidencia del AO, sino tam-bi�n sus determinantes y su historia natural.

El estudio de casos y controles se emplea habi-tualmente para identificar factores o marcadoresde riesgo en una poblaci�n. En este dise�o, loscasos se identifican y se comparan con los contro-les para obtener informaci�n sobre factoresambientales y/o del hu�sped. Este tipo de estudiotendr�a inter�s si los casos y los controles se inclu-yeran en un estudio longitudinal o de cohorte,emparej�ndolos en funci�n de los niveles deexposici�n, para estudiar marcadores del hu�sped,o bien, emparej�ndolos de acuerdo con sus mar-cadores personales, para estudiar las diferenciasde exposici�n ambiental. No obstante, este dise�ode estudio se ha empleado en escasas ocasiones enla investigaci�n del AO.

El dise�o de estudio transversal se ha utilizadoampliamente para determinar la prevalencia delAO y sus determinantes.

Este tipo de estudios sirve para determinar lafrecuencia de la exposici�n y la enfermedad (pre-valencia) en un momento dado, por lo que tam-bi�n se han denominado estudios Òfotogr�ficosÓ.Miden la prevalencia de la enfermedad con susdeterminantes (comparan la prevalencia de enfer-mar con respecto a los diferentes niveles de expo-sici�n a una sustancia laboral). La prevalencia esuna medida que, a su vez, depende de la tasa deincidencia, de la tasa de curaci�n y de la duraci�nde la enfermedad. Entre las ventajas de este tipode estudios destaca que son m�s f�ciles de realizary no tan costosos como los longitudinales. Elprincipal inconveniente del estudio transversal,que es com�n al estudio de todas las enfermeda-des respiratorias ocupacionales, aunque m�s acu-sado en el AO, es el Òefecto del trabajador sanoÓ.Este fen�meno se refiere al hecho de que la fre-cuencia de enfermedad en ciertos grupos de traba-jadores puede ser inferior a la de la poblaci�ngeneral. En primer lugar, existe un proceso deselecci�n a la hora de incorporarse a una determi-nada profesi�n, una autoselecci�n o selecci�n pormotivos m�dicos, lo que hace que la salud de lostrabajadores sea superior a la de la poblaci�n

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general. Pero todav�a m�s importante en el casodel AO, existe un proceso de selecci�n que operadurante toda la vida laboral del trabajador, demodo que s�lo los m�s dotados o menos propen-sos a desarrollar determinadas enfermedades enrelaci�n con su actividad laboral contin�an en supuesto, mientas que los que se ven afectados cam-bian de puesto o abandonan el trabajo al cabo decierto tiempo. Este sesgo tiende a infraestimar losriesgos y por tanto, puede enmascarar el riesgo dealgunas de las exposiciones presentes en el mediolaboral. Otra limitaci�n de los estudios transversa-les consiste en su incapacidad para identificar lacausa y el efecto, por lo que no sirven para esta-blecer este tipo de relaciones.

M�TODOS EMPLEADOS EN LOSESTUDIOS EPIDEMIOLîGICOS

Los estudios epidemiol�gicos para determinarla prevalencia de AO requieren la identificaci�nde los trabajadores afectados. La identificaci�n delos casos podr�a realizarse siguiendo el procedi-miento diagn�stico habitual del AO con fines cl�-nicos, que comprende la historia o cuestionario,pruebas de funci�n pulmonar, estudio de la hipe-rreactividad bronquial inespec�fica, pruebas desensibilizaci�n (prick test e IgE espec�fica), moni-torizaci�n seriada del flujo espiratorio m�ximo(FEM) y pruebas de provocaci�n bronquial espe-c�fica. No obstante, aplicar esta metodolog�a diag-n�stica es dif�cil, cuando no imposible, cuando seestudian grandes poblaciones de trabajadores. Porotro lado, no existe ning�n test diagn�stico simpley espec�fico que permita identificar los casos.

Cuestionarios. La historia cl�nica abierta sesustituye habitualmente por un cuestionario estan-darizado sobre s�ntomas respiratorios. Los cues-tionarios del British Medical Research Council yde la American Thoracic Society Division of LungDiseases (ATS-DLD), originalmente desarrolla-dos para el estudio de la enfermedad pulmonarobstructiva cr�nica, han sido tambi�n ampliamen-te utilizados en la investigaci�n del AO, especial-mente las preguntas referidas a los episodios ded�snea y sibilancias. No obstante, estos cuestiona-rios son muy poco espec�ficos para identificar lospacientes con asma.

Recientemente, la International Union againstTuberculosis and Lung Disease ha desarrollado uncuestionario para el estudio epidemiol�gico delasma, cuya validez y reproducibilidad ha sidoestudiada en cuatro lenguas distintas y del queexiste una versi�n disponible en espa�ol. Ningunode estos cuestionarios contiene preguntas espec�fi-camente dirigidas a la relaci�n de los s�ntomascon la exposici�n laboral, por lo que es necesarioincluir preguntas que contemplen este aspecto.Aun teniendo en cuenta este aspecto, se ha descri-to que el cuestionario, en el mejor de los casos, esuna prueba con buena sensibilidad pero con bajaespecificidad, por lo que no puede utilizarse aisla-damente para el diagn�stico del AO. No obstante,el cuestionario es un elemento clave como primerpaso para la identificaci�n de casos en la investi-gaci�n del AO.

Espirometr�a. La espirometr�a es la prueba defunci�n pulmonar m�s adecuada en el estudio delasma y aporta informaci�n valiosa en los estudiosepidemiol�gicos. De especial inter�s ser� lademostraci�n de obstrucci�n reversible al flujoa�reo mediante una prueba broncodilatadora. Lasmediciones del volumen espiratorio forzado en elprimer segundo (FEV1) antes y despu�s de la jor-nada laboral se han utilizado para confirmar larelaci�n de los s�ntomas con la exposici�n laboraly han mostrado su utilidad en el estudio de la bisi-nosis. Sin embargo, los cambios transjornada delFEV1 superiores al 10% no son sensibles ni espe-c�ficos en el diagn�stico del AO.

Monitorizaci�n del FEM. La monitorizaci�nseriada del FEM durante per�odos de trabajo y debaja laboral tiene una buena sensibilidad y especi-ficidad en el diagn�stico del AO. Por tanto, estaprueba diagn�stica parece ser de gran utilidadsiempre que se cumplan ciertos requisitos. Antesde comenzar la monitorizaci�n del FEM debeestabilizarse el asma y utilizar la m�nima cantidadde medicaci�n necesaria para controlar los s�nto-mas. El paciente debe ser instruido en la correctautilizaci�n del medidor de FEM y de c�mo regis-trar en un diario los s�ntomas y el consumo demedicaci�n, as� como anotar la jornada laboral yel tipo de exposici�n. La duraci�n del estudio noest� claramente establecida, aunque se ha sugeri-do que se registre el FEM durante al menos dos

N�m. 4 Alergenos inhalados en el medio laboral 245

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semanas mientras el sujeto est� trabajando y unm�nimo de 7-10 d�as cuando se encuentra fueradel trabajo. El FEM debe medirse al menos cuatroveces al d�a y el uso de medicamentos no debecambiarse durante todo el per�odo de monitoriza-ci�n, ya que los resultados pueden ser dif�ciles deinterpretar si el tratamiento se modifica. El an�li-sis visual de los gr�ficos obtenidos parece ser elmejor m�todo para analizar los resultados.

A pesar de las ventajas de la monitorizaci�nseriada del FEM y los buenos resultados obteni-dos en el diagn�stico del AO, este m�todo tam-bi�n tiene inconvenientes y limitaciones; princi-palmente que es necesaria la cooperaci�n de lospacientes y que puede haber manipulaci�n y falsi-ficaci�n de los resultados. Una forma de solucio-nar este problema es utilizar un medidor de FEMport�til computadorizado, que permite almacenarla hora de la medici�n y el valor del FEM en unmicroprocesador y posteriormente, visualizar losresultados en un ordenador. Otra manera de ase-gurar la fiabilidad de los resultados es determinarel valor de PC20 metacolina de forma seriada.

Medici�n de la reactividad bronquial inespec�-fica. La determinaci�n del grado de hiperreactivi-dad bronquial inespec�fica (HBI) frente a agentesbroncoconstrictores, generalmente metacolina,sirve para confirmar el diagn�stico de asma cuan-do la espirometr�a basal es normal.

La existencia de HBI es una caracter�stica tan-to del asma no ocupacional como ocupacional.Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que laausencia de HBI en un paciente con sospecha deAO no excluye el diagn�stico, especialmente siesta prueba se realiza cuando el paciente llevamucho tiempo sin exponerse al agente sospechosoen el medio laboral. Se ha descrito que la HBIpuede aparecer tras desarrollarse la sensibiliza-ci�n a un agente espec�fico y que disminuye eincluso puede desaparecer tras cesar la exposici�nlaboral.

La determinaci�n seriada de la HBI es un buenm�todo, aunque relativamente costoso, de demos-trar que la presencia de asma bronquial est� rela-cionada con la exposici�n laboral. La HBI gene-ralmente aumenta durante un per�odo deexposici�n en el trabajo y disminuye cuando cesala misma. Esta prueba se utiliza asociada a lamonitorizaci�n del FEM cuando se sospecha una

posible falsificaci�n de los resultados del FEM.No obstante, la medici�n seriada de la PC20 noaumenta la sensibilidad ni especificidad de lamonitorizaci�n del FEM.

Es necesario que el trabajador permanezca unm�nimo de 10-14 d�as sin trabajar para poderobservar un aumento en la PC20. Variaciones dem�s de dos veces en la PC20 se consideran signifi-cativas. Para que los cambios en la PC20 puedanvalorarse adecuadamente es necesario que la prue-ba de metacolina se realice de forma estandariza-da y en el mismo laboratorio. A pesar de que laHBI suele disminuir tras cesar la exposici�n, lapersistencia de cierto grado de HBI no es infre-cuente.

Pruebas inmunol�gicas. Cuando existe unasensibilizaci�n mediada por IgE, lo que ocurrecon la mayor�a de los agentes de alto peso mole-cular, es posible utilizar pruebas cut�neas y prue-bas in vitro para su detecci�n. Las pruebas cut�-neas de hipersensibilidad inmediata constituyenun m�todo sencillo y asequible que sirve paraponer de manifiesto la existencia de sensibiliza-ci�n frente a un determinado ant�geno. No obstan-te, la presencia de sensibilizaci�n a un agente ocu-pacional no es una evidencia suficiente para eldiagn�stico de AO, ya que los pacientes sensibili-zados pueden estar asintom�ticos. La respuestainmunol�gica a un determinado agente �nicamen-te significa que ha existido una exposici�n sensi-bilizante previa.

Las pruebas cut�neas de punci�n (prick test)constituyen el m�todo de elecci�n porque sonrelativamente seguras, espec�ficas y, por lo gene-ral, m�s sensibles que las t�cnicas serol�gicas deinmunoabsorci�n. Entre las �ltimas, la prueba deradioalergoabsorbancia (RAST) y el ELISA sonlas m�s empleadas. La fiabilidad y la rentabilidadde las pruebas tanto cut�neas como serol�gicasdependen, en buena medida, de la potencia yestandarizaci�n de los extractos empleados.Lamentablemente, la mayor parte de los alergenosocupacionales no han sido caracterizados ni estan-darizados o no est�n disponibles para su usocomercial.

Las pruebas cut�neas de hipersensibilidadinmediata carecen pr�cticamente de valor para lamayor parte de los agentes de bajo peso molecu-lar, con la excepci�n de las sales de platino. Los

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mecanismos responsables del AO causado poragentes de bajo peso molecular son poco conoci-dos. La existencia de sensibilizaci�n frente a estosagentes es dif�cil de demostrar y su investigaci�nconstituye un aut�ntico desaf�o para alerg�logos einmun�logos. Algunos de los agentes de bajo pesomolecular causantes de AO son sustancias qu�mi-cas reactivas que se combinan con prote�nas org�-nicas, tales como los anh�dridos �cidos, lo quepermite obtener conjugados hapteno-prote�natransportadora que pueden ser utilizados en diver-sas pruebas inmunol�gicas.

Provocaci�n bronquial espec�fica. La prueba deprovocaci�n bronquial espec�fica consiste en lainhalaci�n del agente sospechoso en dosis bajas yprogresivamente crecientes, sin sobrepasar la con-centraci�n irritante. Esta prueba se utiliza, en sucontexto cl�nico, para confirmar el diagn�stico deAO, pero no puede aplicarse masivamente a todoslos participantes en estudios epidemiol�gicos. Noobstante, en ocasiones debe emplearse para con-firmar el diagn�stico en aquellos trabajadores enquienes se establezca la sospecha de AO median-te los m�todos de cribaje.

La provocaci�n bronquial espec�fica sirve, aligual que la monitorizaci�n seriada del FEM, parademostrar de forma objetiva que existe una relaci�nentre los s�ntomas de asma del paciente y la exposi-ci�n a un agente presente en el medio laboral y esla prueba m�s fiable en el diagn�stico del AO.

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Estudio epidemiol�gico de alergiaocupacional por Tetranychus urticaeen trabajadores de invernadero

A.M. Navarro, J. Delgadoa, M.C. S�nchez,J.C. Orta, A. Mart�nezb, J. Condea

Unidad de Alergia, Hospital El Tomillar. SevillaaServicio de Alergia. Hospital Virgen Macarena. SevillabIfidesa-Ar�stegui. Bilbao

Los �caros fit�fagos com�nmente conocidoscomo Òara�as rojasÓ son par�sitos habituales decultivos, plantas ornamentales y �rboles frutales.

N�m. 4 Estudio de alergia ocupacional por T. urticae 247

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Una de estas ara�as rojas es el Tetranychus urti-cae, �caro macrosc�pico (0,3-0,5 mm de largo)que pertenece al orden Acari, suborden Prostig-mata y familia Tetranychidae. Su distribuci�n esuniversal, sobre todo en ambientes c�lidos yh�medos y es considerado como el tetran�quidom�s frecuente y perjudicial en plantas herb�ceas,ya que es capaz de desarrollarse de forma �ptimasobre m�s de 150 especies vegetales de inter�secon�mico1.

En nuestro �rea de influencia sanitaria la agri-cultura constituye la principal actividad laboral,especialmente el cultivo de claveles en invernade-ro, que por sus especiales caracter�sticas de tem-peratura y humedad sufre frecuentemente la plagade T. urticae. Calculamos que alrededor de 13.000personas se dedican parcial o permanentemente aesta actividad, lo que ha condicionado la existen-cia de un n�mero elevado de trabajadores deinvernadero entre nuestros enfermos. Se ha obser-vado que estos pacientes cumpl�an criterios depatolog�a al�rgica, aunque sin encontrar enmuchos casos hipersensibilidad a alergenos comu-nes.

Tras conocer descripciones de casos aislados desensibilidad a T. urticae2-4 iniciamos un estudio enuna muestra de trabajadores de invernadero queconsultaron por patolog�a al�rgica financiado conuna beca de la Fundaci�n de la SEAIC5. Se cons-tat� que T. urticae presentaba una alta capacidadsensibilizante (66%), y en nuestra experiencia,tanto el prick como el RAST ofrec�an una altarentabilidad diagn�stica6.

Otros estudios han venido a corroborar laimportancia de T. urticae como alergeno profesio-nal en trabajadores agr�colas de campo abierto7,as� como su capacidad para producir sensibiliza-ci�n por s� solo o asociado a otros tetran�quidos8;en algunos casos se ha demostrado un mecanismode hipersensibilidad tipo IV9.

Este alergeno se ha caracterizado medianteestudios de inmunodetecci�n, se ha apreciado unabanda proteica relevante en el rango de 19 kDa,sin apreciar reactividad cruzada con Dermatopha-goydes pteronyssinus10. Tambi�n se ha valorado lacapacidad sensibilizante de T. urticae seg�n elcultivo al que parasite mediante un trabajo becadopor la Fundaci�n SEAIC y cuyos resultados preli-minares se presentaron en Rodas11.

Estamos, pues, ante un alergeno de nueva

caracterizaci�n y aunque los trabajos realizadosapuntan a considerarlo como un alergeno ocupa-cional altamente sensibilizante, todos ellos se hanrealizado sobre muestras de pacientes con s�nto-mas sugestivos de alergia ocupacional, sin existira�n datos epidemiol�gicos sobre la prevalenciareal de sensibilizaci�n a T. urticae en trabajadoresexpuestos. Por ello, se ha dise�ado un estudioepidemiol�gico transversal que permita valorar laimportancia del T. urticae como causante de pato-log�a ocupacional en invernadero, contando denuevo con el apoyo de la Fundaci�n de nuestraSociedad.

Los objetivos del estudio han sido: 1) conocerla prevalencia de sensibilizaci�n y alergia ocupa-cional a T. urticae, en una muestra representativade trabajadores de invernadero, y 2) identificarfactores de riesgo de los trabajadores que permi-tan predecir el futuro desarrollo de la sensibilidada T. urticae: edad, sexo, atopia, tipo de cultivo,exposici�n continua o espor�dica y tiempo delatencia para la sensibilizaci�n.

MATERIAL Y M�TODO

Selecci�n de la muestra. Se realiz� un estudio decampo en dos cooperativas del t�rmino municipalde Los Palacios (Sevilla) que suman unos 1.500trabajadores de invernadero de claveles y 300 dehortalizas. Se estudiaron 246 trabajadores seleccio-nados de un modo aleatorio, con las siguientes con-diciones de inclusi�n: haber estado sometido almenos un a�o de exposici�n y formar parte de unn�cleo laboral completo.

Como controles no expuestos profesionalmentese incluyeron 152 pacientes at�picos y 75 no al�r-gicos procedentes de nuestra Unidad, sin actividadagr�cola.

Cuestionario cl�nico. Se realiz� por la mismapersona y recogi�: datos de filiaci�n, edad, sexo;antecedentes personales de atopia: prick positivo ainhalantes; sintomatolog�a previa al trabajo en elinvernadero; empeoramiento o aparici�n de s�nto-mas al�rgicos en el invernadero; reconocimiento deT. urticae en el medio laboral; empeoramiento enrelaci�n con T. urticae, y si se manifestaba de for-ma exclusiva con �ste; tiempo de exposici�n (a�ostrabajando en el invernadero); tiempo de latencia


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(diferencia entre el tiempo de exposici�n y el iniciode s�ntomas); forma de exposici�n: continua o tem-poral (menor de 6 meses cada a�o), y cultivo conel que trabaja: claveles, hortalizas.

Pruebas cut�neasa) T. urticae. Se obtuvo el extracto alerg�nico

con valor diagn�stico documentado10 a partir dehojas de tronco de clavel intensamente parasitadaspor T. urticae; las hojas se mantuvieron en agita-ci�n con PBS (100 mg/ml) durante 12 horas; elextracto se filtr� y liofiliz�. La concentraci�n sehomolog� con extracto de referencia medianteRAST inhibici�n resultando una concentraci�nfinal de 2 mg/ml. Se realiz� el prick por duplicado,siguiendo las recomendaciones de la EAACI parala realizaci�n de estudios epidemiol�gicos12.

b) Bater�a de aeroalergenos: çcaros (D. pte-ronyssinus, D. farinae), alternaria, epitelios(perro, gato), p�lenes (gram�neas, olea, chenopo-dium) de ALK-Abell� SA, mediante habitual t�c-nica de prick.

La lectura se realiz� a los 15 minutos y se con-sider� una respuesta como positiva cuando lamedia del di�metro de la p�pula era superior a 3mm, descontando la p�pula que pudiera originarel control negativo.

IgE espec�fica. Mediante t�cnica de RAST, uti-lizando el mismo extracto que para el prick. Serealiz� como apoyo diagn�stico en los siguientescasos:

A. En todos los trabajadores de invernadero querefer�an empeoramiento laboral, as� como entodos en los que el prick era positivo o dudoso.Tambi�n se realiz� como control en 25 trabajado-res sin cl�nica laboral y con prick negativo.

B. En los sujetos controles no expuestos at�pi-cos y no at�picos si presentaban prick positivo aT. urticae.

Se consider� positiva la IgE espec�fica a partirde clase 1, previa clasificaci�n en: RAST 0 <0,35; RAST 1: 0,35-0,7; RAST 2: 0,7-3,5; RAST3: 3,55-17,5, y RAST 4: >17,5 PRU/ml.

Definiciones. Teniendo en cuenta que T. urticaees plaga habitual de invernadero, se consider�como expuesto sensibilizado a T. urticae cuandoel prick con T. urticae result� positivo en los tra-bajadores de invernadero, y como expuesto al�rgi-

co a T. urticae cuando, adem�s de un prick positi-vo con T. urticae, exist�a cl�nica sugestiva depatolog�a al�rgica (empeoramiento o aparici�n des�ntomas en el invernadero).

Estudio estad�stico. Se utiliz� el paquete esta-d�stico SPSS v 2.0 instalado en un PC PentiumMMX 166. Se aplicaron pruebas param�tricaspara muestras que cumpl�an los requisitos de nor-malidad y pruebas no param�tricas cuando no locumpl�an. Se aplic� para comparaci�n de varia-bles cualitativas la prueba de ji cuadrado, concorrecci�n de Yates cuando el n�mero de efecti-vos era inferior a 5 en alguna de las condiciones.

RESULTADOS

a) Trabajadores de invernaderoEl grupo de 246 trabajadores de invernadero esta-

ba compuesto por 142 varones y 104 mujeres (58 y42%, respectivamente), con una edad media de33,16 a�os (DE 13,01). Exist�a antecedentes perso-nales de atopia en 80 (32%) trabajadores.

Datos cl�nicos. Casi todos los trabajadores(93%) reconoc�an a T. urticae como plaga habi-tual en su invernadero. El 28,5% de los individuosrefer�an sintomatolog�a cl�nica sugestiva de enfer-medad al�rgica en relaci�n con su trabajo en elinvernadero y el 81% de ellos la comenzaron apresentar una vez iniciado su trabajo en esteambiente. El 71,5% de los trabajadores permane-c�an asintom�ticos en su medio laboral.

Test cut�neos con T. urticae. De los 246 trabaja-dores expuestos se encontr� que exist�a dermogra-fismo en 5 individuos, a la vez que IgE espec�ficanegativa, por lo que se excluyeron del estudio y losdatos baremados se refieren a un total de 241 tra-bajadores, con los siguientes resultados: no sensibi-lizados (prick con T. urticae negativo), 180/241 tra-bajadores (75% de la muestra), y sensibilizados(prick con T. urticae positivo), en 61 (25%), de loscuales 16 eran monosensibles a T. urticae y el res-to reconoc�an otros alergenos (�caros 29, p�lenes27, epitelios 6, Alternaria 1).

IgE espec�fica. Se realiz� a los siguientes traba-jadores de invernadero:


59

Ð A 60 de los 61 tabajadores con prick con T.urticae positivo: positiva en 29 casos y negativaen 31, con la siguiente distribuci�n: clase 0: 32,clase 1: 12; clase 2: 10; clase 3: 6; clase 4: 1 caso.

Ð A 6 trabajadores con prick dudoso: todosellos con IgE espec�fica clase 0.

Ð A 24 trabajadores que refer�an empeoramien-to laboral a pesar de prick con T. urticae negativo:determinaci�n negativa en todos.

Ð A 25 trabajadores sin cl�nica laboral y conprick negativo: IgE espec�fica clase 0 en todos.

Relaci�n entre datos cl�nicos y t�cnicas diag-n�sticas (Tabla I). De los 241 trabajadores, 45(19% de la muestra) refer�an sintomatolog�a cl�ni-ca y ten�an prick con T. urticae positivo, por loque se consideraron como al�rgicos a T. urticae(ATU). Se consideraron no al�rgicos a T. urticae(NATU) al resto de los trabajadores (81%), sinhallar diferencias de edad o sexo significativasentre grupos. En 16 trabajadores (7%) se apreci�sensibilizaci�n subcl�nica (no refer�an ning�n s�n-toma a pesar de tener el prick positivo frente a T.urticae; la IgE espec�fica fue negativa en todosellos.

De los 69 trabajadores con s�ntomas en elinvernadero, en 45 de ellos se apreciaba sensibili-dad a T. urticae (p<0,0001), lo que supone que, ennuestro medio, cuando un trabajador de inverna-dero refiera s�ntomas al�rgicos, tendr� un prick aT. urticae positivo con una probabilidad del65,5%.

De los 45 expuestos considerados con alergiaocupacional a T. urticae, distingu�amos s�ntomascompatibles con rinoconjuntivitis en 43 (96%),asma en 17 (38%) y urticaria en 12 (27%).

La IgE espec�fica fue positiva en 24 de los 45trabajadores con prick positivo, con cl�nica com-patible excepto en dos casos. En los casos en quese realiz�, se apreci� que, con respecto al prick, la

sensibilidad de la IgE espec�fica fue tan s�lo del53%, aunque con una especificidad del 97%; elvalor predictivo positivo fue del 92% y el valorpredictivo negativo, del 76%.

A partir de ahora el an�lisis de los resultadosest� centrado en los 45 trabajadores consideradoscomo al�rgicos a T. urticae (ATU).

Relaci�n con atopia. Se ha encontrado unmayor porcentaje de ATU entre los at�picos queentre los trabajadores no at�picos (p<0,0001)(Tabla II).

Empeoramiento con TU. En el cuestionariocl�nico 42 trabajadores refer�an notar agrava-miento en relaci�n con la exposici�n a T. urticaey en 15 de ellos la sintomatolog�a s�lo se pro-duc�a de forma exclusiva con �ste. Si se tiene encuenta estos datos en relaci�n con la alergia a T.urticae se aprecia una asociaci�n estad�stica(p<0,0001) entre el empeoramiento subjetivo enrelaci�n con T. urticae y la alergia a �ste (TablaIII).

Forma de exposici�n. El 94% de los encuesta-dos trabajaban de forma continua y s�lo 15 erantemporeros, sin observar relaci�n estad�stica valo-rable entre la forma de exposici�n y la alergia a T.urticae.

Tabla I. Relaci�n entre el resultado del prick frente a T. urti-cae (TU) y los datos cl�nicos

Cl�nica en elinvernadero Prick TU (-) Prick TU (+) Total

S� 24 45 69

No 156 16 172

Total 180 61 241

Tabla II. Relaci�n entre existencia de alergia a T. urticae y ato-pia

Atopia NATU ATU

S� 44 (55%) 36 (45%)

No 152 (94%) 9 (6%)

NATU: no alergia a T. urticae; ATU: alergia a T. urticae.

Tabla III. Relaci�n entre existencia de alergia a T. urticae yempeoramiento a la exposici�n a T. urticae

Empeoramientocon T. urticae NATU ATU Total

S� 14 28 42

No 182 17 199

Total 196 45 241

NATU: no alergia a T. urticae; ATU: alergia a T. urticae.


60

Tipo de cultivo. En la mayor�a de los casos(53%) el cultivo era exclusivamente claveles,mixto en el 32% y exclusivo de hortalizas en el15%. No se aprecian diferencias significativasentre los trabajadores de claveles y hortalizas encuanto a la proporci�n de al�rgicos a T. urticae.

Tiempo de exposici�n. El tiempo medio deexposici�n laboral fue de 6,57 a�os (DE 4,17). Enlos ATU el tiempo medio de exposici�n fue de7,24 a�os y en los NATU, de 6,42 a�os, con dife-rencias significativas (p<0,05) entre ambos. Enlos sensibilizados subcl�nicos el tiempo medio fuede 8 a�os.

Tiempo de latencia. Se calcul� para cada grupode s�ntomas tan s�lo en los ATU que no los pre-sentaban antes del trabajo en el invernadero. Fuede 3,18 a�os para la rinoconjuntivitis, 4,73 para elasma y 3,4 a�os para la urticaria, sin diferenciassignificativas.

B) Controles no expuestos no at�picosLa muestra de 75 controles no at�picos estaba

compuesta por 20 varones y 55 mujeres, con unaedad media de 36,4 a�os. En todos los casos eltest cut�neo fue negativo a T. urticae.

C) Controles no expuestos at�picosLa muestra de 152 controles at�picos estaba

compuesta por 71 varones y 81 mujeres, con unaedad media de 26,39 a�os.

Test cut�neo e IgE espec�fica a T. urticae. Elprick con T. urticae fue negativo en 133 at�picos(87,5%) y positivo en 19 (12,5%), aunque con untama�o de p�pula significativamente menor queen el grupo de invernadero. La IgE espec�fica aTU fue negativa en todos ellos.

De los 10 casos positivos resultaron ser al�rgi-cos a p�lenes 16, a epitelios 5, a hongos 3 y a �ca-ros 11. De un total de 68 sujetos acarinos de estamuestra tan s�lo se obtuvo un resultado positivoen estos once.

D) Estudio estad�stico de las muestasAl analizar la sensibilizaci�n cut�nea a T. urti-

cae en la muestra global de expuestos y controlesse encontr� que la sensibilizaci�n a T. urticae est�relacionada con la exposici�n laboral: la probabi-lidad de sensibilizarse es de 3,7 veces mayor entrelos expuestos (p<0,0001). La prevalencia globalfue del 17% (Tabla IV).

DISCUSIîN

La existencia de un alto porcentaje de patolog�aincapacitante laboral en trabajadores de invernaderose explica por la exposici�n a gran n�mero de fac-tores potencialmente nocivos que incluyen desde laspropias condiciones clim�ticas (temperatura, hume-dad) generadas en el interior de estas estructurashasta la exposici�n a sustancias irritantes (insectici-das) y potenciales alergenos.

Como en todo alergeno ocupacional, en la pato-log�a producida por T. urticae existen implicacioneslaborales, sociales y econ�micas de gran importan-cia para un gran n�mero de familias que tienen enel cultivo intensivo de invernadero su medio devida. Al ser un alergeno ocupacional no valoradohasta hace pocos a�os, el objetivo de este estudio hasido la obtenci�n de datos para un mejor conoci-miento de esta patolog�a ocupacional que facilite latoma de decisiones terap�uticas y profil�cticas indi-vidualizadas. Como resumen, se ha llegado a lassiguientes observaciones:

Ð En nuestro medio, la mayor�a de los trabajado-res de invernadero se dedican al cultivo de clavelesy realizan esta actividad de forma cont�nua. Sonminor�a los que trabajan exclusivamente con horta-lizas o de una manera temporal.

Ð Al ser T. urticae un �caro macrosc�pico esf�cilmente identificado por el 93% de los trabajado-res cuando se encuentra en el invernadero, lo quefacilitar� la ejecuci�n de las medidas profil�cticas oterap�uticas que se dispongan.

Tabla IV. Relaci�n entre exposici�n laboral y sensibilizaci�n a T. urticae

Prick TU positivo Prick TU negativo Total

Expuestos (invernadero) 61 180 241

No expuestos (control) 19 208 227

Total 80 388 568


61

Ð El 28,5% de los trabajadores del invernaderorefieren sintomatolog�a laboral, de los que m�s de lamitad (un 60%) refieren notar empeoramiento conla exposici�n a T. urticae.

Ð Una cuarta parte de los trabajadores de inver-nadero est�n sensibilizados a T. urticae.

Ð La prevalencia de alergia ocupacional a T. urti-cae ha sido del 19% de los trabajadores de inverna-dero.

Ð En nuestro medio, un trabajador que refiera s�n-tomas al�rgicos en el invernadero tendr� un prick aT. urticae positivo con una probabilidad del 65,5%.Es decir, que de cada tres trabajadores aproximada-mente que refieran s�ntomas en invernadero, dos deellos tendr�n un prick positivo a T. urticae. En elresto de los casos no debe olvidarse que existenotras causas dentro de un invernadero que dan lugara s�ntomas laborales.

Ð Se ha detectado sensibilizaci�n subcl�nica en el7% de trabajadores.

Ð Como ocurre en otros alergenos ocupacionalesde alto peso molecular, se ha encontrado que la con-dici�n at�pica predispone significativamente a sen-sibilizarse a T. urticae, el 45% de los sujetos at�pi-cos que trabajen en un invernadero se hacenal�rgicos a este �caro y s�lo ocurrir�a lo mismo enel 6% de sujetos no at�picos.

Ð Entre los sujetos que refieren empeorar con laexposici�n a T. urticae, la probabilidad de ser al�r-gico a �l es del 63%.

Ð En nuestro estudio no existen diferencias esta-d�sticas en cuanto a si es m�s sensibilizante la expo-sici�n continua o temporal a este alergeno.

Ð El tipo de cultivo no parece influir significati-vamente en cuanto a la predisposici�n a la sensibi-lizaci�n.

Ð El tiempo medio de exposici�n fue mayor entrelos al�rgicos a T. urticae con respecto al resto de lostrabajadores. No se han hallado diferencias en eltiempo de latencia para las distintas manifestacionescl�nicas.

Ð En los 75 sujetos controles no at�picos el resul-tado del prick con TU fue negativo.

Ð En los sujetos controles at�picos se encontr�prick positivo en 19, con un tama�o de p�pula sig-nificativamente menor y con IgE espec�fica negati-va. Tal vez podr�amos explicar dicho reconocimien-to por el hecho de vivir en el medio rural, disponerde plantas ornamentales, o por reactividad cruzadacon otros alergenos.

Ð La IgE espec�fica ha resultado ser menos sensi-ble que el prick en este estudio.

Para finalizar, habr� que tener en cuenta que a loscultivos que tradicionalmente se han desarrolladoen invernadero (flores, hortalizas) se est�n a�adien-do otros que han mostrado una gran rentabilidadcuando se realizan en estas condiciones. Parece evi-dente que en los pr�ximos a�os este tipo de explo-taci�n agraria se ampliar� a otros cultivos queactualmente se realizaban en campo abierto y no sedebe olvidar qu� cultivos al aire libre (especialmen-te frutales, algod�n y vid) tambi�n adquieren a T.urticae como plaga.

Al confirmarse un importante papel pat�geno deT. urticae son necesarias medidas de erradicaci�nespecialmente intensas y precoces, as� como unabordaje individual en los individuos sensibilizados.

AGRADECIMIENTOS

A la fundaci�n de la SEAIC.


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252 C. S�nchez Fern�ndez, et al. Volumen 14

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SEGUNDA PONENCIA:UTILIDAD PRçCTICA DE LADETERMINACIîN DETRIPTASA EN ELDIAGNîSTICO DE LASENFERMEDADES AL�RGICAS

Moderador: M.» L. Sanz. M�dico Adjuntodel Servicio de Alergia. HospitalUniversitario de Navarra. Pamplona

Cuantificaci�n de la triptasa s�ricaen pacientes con anafilaxia

C. S�nchez Fern�ndez*, M. Cuevas** yE. Losada*

*Servicio de Alergia. Hospital Ram�n y Cajal. Madrid.**Servicio de Inmunolog�a. Hospital Ram�n y Cajal. Madrid

La triptasa es una proteasa neutra que seencuentra preformada en los gr�nulos secretoresde los mastocitos humanos, que se libera, juntocon otros mediadores, cuando se produce la acti-vaci�n y consiguiente degranulaci�n de los mas-tocitos1. La triptasa se ha encontrado en dos de los

tres tipos de mastocitos humanos descritos2,3 perono est� presente en otros tipos de c�lulas, exceptoen los bas�filos, donde se encuentra en cantidadesinsignificantes (300 a 700 veces menos que en losmastocitos del pulm�n y de la piel)4.

Los mastocitos activados secretan, adem�s de latriptasa, otros mediadores preformados, entre losque se incluye la histamina, proteoglicanos y otraproteasa neutra llamada quimasa, as� como media-dores generados de novo como prostaglandina D2,leucotrieno C4 y factor activador de las plaquetas5.Todos estos mediadores son potencialmente �tilescomo marcadores de la activaci�n mastocitaria. Sinembargo, a excepci�n de lo que ocurre con la trip-tasa, estos mediadores, o bien son producidos porotras c�lulas adem�s del mastocito, por lo que lamedici�n de los mismos no es espec�fica de activa-ci�n mastocitaria, o bien es t�cnicamente dif�cilcuantificarlos en los distintos fluidos biol�gicos.

La histamina, medida en plasma o en otros fluidoscorporales, ha sido el mediador mastocitario m�sestudiado hasta la actualidad; presenta las siguientescaracter�sticas: una vida media de muy pocos minu-tos, ya que alcanza su concentraci�n m�xima, en lacirculaci�n perif�rica, a los 10-15 minutos despu�sde la activaci�n mastocitaria y retorna a los valoresbasales en 30 minutos; tambi�n est� presente en losbas�filos en cantidades importantes, por lo que no esun marcador exclusivo de los mastocitos, y es preci-so un manejo muy cuidadoso de las muestras paraevitar la hem�lisis y la degranulaci�n de los bas�fi-los, con la consiguiente elevaci�n artificiosa de losvalores de histamina en la circulaci�n.

Frente a lo anterior, la triptasa presenta lassiguientes cualidades: aunque se libera de formaparalela a la histamina de los mastocitos activados6,no se suele detectar en la circulaci�n hasta 30minutos despu�s, probablemente por la lenta capa-cidad de difusi�n a trav�s de la matriz extracelular,al formar un complejo unido a proteoglicanos; tie-ne una vida media in vivo de 2 horas, con nivelespico en la circulaci�n entre 1 a 2 horas tras su libe-raci�n y no retorna a sus valores basales en la cir-culaci�n perif�rica hasta 4-6 horas despu�s1,7; suconcentraci�n no se afecta significativamente enmuestras de suero sometidas a varios ciclos de con-gelaci�n-descongelaci�n o tras incubaci�n a tem-peratura ambiente y a 37¡C hasta 4 d�as8 y, por otrolado, la cantidad de triptasa procedente de los bas�-filos es pr�cticamente despreciable, por lo que no

N�m. 4 Cuantificaci�n de la triptasa s�rica 253

63

es necesario un manejo muy cuidadoso de lasmuestras de sangre, una vez extra�das.

La selectiva presencia de la triptasa en los mas-tocitos, su prolongada vida media y el momentode alcanzar sus niveles pico en la circulaci�n peri-f�rica, en relaci�n con la histamina, que permiteuna demora en la recogida de las muestras y, por�ltimo, la posibilidad de manipular las muestrassin excesivo rigor, hacen que la triptasa pueda ser,actualmente, el marcador m�s �til de la activaci�nde los mastocitos.

Por lo expuesto anteriormente, se propusomedir la triptasa s�rica en pacientes que presenta-ron reacciones anafil�cticas y/o anafilactoides dedistinto grado de gravedad y de etiolog�a diversa.

PACIENTES Y M�TODOS

Poblaci�n estudiadaa) Pacientes. Los pacientes fueron escogidos de

dos lugares distintos: Servicio de Urgencias delHospital Ram�n y Cajal, donde hab�an acudidopor padecer una reacci�n anafil�ctica, y Laborato-rio del Servicio de Alergia, donde presentaronreacciones al realizarse provocaciones controladascon f�rmacos o tras administraci�n de inmunote-rapia. En total se recogieron 19 pacientes (9 muje-res y 10 varones), con una edad media de 39,1a�os (intervalo: 20-62).

b) Controles. Se escogieron 24 personas sanassin cl�nica de atopia y con IgE total s�rica dentrode l�mites normales (<85 KU/l, realizada por CAPSystem del Laboratorio Pharmacia). De ellos 11fueron mujeres y 13 varones, con una edad mediade 29,3 a�os (intervalo 18-50).

Las muestras de sangre se tomaron por punci�nde una vena perif�rica y se centrifugaron para laobtenci�n de suero. La extracci�n de las mismasse realiz� entre 1 a 3 horas despu�s del inicio delos s�ntomas, excepto un caso en que se hizo a las11 horas. Adem�s, se tomaron muestras de sangreal menos 15 d�as tras la desaparici�n de la cl�nicapara medir la triptasa basal.

Medici�n de la triptasa s�ricaSe utiliz� el llamado UniCAP para la triptasa,

del laboratorio Pharmacia, el cual es un fluoroen-zimainmunoan�lisis (FEIA), a diferencia delradioinmunoan�lisis (RIA) que se ha venido utili-

zando en la mayor�a de trabajos publicados hastala actualidad9. El utilizar una u otra t�cnica tienesu importancia, como se explica a continuaci�n,adem�s del inconveniente de utilizar is�toposradiactivos en el RIA.

Se han descrito dos formas de triptasa, las lla-madas a y b-triptasa, respectivamente10,12, y se havisto que la a-triptasa es la forma predominante enla circulaci�n perif�rica tanto en condiciones basa-les en individuos normales como en pacientes conmastocitosis sist�mica, en los que se encuentra muyelevada. Sin embargo, parece ser que la forma quese eleva predominantemente cuando hay una reac-ci�n al�rgica es la b-triptasa13. Pues bien, el RIAutiliza un anticuerpo monoclonal de rat�n llamadoB 5 que captura mucha menos triptasa y, por tanto,se detecta menos, que el anticuerpo monoclonal B12 utilizado en el FEIA actual y esto podr�a deber-se a que el anticuerpo B 5 s�lo detecte la b-tripta-sa, mientas que el B 12 detectar�a tanto la a comola b-triptasa. Esto explicar�a por qu� la triptasabasal con el RIA es casi siempre indetectable mien-tras que es claramente detectable con el nuevom�todo y, sin embargo, existe una correlaci�nlineal entre los valores de la triptasa tras una reac-ci�n anafil�ctica al comparar los dos m�todos14.

RESULTADOS

Todos los controles tuvieron una triptasa s�ricapor debajo de 5 µg/L y, de hecho, en la mayor�afue menor a 3 µg/L (Fig. 1).

N.¼

de

caso

s

7

6

5

4

3

2

1

01 2 3 4 5

Triptasa s�rica (µg/l)

Fig. 1. Triptasa s�rica en los sujetos control.


64

En 14 de nuestros 19 pacientes los valores detriptasa s�rica alcanzados tras presentar los s�nto-mas fueron claramente mayores que los de loscontroles, es decir, mayor de 5 µg/L, mientas queen 5 de los pacientes fueron menores. La triptasabasal s�lo se pudo obtener en 11 de los pacientesy en �stos, la triptasa tras la reacci�n, fue m�s deldoble de la basal en 7 de ellos y similar a la basalen los 4 restantes; estos �ltimos son aquellospacientes en los que la triptasa tras los s�ntomashab�a sido menor de 5 µg/L (Fig. 2).

Para analizar los resultados obtenidos lospacientes se dividieron en tres grupos seg�n tuvie-ran la triptasa s�rica tras la reacci�n, menor de 5,entre 5 y 10 y mayor de 10 µg/L. El l�mite de 5 seescogi� porque todos los controles estaban pordebajo del mismo y el l�mite de 10 porque �steconstituye la media m�s dos desviaciones est�ndarde un amplio grupo control (83 individuos) utili-zado por Schwartz et al.14, autores que usaron unm�todo similar al nuestro, con anticuerpos mono-clonales B 12.

Los 5 pacientes con triptasa menor de 5 µg/Ltuvieron en todos los casos �nicamente s�ntomascut�neos muy leves, excepto el caso 16, que pre-sent� tos de poca intensidad; tampoco fue impor-tante el edema labial del caso 19. En todos ellos latriptasa tras la reacci�n fue similar a la basal;incluso, en un caso result� ligeramente por deba-jo de la basal (Tabla I).

Hubo 4 pacientes con triptasa entre 5 y 10µg/L, en ninguno de los cuales se pudo obtenertriptasa basal. Aunque s�lo presentaron s�ntomascut�neos, como en el grupo anterior, �stos fueronm�s extensos y floridos (Tabla II).

En los 10 pacientes restantes la triptasa fuemayor de 10 µg/L. De ellos, 3 presentaron �nica-mente urticaria-angioedema pero en todos la urti-caria fue generalizada y el edema intenso y afect�

35

30

25

20

15

10

5

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

N.¼ de paciente

Trip

tasa

s�r

ica

(µg/

l)

Post-reacci�n

Basal

Fig. 2. Triptasa s�rica en los pacientes.

Tabla I. Pacientes con triptasa inferior a 5 µg/L

Caso Etiolog�a S�ntomas Triptasa (µg/L)(reacci�n/basal)

14 Aspirina/125 mg Erupci�n en cara y tronco 2,55/3,8711 Amoxicilina/500 mg Erupci�n en cara y tronco 2,8/Ð13 Amoxicilina/500 mg Urticaria 2/<116 Nolotil¨/0,25 c�psula Prurito far�ngeo, tos 1,1/<119 Amoxicilina/TC-ID1 Edema labial 4,6/5,3

1Test cut�neo en intradermorreacci�n.

Tabla II. Pacientes con triptasa entre 5 y 10 µg/L

Caso Etiolog�a S�ntomas Triptasa (µg/L) Otros(reacci�n/basal)

6 Ingesta boquerones (Hs anisakis) Erupci�n y prurito palmar 6,67/Ð CAP anisakis 35 KU/L7 Amoxicilina/500 mg Urticaria 9,28/Ð

12 Amoxicilina/500 mg Urticaria y prurito 8,27/Ðpalmoplantar

18 Paracetamol/160 mg Erupci�n y prurito palmar 9/Ð Historia previa de UA con AINE

Hs: Hipersensibilidad; UA: Urticaria-angioedema; AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos.

N�m. 4 Cuantificaci�n de la triptasa s�rica 255

65

fundamentalmente p�rpados y labios. El caso 15tambi�n tuvo afecci�n �nicamente cut�nea peroconsisti� en una eritrodermia intensa y generaliza-da con una descamaci�n fina, sin afecci�n demucosas, que se inici� con un tiempo de latenciade 8 horas tras la administraci�n de un jarabe queconten�a code�na, efedrina y benzoato s�dico,entre otras sustancias y, aunque estos s�ntomas noson t�picos de una reacci�n anafil�ctica, la activa-ci�n de los mastocitos fue evidente por el valorelevado de la triptasa. Los otros 6 pacientes pre-sentaron una cl�nica m�s grave, con afecci�n res-piratoria o digestiva adem�s de la cut�nea y 3 deellos tuvieron una hipotensi�n grave (Tabla III).

DISCUSIîN

En estudios previos14-16 se ha informado que losvalores de triptasa s�rica tienen una correlaci�npositiva con la gravedad de los s�ntomas, de modoque los m�s elevados corresponden a los casos deshock anafil�ctico, lo cual tambi�n se ve en el pre-sente estudio (Fig. 3), a pesar de que 2 de lospacientes con hipotensi�n grave tuvieron una trip-tasa �nicamente de 12,6 y 11,6 µg/L, lo cual pue-de deberse a que las muestras se recogieron a las3 y a las 11 horas, respectivamente, es decir, des-pu�s de que la triptasa alcanzara sus valores picoen la circulaci�n.

Schwartz et al.14 hallaron que la media de losvalores de triptasa basal en 17 sujetos al�rgicos aveneno de himen�pteros que hab�an presentado un

shock anafil�ctico tras provocaci�n con picadurade himen�pteros era estad�sticamente m�s elevadaque la encontrada en los 44 pacientes tambi�nal�rgicos a himen�pteros, y que tras la provoca-ci�n no reaccionaron o tuvieron s�ntomas m�sleves; concluyeron que el nivel de triptasa basalpodr�a ser un factor de riesgo para reacciones sis-t�micas graves tras provocaciones alerg�nicas enindividuos sensibles. En los 11 pacientes del pre-sente estudio en los que se consigui� una muestrabasal (Fig. 4) los valores de triptasa est�n disper-sos, independientemente de la gravedad cl�nica yno se puede concluir nada al respecto.

Un punto importante y sobre el que apenas sediscute en la bibliograf�a revisada es qu� nivel de

Tabla III. Pacientes con triptasa superior a 10 µg/L

Caso Etiolog�a S�ntomas Triptasa (µg/L) Otros(reacci�n/basal)

1 Inmunoterapia Shock anafil�ctico 12,6/5,39Apis mel1/50 µg

2 ÀIdiop�tica? Anafilaxia 14,1/7,663 Ingesta avellanas (Hs avellanas) Shock anafil�ctico 21,2/<14 Ingesta boquerones (Hs anisakis) Anafilaxia 11,6/Ð CAP anisakis 9,45 KU/L5 Ingesta boquerones (Hs anisakis) Urticaria-angioedema 14,1/Ð CAP anisakis 19,5 KU/L8 Aspirina/2 comprimidos Urticaria-angioedema 16/1,979 Ingesta marisco (Hs anisakis) Urticaria-angioedema 11/4,5 Prick anisakis positivo

10 Ingesta boquerones (Hs anisakis) Shock anafil�ctico 11,6/2,61 CAP anisakis 35,2 KU/L15 Pazbronquial¨/15 mL Eritrodermia descamativa 18/Ð Tiempo de latencia 8 horas17 Nolotil¨/1 comprimido Anafilaxia 34/2,48 Prick Nolotil¨ positivo

Hs: hipersensibilidad1Extracto de Apis mellifera.

Fig. 3. Relaci�n de la triptasa postreacci�n con la gravedadcl�nica.

S�n

t.cu

tan.

leve

s

Urt

ic.-

Ang

.

Ana

filax

ia

Trip

tasa

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ica

(µg/

l)

Sintomatolog�a

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naf.

Erit

rod.

35

30

25

20

15

10

5

0


66

triptasa debe considerarse elevado y es indicati-vo de activaci�n mastocitaria. As�, al aplicar dis-tintos criterios, en el presente estudio se obten-dr�an resultados dispares: Schwartz et al.14, en suart�culo de 1994, establecen el punto de corte en10 µg/L porque representa la triptasa media m�s2 desviaciones est�ndar de su grupo control. Estecriterio lo cumplen 10 de nuestros 19 pacientes(52%). Sin embargo, en ese mismo trabajoencuentran, por un lado, que 3 de sus casos con-trol, que no eran al�rgicos y estaban sanos,ten�an una triptasa mayor de 10 y, por otro lado,algunos de los que presentaron reacciones levestienen una triptasa menor de 10; adem�s, com-probaron que la triptasa medida a los 60 minutostras la reacci�n era, desde un punto de vista esta-d�stico, significativamente mayor que la basal entodos los pacientes que presentaron s�ntomas trasla provocaci�n, independientemente de su grave-dad, por lo que se plantea que resulta m�s sensi-ble, como indicador de activaci�n mastocitaria,el incremento relativo de la triptasa sobre labasal en lugar de establecer un punto de corte enun valor absoluto. Bajo este �ltimo planteamien-to, 8 de 11 pacientes de la serie estudiada de losque se conoce la basal (72%), tendr�an la tripta-sa elevada.

Si seguimos las recomendaciones actuales dellaboratorio Pharmacia de escoger el l�mite en 13,5µg/L, por ser el percentil 95 de sus 129 individuoscontrol, s�lo 6 de los pacientes estudiados (31%),tendr�an la triptasa elevada; sin embargo, el per-

centil 95 de los controles es 4,7 µg/L, lo que cum-plen 14 pacientes (73%).

Por �ltimo, se deber�a reevaluar cu�l es el cur-so temporal de la triptasa en la circulaci�n perif�-rica, ya que aunque Schwartz et al.7 lo establecie-ron en 1989, estos mismos autores en su trabajode 199414, con el nuevo m�todo de medici�n de latriptasa, encontraron los niveles pico entre 15 a 60minutos en lugar de entre 1 a 2 horas; y, por nues-tra parte, el paciente correspondiente al caso 10present� una triptasa a las 11 horas mucho mayorque la basal.

As� pues, cabe concluir que:1) La triptasa s�rica aumenta claramente en

pacientes con reacciones anafil�cticas o ana-filactoides si �stas alcanzan una cierta inten-sidad. Adem�s, se ve una correlaci�n positivaentre los valores de triptasa s�rica y el gradode gravedad cl�nica, en concordancia con lopreviamente publicado. Sin embargo, no se haencontrado una relaci�n clara entre el nivelde triptasa basal y la gravedad de los s�nto-mas.

2) Es necesario realizar estudios con muestrasm�s amplias y con el nuevo m�todo para valorarmejor el aumento de la triptasa en reaccionesleves o moderadas, donde la triptasa podr�a seruna ayuda importante en el diagn�stico.

3) Se debe establecer un criterio para sabercu�ndo se considera la triptasa elevada, o bienencontrando un punto de corte que ofrezcauna sensibilidad y especificidad adecuadas, obien, estudiando la validez del incremento dela triptasa sobre el nivel basal en cada indivi-duo.

4) Es importante establecer de nuevo el tiempoen que se alcanzan los valores pico de triptasa encirculaci�n perif�rica para evitar los falsos negati-vos.


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2. Irani AM, Schechter NM, Craig SS, et al. Twotypes of human mast cells that have distinct neutral

Fig. 4. Relaci�n de la triptasa basal con la cl�nica.

S�n

t.cu

tan.

leve

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Urt

ic.-

Ang

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Ana

filax

ia

Trip

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s�r

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l)

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kA

naf.

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Sintomatolog�a

protease composition. Proc Natl acad Sci USA1986; 83: 4464-4468.

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Utilidad de la cuantificaci�n detriptasa en el estudio de reaccionesadversas en el curso de anestesiageneral

T. Lobera Labairu

Complejo Hospitalario ÒSan Mill�n/San PedroÓ. Logro�o

La presencia de una reacci�n adversa, inesperada,durante la inducci�n anest�sica, no parece que seaalgo at�pico o inusual para el anestesi�logo. En lamayor�a de los casos se trata de reacciones que nollegan a preocupar al especialista porque no impli-can cambios hemodin�micos importantes, ni preci-san utilizaci�n de terapias agresivas para su resolu-ci�n, ni mucho menos conllevan un cambio en eldevenir del acto quir�rgico. El hecho de salvar lasituaci�n para poder continuar adelante con la inter-venci�n es lo importante, l�gicamente, y lo que jus-tificar�a cualquier maniobra en ese momento.

Una vez salvada la reacci�n, el hecho pasa alolvido y, habitualmente, ese paciente no vuelve atener problemas con la anestesia porque no es aluso que una persona deba ser sometida a variosactos quir�rgicos a lo largo de su existencia y enlos que hubiera que utilizar medicaci�n afin.

El problema s� resulta serio cuando la reacci�ninesperada implica cambios hemodin�micos de cier-ta importancia, precisa la utilizaci�n de terapia agre-siva y, a veces, conlleva la suspensi�n del acto qui-r�rgico, menos habitualmente por fallecimiento; en elReino Unido las reacciones graves (grado III-IV)podr�an cuantificarse entre 1.000 y 3.000 al a�o yocasionar aproximadamente 500 casos de muerte pora�o1. Este tipo de reacciones preocupa m�s al aneste-si�logo, evidentemente. Dentro de la imprevisibili-dad de las patolog�as en la que nos vemos inmersosen los campos de la Medicina, el planteamiento queva m�s all� de la presencia de una reacci�n adversaes saber si esa reacci�n podr�a haber sido prevista.

Un importante n�mero de reacciones graves dehipersensibilidad inmediata por medicamentos suele irprecedido por una reacci�n m�s atenuada. De acuerdocon esta hip�tesis, cualquier reacci�n leve peroperato-ria podr�a ser indicio de una posible reacci�n posterior,m�s grave, a un nuevo contacto con el f�rmaco impli-cado si efectivamente se tratara de una reacci�n de

N�m. 4 Utilidad de la cuantificaci�n de la triptasa 257

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hipersensibilidad. L�gicamente, un diagn�stico alergo-l�gico efectuado al tiempo de la reacci�n leve, podr�aprevenir una reacci�n posterior m�s grave.

En realidad, la protecci�n natural para este tipode reacci�n viene dada por el hecho ya comentadode que es infrecuente la posibilidad de una reinter-venci�n quir�rgica para la misma persona. Sinembargo, un factor inquietante a tener en cuenta eneste tipo de reacciones, es el de que la persistenciade la sensibilizaci�n en el tiempo para los f�rmacosm�s frecuentemente implicados en reacciones al�r-gicas intraquir�rgicas (relajantes musculares) esmuy larga3, lo que conllevar�a que un nuevo con-tacto con el f�rmaco en cuesti�n pasados los a�ospodr�a provocar una reacci�n grave.

Durante mucho tiempo, la naturaleza de las reac-ciones que se presentaban en los primeros minutosde la inducci�n intravenosa de anestesia ha sido malinterpretada y se ha mantenido la idea de que laliberaci�n inespec�fica de histamina era el factorcausal habitual. De hecho, desde 1970 en numero-sos estudios4 se ha mantenido el concepto de shockrelacionado con la liberaci�n inespec�fica de hista-mina producida por diversos f�rmacos, muscar�ni-cos y morf�nicos fundamentalmente. En la actuali-dad se habla de activaci�n de bas�filos y mastocitosb�sicamente por tres mecanismos2: reacciones ana-fil�cticas frente al f�rmaco debidas a la interacci�nde la IgE espec�fica unida a la superficie celular yque generan liberaci�n de mediadores; activaci�ndirecta por parte del f�rmaco de ciertas v�as meta-b�licas todav�a no bien conocidas que genera libe-raci�n de mediadores y, por �ltimo, activaci�n de lav�a cl�sica o alternativa del complemento por partedel f�rmaco en cuesti�n que induce la formaci�n deanafilatoxinas derivadas del complemento que indu-cen, a su vez, liberaci�n de mediadores por parte dedichos grupos celulares a trav�s de la interacci�ncon receptores de membrana espec�ficos.

A pesar de que el riesgo de alergia en anestesiageneral ha sido ignorado, en los �ltimos 10 a�os sehan desarrollado estudios en distintos pa�ses, funda-mentalmente Francia5, Inglaterra6 y Australia7, enlos que se ha demostrado su importancia. Esta situa-ci�n parece ser desconocida o ignorada en otros pa�-ses, incluido Espa�a. De acuerdo con estos estudios,cualquier producto utilizado en la anestesia, tantopor v�a inyectable como por contacto, podr�a desen-cadenar una reacci�n anafilactoide. Sin embargo, laposibilidad de inducir una reacci�n no es la misma

para todas las sustancias. En concreto, los anest�si-cos inhalados son los �nicos que no se han descritocomo causa de fen�menos anafilactoides.

Seg�n los estudios realizados por el grupo deNancy, a los que con m�s frecuencia se hacereferencia en diversos estudios, se produce unareacci�n anafilactoide en 1 de cada 3.500 interven-ciones, y de ellas, en el 60% de los casos se confir-ma un mecanismo de hipersensibilidad, y una reac-ci�n anafil�ctica en 1 de cada 6.000 intervenciones8.Dicho grupo, ha realizado tres estudios multic�ntri-cos desde mediados de los ochenta hasta la actuali-dad. En el �ltimo de ellos9, los relajantes muscula-res fueron el factor causal en 70% de los casos, loshipn�ticos en el 9% y las benzodiacepinas en el 2%,seguidos por morf�nicos, anest�sicos locales y anti-bi�ticos; en otras casu�sticas, que manejan unos por-centajes similares, los relajantes musculares tam-bi�n son los m�s frecuentemente implicados yaparecen, incluso, en series de reacciones anafil�cti-cas en general66. Entre otros grupos de sustanciasimplicadas destaca el l�tex, que aparece como fac-tor causal en el 12% de las reacciones y que hamostrado una clara progresi�n desde el primero has-ta el tercero de los referidos estudios multic�ntricos.

Parece claro que relejantes muscar�nicos y l�texson los agentes sensibilizantes causales m�s fre-cuentes, alrededor del 80% de las reacciones al�r-gicas, con gran diferencia frente al gran n�mero ydiversidad de f�rmacos y sustancias utilizadosdurante la inducci�n anest�sica. Es precisamente endichos grupos de sustancias en los que se han desa-rrollado las t�cnicas diagn�sticas m�s eficaces en loque al diagn�stico alergol�gico final se refieremediante la utilizaci�n de pruebas cut�neas y ladeterminaci�n de IgE s�rica espec�fica.

En general, en el diagn�stico de alergia a medi-camentos nos enfrentamos, b�sicamente, con dosproblemas: la gran diversidad de sintomatolog�acon que pueden presentarse dichas reacciones (yque se superponen a la sintomatolog�a de fondo delpaciente para la que se utilizan los f�rmacos) y laescasa fiabilidad de las pruebas diagn�sticas de lasque disponemos en la actualidad.

Pero en el caso de alergia a anest�sicos genera-les, se unen otros factores de dificultad. Por unaparte, la rareza de las reacciones, lo que resta expe-riencia a quienes nos enfrentamos al diagn�sticofinal. Por otra, se trata de una gran variedad de f�r-macos y sustancias que se ven implicados en el

258 T. Lobera Labairu Volumen 14

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momento de la aparici�n de los s�ntomas que hayque tener en cuenta a la hora de valorar el tipo depruebas que debemos realizar. Y, por �ltimo, nosencontramos con la dificultad en la recogida de s�n-tomas ya que, evidentemente, no va a ser el pacien-te quien relate el proceso, sino que vamos a tenerque apoyarnos en los datos que nos aporte el anes-tesista, cuya complicidad va a ser necesaria a lahora de desarrollar algunas de las t�cnicas que seperfilan como capitales para el diagn�stico final.

Ya se ha comentado que las frecuencias de lasreacciones es baja. Seg�n los distintos estudiospodr�a corresponder 1 de cada 6.500 intervenciones(con la posibilidad de una reacci�n anafilactoidepor cada 3.500 intervenciones). La dificultad de lainexperiencia por la poca frecuencia de las reaccio-nes no es nada si se compara con la dificultad deenfrentarse a una gran variedad de f�rmacos y sus-tancias que se utilizan pr�cticamente de formasimult�nea. En general, se habla de f�rmacos utili-zados en la inducci�n anest�sica y en la prepara-ci�n, f�rmacos utilizados en el mantenimiento(habitualmente alguno de los utilizados en la induc-ci�n) y, por �ltimo, f�rmacos utilizados en la reani-maci�n, dejando aparte los derivados hematol�gi-cos que podr�an utilizarse en cualquier momentodel acto quir�rgico. En general, la mayor�a de lasreacciones se van a dar durante el per�odo deinducci�n, en que se utilizan hipn�ticos del tipo debenzodiacepinas o barbit�ricos, y relajantes muscu-lares del tipo muscar�nico.

La recogida de todos los signos junto con la cro-nolog�a de aparici�n y la secuencia de f�rmacos ysustancias utilizadas, nos va a permitir establecerun diagn�stico de sospecha, dado que en este tipode reacciones los s�ntomas se instauran de formainmediata a la utilizaci�n del f�rmaco. En general,la mayor�a de los grupos de trabajo coinciden enque las caracter�sticas cl�nicas m�s llamativas delos accidentes anafilactoides paranest�sicos son laaparici�n s�bita en relaci�n con f�rmacos adminis-trados por v�a intravenosa y la afecci�n de m�s deun �rgano de choque7,10-12 (con m�s frecuencia, seproduce afecci�n cut�neomucosa y cardiovascular).En aquellos casos en los que se confima finalmen-te que se trata de una reacci�n de tipo anafil�ctico,suele afectarse un m�nimo de dos �rganos, mientrasque en la anafilactoides es muy frecuente la afec-ci�n cut�nea exclusiva.

La edad de presentaci�n es muy amplia, funda-

mentalmente entre la segunda y tercera d�cadas dela vida5-9. En caso de tratarse de una reacci�n en unni�o, la causa m�s frecuente es el l�tex y suele tra-tarse de ni�os con m�ltiples intervenciones, comoson los casos de espina b�fida13-17. Es m�s frecuentela afecci�n del sexo femenino, sobre todo en loscasos de sensibilizaci�n a relajantes musculares, enque la proporci�n es de 9 a 1, seg�n las series9-11.

Las formas de presentaci�n cl�nica van a ser,habitualmente, cut�neas, cardiovasculares y respi-ratorias.

La afecci�n cut�nea m�s habitual es una reac-ci�n eritematosa, generalizada o localizada; la for-ma banal es exclusivamente eritematosa. No es rarala aparici�n de angioedemas localizados y cuadrosurticariales generalizados. En ocasiones, la sinto-matolog�a cut�nea no aparece hasta que se hayanremontado las cifras de presi�n arterial debido a lapresencia de un probable colapso vascular.

La afecci�n cardiovascular m�s habitual es lahipotensi�n con taquicardia y, frecuentemente, alte-raciones del ritmo10,11. El colapso cardiovascularest� presente en la mayor�a de las reacciones gravesanafil�cticas69 y en el 10% de casos puede ser el�nico hallazgo sin ning�n signo cut�neo acompa-�ante10,50; estos signos siempre se han consideradocomo patognom�nicos de reacci�n anafil�ctica. Laafecci�n cardiovascular suele ser la m�s peligrosa yen caso de que haya afecci�n de varios �rganos, esel m�s importante de todos los hallazgos en el 90%de esos casos.

La afecci�n respiratoria es menos frecuente, aun-que puede aparecer hasta en la mitad de los casos.En el 40% se trata de un broncospasmo con desa-turaci�n de ox�geno y aumento de las necesidadesde presi�n para la ventilaci�n. El broncospasmopuede resultar particularmente grave y puede pro-vocar secuelas neurovegetativas, coma neurovege-tativo y muerte.

Los trastornos de la coagulaci�n, edema pulmo-nar y rabdomi�lisis se han relacionado con shocksanafil�cticos graves y prolongados, y son de pre-sentaci�n casi extraordinaria. En estos cuadros gra-ves y prolongados, en general hay que tener encuenta antecedentes del paciente de cardiopat�a,bloqueo b-adren�rgico o toma de inhibidores de laenzima conversiva de angiotensina (IECA) que, engeneral, son factores reconocidos como favorece-dores de reacciones anafilactoides.

Como conclusi�n, nos vamos a encontrar que en


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m�s del 80% de las reacciones peranest�sicas van aaparecer signos cut�neos, que pueden asociarse conotros signos respiratorios o cardiovasculares.Teniendo en cuenta que en el 60% de casos se lle-ga a confirmar un mecanismo al�rgico y que esoscasos suelen ser los procesos m�s graves, habitual-mente con compromiso de otros �rganos, es muyprobable que en el caso de que se trate de una afec-ci�n cut�nea leve probablemente se trate de unareacci�n anafilactoide inespec�fica.

Como en el resto de procesos con sospecha dealergia a medicamentos, tambi�n en este tipo dereacciones peranest�sicas existen dificultades conlas t�cnicas diagn�sticas disponibles. Por una parte,las pruebas cut�neas (punci�n o intrad�rmica) paraciertas sustancias y f�rmacos (relajantes musculares,l�tex, �xido de etileno) que tienen una alta sensibi-lidad y especificidad3,12,18, mientras que para otrosgrupos de f�rmacos tienen las limitaciones de la t�c-nica detectadas tambi�n en otros tipos de reaccionesdistintas de las peranest�sicas. Por otra parte, se dis-pone de t�cnicas serol�gicas de detecci�n de IgEs�rica espec�fica, ampliamente desarrolladas para loscasos de l�tex y relajantes musculares10,18-22 que pue-den llegar a una sensibilidad del 88% y una especi-ficidad del 48%59, todav�a sin comercializar enEspa�a y en v�as de desarrollo en relaci�n con cier-tos f�rmacos como barbit�ricos22,23 y gelatinas60.

A pesar de las limitaciones diagn�sticas de laalergia en reacciones peranest�sicas disponemos, noobstante, de una enorme ayuda a la hora de enfocarel estudio diagn�stico, de la que no disponemoshabitualmente en reacciones desencadenadas porotros grupos de f�rmacos: es la inmediatez de lareacci�n, que se desarrolla bajo control m�ximo, loque va a permitir aplicar una serie de t�cnicas inme-diatamente a la aparici�n de s�ntomas. Se trata de ladeterminaci�n de los mediadores propios de la reac-ci�n anafil�ctica. En las reacciones que se producende forma ambulatoria, puede suponer una gran limi-taci�n las horas que pasan hasta que el paciente lle-ga a control m�dico. En la reacci�n peranest�sica,�sta se desarrolla ante los ojos del propio m�dico.ònicamente se va a precisar la complicidad delanestesi�logo.

Las concentraciones plasm�ticas de histamina seencuentran elevadas tanto en una reacci�n anafilac-toide como en aquellas en las que est� implicado unmecanismo de hipersensibilidad inmediata. La con-centraci�n de histamina se eleva de forma inmedia-

ta a la aparici�n de los s�ntomas (de 5 a 10 minutos)desaparece r�pidamente en 20 minutos debido a lar�pida metabolizaci�n del mediador24. Por ello, ladeterminaci�n deber� realizarse dentro de los pri-meros 15 minutos. De la misma forma, un metabo-lito, la metilhistamina, se podr� medir en orina enlas horas siguientes. Ambas determinaciones permi-tir�n detectar cambios en la concentraci�n de hista-mina que sugerir�n una activaci�n de bas�fi-los/mastocitos, lo que puede ayudar a determinarque una reacci�n inesperada peroperatoria (p.ej., uncolapso vascular), no corresponde a un efectosecundario de los f�rmacos utilizados, sino a unaactivaci�n de c�lulas no relacionada con la acci�nfarmacol�gica del medicamento. Esa activaci�n,todav�a no implica que exista un mecanismo inmu-nol�gico IgE pero sugiere la conveniencia de reali-zar un estudio alergol�gico para descartar una sen-sibilizaci�n al�rgica.

El otro mediador disponible en la actualidad esla triptasa. Se trata de una proteasa neutra selec-tivamente concentrada en los gr�nulos secretoriosde mastocitos humanos, pero que no se detecta enbas�filos. Aunque se libera conjuntamente con lahistamina durante la activaci�n celular, ser�a,pues, un marcador fidedigno de activaci�n mas-tocitaria25. Sus acciones todav�a no est�n bienreconocidas, aunque parece que destruye al cini-n�geno y al fibrin�geno (con lo que podr�a pre-venir la coagulaci�n), activa de procolagenasa(con lo que tendr�a un papel importante en lareparaci�n conectiva tisular) y activa prote�nas dela cadena del complemento (con generaci�n deC3a y potenciaci�n de la acci�n de la histami-na)26,27. A diferencia de la histamina, cuyos picosm�ximos se dan en 5-10 minutos con una meta-bolizaci�n muy r�pida, la triptasa alcanza el picom�ximo en 1-2 horas y persiste hasta 4 horas28. Apesar de que la liberaci�n de ambos mediadoreses simult�nea, la diferencia de difusi�n no es sor-prendente, teniendo en cuenta el gran tama�o delcomplejo proteoglicano de la triptasa y las proba-bles interacciones de la enzima con los compo-nentes del tejido extracelular. El mecanismo desu desaparici�n del torrente circulatorio todav�ano es bien conocido y no se han identificado inhi-bidores biol�gicos de la misma45. No est� claroque la forma que se determina en los an�lisis bio-l�gicos actuales, sea una forma activa o quedetecte presencia de proteoglicanos, pero su


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determinaci�n en suero es sensible y espec�ficacon las t�cnicas actuales de enzimoinmunoan�li-sis29. Estas diferencias de cin�tica hace que lasdeterminaciones de triptasa sean m�s manejables,ya que permite de hecho que las muestras de san-gre puedan ser tomadas entre 30 minutos y 4horas despu�s del accidente; adem�s, las condi-ciones para guardar la muestra son menos com-plejas que para el caso de la histamina. Por ello,Watkins y Wild62 proponen esta determinaci�ncomo marcador fidedigno de activaci�n mastoci-taria en lugar de la determinaci�n de histamina.

La discusi�n podr�a centrarse, en este punto, enel hecho de conocer si esta activaci�n mastocita-ria es espec�fica de mecanismo hiperinmune, o sipor el contrario, implicar�a tambi�n una liberaci�ninespec�fica de mediadores. En este sentido, lostrabajos realizados en otros campos de reaccionesde hipersensibilidad aportan una luz importanteque, en general, hacen pensar que aquellos casosen los que se detectan valores elevados de tripta-sa en suero son superponibles a reacciones dehipersensibilidad inmediata25, habida cuenta deque la especial labilidad del bas�filo permite m�sf�cilmente la liberaci�n de mediadores frente adiversos est�mulos24.

El estudio de Van der Linden et al.30 en veneno dehimen�pteros seguido por otros posteriores31

demuestran elevaci�n de la concentaci�n de triptasaen aquellos casos con reacciones medias o graves,lo que ha estimulado a la investigaci�n en esa mis-ma l�nea en otros campos de la patolog�a al�rgica,tanto de tipo alimentario32,46, como en la alergia ointolerancia a medicamentos32-35, la cual ha demos-trado que la presencia de triptasa se relaciona conreacciones de hipersensibilidad, participaci�n que,por ejemplo no se ha podido demostrar en casos dehiperreactividad bronquial inespec�fica36,37 o incluso,en temas debatidos de embolismo de l�quido amni�-tico y anafilaxia58. Las limitaciones que luego vere-mos en estas determinaciones, no han sido �bicepara que un importante campo se haya abierto en elestudio diagn�stico de casos de muerte de origendesconocido.

La importancia medicolegal de la determina-ci�n de triptasa apareci� tras un estudio de Yun-ginger et al.38 en el que se demostraba que enaquellos casos de anafilaxia fatal tanto por pica-dura de himen�pteros como por alergia alimenta-ria se pod�a detectar concentraciones elevadas del

mediador, incluso despu�s de almacenaje de lamuestra por un per�odo de 11 semanas. Con pos-terioridad otros estudios han demostrado que latoma de sangre incluso varias horas despu�s delfallecimiento39,40 puede ser el �nico hallazgo v�li-do que pueda sugerir la causa de la muerte hastaen el 18% de casos de muerte s�bita41, que en oca-siones ha podido ser demostrada a posteriori porla determinaci�n de IgE s�rica espec�fica38,42 y haabierto nuevas expectativas de estudio en aquelloscasos del s�ndrome de muerte s�bita en el reci�nnacido43,44.

Se ha sugerido como valores adecuados parasospechar activaci�n mastocitaria aquellos porencima de 10 µg/ml38,39,41, se puede descartar unaactivaci�n de dicho grupo celular en aquelloscasos por debajo de 5 µg/ml, aunque debe tenerseen cuenta que una determinaci�n en sangre dema-siado precoz puede no detectar concentracionesaltas del mediador debido a sus caracter�sticas decin�tica propia24,31.

Es precisamente en reacciones peranest�sicasdonde se ha desarrollado con m�s �xito la deter-minaci�n de este mediador. A pesar de que puedaconsiderarse la histamina plasm�tica como elpar�metro m�s sensible para determinar la presen-cia de una reacci�n de tipo anafilactoide47, ya quese detecta incluso en reacciones leves o modera-das57 en las que no se aprecian concentracionesadecuadas de triptasa, elevados niveles de triptasaest�n m�s acordes con la presencia de IgE s�ricaespec�fica para alguno de los f�rmacos implicadosen las reacciones48,49, su determinaci�n puede rea-lizarse incluso varias horas despu�s del falleci-miento del paciente50. En estudios con casu�sticastan limitadas como referencias a uno o dos casoscoinciden con los hallazgos de cifras elevadas detriptasa con la presencia de IgE espec�fica paral�tex51, Echinococcus52, cola fisiol�gica53, protami-na54,55 y, por supuesto, relajantes musculares y bar-bit�ricos56.

En los estudios m�s extensos de reacciones ana-filactoides intraquir�rgicas que se centran en variasdecenas de casos, en general se aprecia que aquelloscasos con gravedad I-II, leve a moderada, no sedetecta triptasa en suero57,62, lo cual sugiere unmecanismo de liberaci�n inespec�fica por activaci�ndel bas�filo, si bien en algunos de ellos s� se apre-cia una reacci�n mediadora por IgE en estudiosdiagn�sticos subsiguientes. La discusi�n se centra, o


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bien en que las muestras sangu�neas hubieran sidotomadas precozmente, ya que algunos de los casosse realizan antes de los 30 minutos, o bien en laposible existencia de una liberaci�n localizada de�rgano diana que pase desapercibida para el torren-te circulatorio, como podr�a ser el caso de aquellosrespondedores con preferencia pulmonar57 en losque incluso, a pesar de la gravedad de la reacci�n ycon determinaci�n de IgE espec�fica, no se eleva latriptasa en sangre, o como en casos con especial tro-pismo por el coraz�n61.

Laroche et al.47 estudiaron 18 casos, en 13 de loscuales se apreciaban valores elevados de histaminay en 9 de ellos, cifras elevadas de triptasa. En todosestos, se confirm� el agente causal como factor al�r-gico y en tres en que la triptasa no estaba elevadapero s� la histamina tambi�n se lleg� a encontrar elagente causal; en todos los casos, se trataba de reac-ciones con gravedad de grado II-III. Desde el a�o1991, Laroche et al., vienen estudiando este tipo dereacciones de forma obsesiva, y en todos los estu-dios48,49, aparecieron resultados similares, aunquecon casu�sticas m�s reducidas; en algunos de ellos49,se ampli� la determinaci�n de triptasa a reaccionescon otros f�rmacos, en los que no se pudo testar losmedicamentos implicados. En un estudio de Cotti-neau et al.57, con 11 casos, detectan valores elevadosde histamina y/o triptasa �nicamente en 4 casos, entodos los cuales se confirm� el agente causal sensi-bilizante. Todos ellos consist�an en reacciones degrado II-III; �nicamente en un caso, con bajos nive-les de mediadores en sangre y que correspond�a auna reacci�n leve cut�nea, pudo demostrarse elagente sensibilizante.

Particular inter�s tienen dos estudios muy simila-res en los que el factor com�n fue un cuadro car-diovascular sin otros s�ntomas acompa�antes. En elde Fisher y Baldo50, se trata de dos casos de presen-taci�n brusca con bradicardia, asistolia e hipoten-si�n, que no pudieron ser recuperados; en amboscasos, el estudio postmortem demostr� valores ele-vados de triptasa y se detect� IgE s�rica espec�ficafrente a relajantes musculares y tiopental. En elsegundo estudio56, se trata de dos casos con hipo-tensi�n causada, taquicardia y cianosis, sin desarro-llo fatal, inmediatamente a la utilizaci�n de tiopen-tano y relajantes musculares; en el primero de ellos,en que se asoci� broncospasmo, se detectaron valo-res elevados de triptasa y se demostr� IgE s�ricaespec�fica para tiopental mientras que en el otro no

se detectaron variaciones en las determinaciones delmediador ni se pudo confirmar presencia de IgEpara los f�rmacos implicados. En estos casos pare-ce claro que la implicaci�n de poblaciones celularesmastocitarias, descritas entre miocitos y alrededorde vasos sangu�neos card�acos61, pueden jugar unpapel b�sico en procesos con signos cl�nicos tanentrecortados y limitados al �rea cardiovascular sinimplicaci�n cut�nea.

Es evidente que hay implicaciones medicolegalesque convienen tener en cuenta, ya que la determina-ci�n de triptasa, en caso de fallecimiento del pacien-te durante el acto quir�rgico y cuya persistencia enmuestras tomadas a las horas ya ha sido demostra-da largamente4,38,43, puede confirmar si �ste fue debi-do a una activaci�n de la poblaci�n mastocitaria y,por ende, si esta reacci�n pudo ser debida a unareacci�n al�rgica por los f�rmacos y/o sustanciasutilizados, ya que dicha elevaci�n deber�a confir-marse con otras determinaciones40. Esto deber�ahacernos pensar en la posibilidad de determinar fac-tores y grupos de riesgo de sensibilizaci�n a agen-tes utilizados en anestesia, tal y como se viene estu-diando por algunos grupos de trabajo del pa�s70,71,para prevenir este tipo de reacciones.

A la vista de estos resultados, los diversos gru-pos de trabajo y autores estudiosos del tema, pare-cen estar de acuerdo en que la determinaci�n dehistamina plasm�tica, metilhistamina urinaria,triptasa s�rica e IgE s�rica espec�fica/test cut�-neos constituyen un conjunto potente a la hora dellegar al diagn�stico final de reacci�n al�rgicaperoperatoria, con un alto grado de especificidady sensibilidad4,20,22,57,62. Queda por dilucidar todav�asi hay una v�a abierta a la hora de determinar alfa-triptasa, que parece ser la forma que se libera acirculaci�n sangu�nea en casos de activaci�n espe-c�fica mastocitaria63 frente a la forma que se libe-rar�a de forma exclusivamente tisular cut�nea/pul-monar, tal y como se viene realizando en estudiosde mastocitosis sist�mica64,65 y que podr�a tener sum�s directa aplicaci�n en la patolog�a que nosocupa en este momento.

Teniendo en cuenta los diversos estudios yhallazgos recogidos, el planteamiento final esc�mo organizar un estudio alergol�gico que pue-da resultar v�lido para llegar a un diagn�sticodefinitivo de si el cuadro que se ha presentadointraquir�rgicamente tiene base anafil�ctica. Elgrupo de Nancy propone unas l�neas diagn�sticas


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para reacciones peranest�sicas, ya presentadaspreviamente72, que son las que vamos a exponer agrandes rasgos y que coinciden con las conclusio-nes de los otros grandes grupos de trabajo.

El que podr�amos denominar protocolo diag-n�stico debe implicar al equipo de anestesistas.Independientemente de que son ellos quienes vana aconsejar al paciente la conveniencia de un estu-dio alergol�gico, son los que van a recoger losdatos cl�nicos, la secuencia de aparici�n de signosy la cronolog�a de utilizaci�n de f�rmacos y sus-tancias y, por �ltimo, son los que van a actuar deforma inmediata.

El protocolo diagn�stico de Nancy aconseja laactuaci�n inmediata, por supuesto de forma para-lela o previa actuaci�n para el control de la situa-ci�n de urgencia, para recogida de muestras, tantosuero como plasma, as� como para recogida pre-coz de orina del paciente. Esas primeras muestras,van a permitir determinar con posterioridad lacantidad de histamina plasm�tica, triptasa s�rica,IgE s�rica total y/o espec�fica y la determinaci�nde metilhistamina urinaria.

La siguiente actuaci�n ser� a las 2 horas delaccidente, en que se van a volver a realizar lasmismas tomas de sangre y orina para efectuarnuevas determinaciones de histamina plasm�tica,triptasa s�rica y metilhistamina urinaria.

Finalmente, llegar�amos a lo que se puededenominar actuaci�n secundaria, que se realizar�a las 6-8 semanas del accidente quir�rgico y quees donde propiamente entra en acci�n el equipo dealerg�logos. En ese momento, adem�s de la tomanuevamente de sangre para determinaci�n de IgEs�rica espec�fica, es cuando se realizar�n las t�c-nicas in vivo de pruebas cut�neas tanto de punci�n(prick) como intrad�rmicas con los agentes sospe-chosamente implicados.

Las diversas posibilidades de resultados lasanalizan Watkins y Will62 con un matiz pr�cticointeresante y cabal. La detecci�n de valores eleva-dos de triptasa en sangre indica la presencia deuna activaci�n mastocitaria, probablemente espe-c�fica, y es indicaci�n de estudio alergol�gicopara determinar el agente causal. En el caso deque no existan valores elevados de triptasa en san-gre, podr�a deberse a tres motivos: reaccioneslocalizadas, reacciones no inmunol�gicas o error.En ese caso, se observan los valores de histaminaplasm�tica o de metilhistamina urinaria y en el

caso de que se encuentren elevados, podr�a suge-rir una degranulaci�n mastocitaria localizada (pul-monar, cut�nea) y en tal caso se indica tambi�n elestudio alergol�gico. En el caso de que tampocohubiera cifras elevadas de metilhistamina urinaria,podr�a deberse a la presencia de una patolog�aasociada a un posible error de determinaci�n o ala combinaci�n de f�rmacos como etomidato, pro-pofol o vecuronio, con escasa acci�n a nivel mas-tocitario67,68.


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TERCERA PONENCIA:ALTERNATIVAS ALTRATAMIENTO CORTICOIDEOSIST�MICO EN EL ASMA GRAVE

Moderador: C. Senent. Jefe de la Secci�nde Alergia. Hospital Virgen de la Salud.Toledo

Alternativas al tratamientocorticoideo sist�mico en el asmagrave: papel de losinmunosupresores

A. Pel�ez

Jefe de la Secci�n de Alergia. Hospital Cl�nico Universitario.Valencia

A pesar del gran avance que represent� la intro-ducci�n de los corticoides inhalados en el trata-miento del asma, todav�a existe un n�mero consi-derable de pacientes que �nicamente soncontrolables con corticoides orales y que por tan-

to reciben el nombre de corticodependientes. Sitenemos en cuenta que los efectos secundarios delos corticoides orales son habituales con dosissuperiores a 10 mg al d�a de prednisona, es f�cilentender que muchos asm�ticos deben luchar tan-to contra su propia enfermedad como contra losefectos no deseados de su tratamiento. A partir delos a�os 50, se han producido numerosos intentospor encontrar un agente capaz de economizar cor-ticoides, que han conducido a la utilizaci�n dediversos f�rmacos como la mostaza nitrogenada,clorambucil, mercaptopurina, hidroxicloroquina,tioguanosina y colquicina, cuya utilidad no se hapodido demostrar. Con posterioridad se han reali-zado estudios controlados con azatioprina, trolean-domicina, sales de oro, metotrexate, ciclosporinaA e inmunoglobulina intravenosa.

Por otra parte, existe un n�mero no desprecia-ble de asm�ticos que son dif�ciles de controlarincluso con dosis altas de corticoides. Estospacientes se han calificado de corticorresistentes yparecen poseer caracter�sticas cl�nicas e inmuno-l�gicas distintas a los asm�ticos sensibles a loscorticoides. Se trata de pacientes de muy dif�cilmanejo y en ellos estar�a indicada la terapia conf�rmacos antiinflamatorios alternativos, como losempleados en el asma corticodependiente.

El t�rmino de asma corticorresistente fue intro-ducido por Schwart et al.1 en 1968 al describir 6casos de pacientes asm�ticos que, a pesar de reci-bir altas dosis de corticoides orales, evidenciabanun mal control de su enfermedad. Aunque no hayunanimidad en los criterios que definen a unpaciente como corticorresistente, se acepta gene-ralmente que puede considerarse como tal cuandono se obtiene un incremento de m�s del 15% en elvolumen espiratorio forzado en el primer segundo(FEV1) prebroncodilatador matutino tras el trata-miento durante dos semanas con una dosis de 40mg de prednisona al d�a2. Hasta ahora no hay estu-dios bien definidos que establezcan la proporci�nexacta de pacientes resistentes a los corticoides.Autores como Barnes y Adcock3 consideran que,de acuerdo con la experiencia cl�nica, la prevalen-cia ser�a de uno cada 1.000 asm�ticos. Antes deestablecer el diagn�stico de asma resistente a cor-ticoides debe descartarse la existencia de factoresagravantes como el reflujo gastroesof�gico,sinusitis, exposici�n antig�nica incontrolada,hipertiroidismo, trastornos psicol�gicos y mala

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cumplimentaci�n del tratamiento o t�cnica deadministraci�n incorrecta. Por otra parte, existenfactores farmacol�gicos que pueden contribuir,como por ejemplo la interacci�n con f�rmacoscomo la fenito�na, el fenobarbital o la carbamace-pina, que aceleran el metabolismo de los corticoi-des o la toma simult�nea de alcalinos, que puedeninterferir la absorci�n. De acuerdo con Lambertset al.4 recientes estudios demuestran que anomal�-as primarias y por tanto hereditarias, en el gen delreceptor para los corticoides hacen que el 6,6% dela poblaci�n sea relativamente hipersensible a losglucocorticoides mientras que, por el contrario, el2,3% sea relativamente resistente. Este hechoexplica el porqu� algunos pacientes experimentanserios efectos secundarios con dosis relativamentebajas, mientras que otros no los sufren con dosismucho m�s elevadas y administradas durante lar-gos per�odos de tiempo. A pesar de todo, en lapr�ctica parece ser que la mayor�a de resistenciasa los efectos beneficiosos de los tratamientos concorticoides que presentan los pacientes asm�ticosraramente se deben a anomal�as de origen heredi-tario y, por el contrario, son adquiridas y localiza-das en el lugar de la inflamaci�n, ya que se debena la elevada producci�n local de citocinas queinterfieren con la acci�n de los corticoides.

A finales de 1996, Nimmagadda et al.5 publica-ron un art�culo de revisi�n en el que se analiza lapatofisiolog�a del asma corticorresistente: descri-ben las anomal�as inmunol�gicas y celularescaracter�sticas de dichos pacientes, que se centran

en los monocitos, linfocitos T y en la uni�n alreceptor para los glucocorticoides y que se resu-men en la Tabla I.

AGENTES INMUNOSUPRESORES

AzatioprinaEs un antimetabolito que impide la divisi�n

celular. Se desconoce el mecanismo por el queact�a como inmunosupresor pero es capaz deabolir la respuesta inmunol�gica celular y porello est� indicada en el tratamiento del rechazodespu�s de trasplantes, en la artritis reumatoideay en otros procesos autoinmunes. Fue utilizadapor primera vez para el tratamiento del asma en19716 en un estudio controlado, a doble ciego ycruzado llevado a cabo en 20 pacientes cortico-dependientes a dosis iguales o superiores a 10mg de prednisona al d�a que recibieron 5 mg porkg y d�a de azatioprina durante 4 semanas, sinencontrar mejor�a en los s�ntomas ni en la fun-ci�n pulmonar y s�, en cambio, la oposici�n deuna acusada neutropenia. Hasta el momentoactual no hay estudios controlados que demues-tren su utilidad ni como agente ahorrador de cor-ticoides ni como alternativa terap�utica en elasma corticorresistente.

ColquicinaSe desconoce el mecanismo de su acci�n

antiinflamatoria pero se sabe que es capaz de

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Tabla I. Alteraciones celulares e inmunol�gicas en el asma corticorresistente

Monocitos1. Incapacidad de los corticoides para suprimir la expresi�n del receptor para el complemento de los mastocitos.2. Incapacidad de los corticoides para inhibir la producci�n de la prote�na derivada de los mastocitos necesaria para estimular la pro-

ducci�n de LTB4 por parte de los neutr�filos.3. Incapacidad de los corticoides para suprimir la producci�n del factor de necrosis tumoral.

Linfocitos1. Disminuci�n de la capacidad de los corticoides para inhibir la proliferaci�n inducida por la fitohemaglutinina.2. Expresi�n incrementada de los marcadores de activaci�n, como el receptor para la IL-2 y HLA-DR.3. Expresi�n incrementada del mRNA de IL-2 e IL-4 en los linfocitos del lavado broncoalveolar (LAB).4. Incapacidad de los corticoides para suprimir la expresi�n del mRNA de IL-4 y de elevar la expresi�n de interfer�n gamma en los

linfocitos del LAB.

Anomal�as en la uni�n al receptor de corticoides1. Menor afinidad para el receptor de corticoides de las c�lulas T en los pacientes corticorresistentes frente a los sensibles.2. Menor n�mero de receptores para corticoides por c�lula.3. Elevada expresi�n de los factores de transcripci�n (prote�na activadora y factor nuclear kappa) que interfieren en la uni�n con el

receptor de corticoides en los asm�ticos corticorresistentes.

inhibir varias funciones de los neutr�filos, as�como la liberaci�n por los linfocitos de LTB4 yde IL-1. Viene siendo empleada desde hacemuchos a�os como antiinflamatorio en el trata-miento de la gota, pero tambi�n parece ser �til enpacientes con psoriasis, cirrosis biliar primaria,fiebre mediterr�nea familiar y s�ndrome deBeh�et. Schwarz et al.7, en 1990, trataron 10asm�ticos no corticodependientes con colquicinao placebo durante 4 semanas en un dise�o cruza-do y obtuvieron una mejor�a tanto en la puntua-ci�n de s�ntomas, como en el consumo de bron-codilatadores durante el per�odo de tratamientocon colquicina. No evidenciaron modificacionessignificativas en el pico de flujo espiratorio PEFni en el FEV1. Con esta �nica experiencia esimposible establecer la utilidad de este prepara-do en el tratamiento del asma.

TroleandomicinaSe trata de un antibi�tico macr�lido cuyos

efectos beneficiosos en el asma fueron descritospor primera vez en 1958 y se atribuyen a su acti-vidad antimicrobiana. Los estudios de Szefler etal.8 pusieron de manifiesto que el aut�nticomecanismo de acci�n consiste en el retraso de laeliminaci�n de la metilprednisolona que llega aduplicar su vida media; este efecto no tiene lugarcon otros corticoides como la prednisolona. Enrecientes estudios se han puesto en evidenciaposibles acciones antiinflamatorias de la trolean-domicina consistentes en una inhibici�n de laproliferaci�n de c�lulas mononucleares in vitro yde la acumulaci�n de neutr�filos en el lavadobroncoalveolar de conejos. Spector et al. en 1974encontraron una reducci�n significativa del con-sumo de corticoides y mejor�a de la puntuaci�nde s�ntomas y del FEV1 en un estudio controladocon placebo llevado a cabo en 74 pacientes cor-ticodependientes. Nelson et al. en un estudio adoble ciego publicado en 1993 que inclu�a 75pacientes asm�ticos corticodependientes tratadosdurante 2 a�os con metilprednisolona m�s trolean-domicina o placebo, no encontraron diferen-cias significativas entre los dos grupos en el por-centaje de reducci�n de la dosis del corticoidepero, sin embargo, el grupo con troleandomicinapresentaba concentraciones m�s elevadas de glu-cosa y colesterol s�ricos y una mayor reducci�nde la densidad �sea. Similares resultados sobre la

elevaci�n de las cifras de glucosa y alteraci�ndel metabolismo �seo han sido encontrados porSiracusa et al. en un estudio abierto llevado acabo en 14 asm�ticos tratados durante 13 mesescon troleandomicina y metilprednisolona, conreducci�n del n�mero de crisis asm�ticas y mejo-r�a del FEV1. Estos datos apoyan la hip�tesis deque los efectos de este macr�lido en el asma sedeben a una disminuci�n en el metabolismo de lametilprednisolona m�s que a una verdaderaacci�n antiinflamatoria. Por otra parte, su admi-nistraci�n no est� exenta de efectos secundariosque incluyen elevaciones de los valores de tran-saminasas, n�useas, v�mitos, diarreas y erupcio-nes cut�neas de tipo urticarial. En el momentoactual su utilizaci�n como ahorrador de corticoi-des en el asma ha sido pr�cticamente abandona-da y tampoco hay evidencias que establezcan supapel en el tratamiento de los asm�ticos cortico-rresistentes.

Sales de oroLas sales de oro han demostrado ser eficaces

en el tratamiento de la artritis reumatoidea y des-de hace 20 a�os vienen siendo utilizadas enJap�n en el tratamiento del asma bronquial.Poseen propiedades antiinflamatorias y son capa-ces de inhibir la liberaci�n de histamina mediadapor IgE y la del LTC4 por parte de los mastocitosy bas�filos y de disminuir la respuesta del m�s-culo traqueal a la histamina y al ant�geno.

El primer estudio a doble ciego fue efectuadoen 1978 por Muranaka et al.9 en un grupo de 79asm�ticos, encontraron tras 30 semanas de trata-miento con sales de oro o placebo por v�a intra-muscular, en el grupo activo, menor intensidadde la sintomatolog�a y menor consumo de medi-caci�n antiasm�tica, aunque 7 pacientes debieronde suspender el tratamiento por presentar der-matitis, estomatitis o proteinuria. Los mismosautores, en un grupo de 14 asm�ticos tratadoscon sales de oro durante 5 a�os, fueron capacesde suspender la medicaci�n antiasm�tica en 5pacientes, mientas que 6 debieron abandonar eltratamiento por presentar estomatitis o dermati-tis. Klaustermeyer en un estudio espec�ficamentedise�ado para determinar el efecto ahorrador decorticoides de las sales de oro en sujetos asm�ti-cos corticodependientes trat� 10 pacientes duran-te 22 semanas, bien con placebo o con sales de


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oro por v�a intramuscular y pudo reducir la dosisde prednisolona en 5 casos de tratamiento activosin deterioro de la funci�n pulmonar; dos deestos pacientes presentaron una proteinuria inter-na y debieron suspender el f�rmaco.

En los �ltimos a�os se han llevado a cabodiversos estudios que utilizan las sales de oro porv�a oral (3 mg dos veces al d�a) en lugar de intra-muscular. Bernstein, en 1988, trat� 20 asm�ticoscorticodependientes durante 20 semanas y obtu-vo mejor�a sintom�tica, menos frecuencia en lapresentaci�n de las crisis asm�ticas, disminuci�nde la hiperreactividad bronquial a la metacolinay reducci�n de la dosis de corticoides en el 34%;sin embargo, este estudio adolece de grupo con-trol, lo que resta valor a sus resultados. En unestudio realizado por Honma en 1994, con dise-�o a doble ciego y que inclu�a 19 asm�ticosmoderados, no corticodependientes y tratadosdurante 12 meses, se encontr� una significativareducci�n de la respuesta a la metacolina en elgrupo que recibi� las sales de oro por v�a oral.Con la administraci�n oral el n�mero y la grave-dad de los efectos secundarios es mucho menor.

Existen, pues, evidencias de los efectos bene-ficiosos del tratamiento con sales de oro en elasma corticodependiente, aunque a�n no dispo-nemos de estudios controlados con dise�o adoble ciego frente a placebo lo suficientementeamplios y de duraci�n adecuada que permitanobtener conclusiones v�lidas. Hasta este momen-to no hay estudios publicados que preconicen lautilizaci�n de sales de oro en el asma c�rtico-resistente; sin embargo, las posibilidades te�ricasson las mismas que las de su utilizaci�n comoahorrador de corticoides. Por otra parte, no pue-den olvidarse los efectos secundarios que inclu-yen diarrea, estomatitis, eccemas, dermatitis gra-ves, proteinuria y alteraciones del funcionalismohep�tico, que aparecen en un porcentaje signifi-cativo de casos.

MetotrexateEl empleo de este f�rmaco en el asma parte de

la observaci�n casual por Mullarkey de la dismi-nuci�n en los requerimientos diarios de corticoi-des en un paciente asm�tico afecto concomitante-mente de una artropat�a psori�sica por la que setrataba con dosis bajas de metotrexate. Adminis-trado a dosis bajas (15 mg por semana) ha sido el

agente economizador de corticoides m�s amplia-mente utilizado en el asma desde que Mullarkeyet al.10 confirmaran su eficacia en un peque�oestudio a doble ciego llevado a cabo en 1988.

El metotrexate se utiliza desde hace casi 40a�os como antimetabolito del �cido f�lico parael tratamiento del c�ncer. Sin embargo, adminis-trado a dosis bajas posee un claro efecto antiin-flamatorio de mecanismo no bien conocido y porello, ha sido empleado en los �ltimos a�os en eltratamiento de enfermedades inflamatorias cr�ni-cas como la artritis reumatoidea del adulto, lapoliartritis juvenil y el asma corticodependiente.Tambi�n se ha utilizado en la psoriasis grave yen la enfermedad de Crohn. Es capaz de inhibirla inflamaci�n dependiente de los neutr�filos,act�a inhibiendo la quimiotaxis inducida por elC5a y la migraci�n de neutr�filos inducida por elleucotrieno B4 y el C5a, disminuye la liberaci�nde histamina por parte de los bas�filos humanosy la producci�n de IL-1 de macr�fagos peritonea-les activados, en animales. El comienzo de laacci�n antiinflamatoria del metotrexate en losprocesos inflamatorios cr�nicos suele aparecer alcabo de 4 a 6 semanas. Los efectos secundariosdel metotrexate m�s frecuentes son las alteracio-nes de la funci�n hep�tica, n�useas, anorexia,mielosupresi�n, mucositis y dermatitis, que sondosis dependientes y generalmente revierten albajar la dosis o suspender el tratamiento. Poten-cialmente pueden aparecer reacciones adversasgraves como neumonitis, teratogenicidad, fibro-sis hep�tica y pulmonar e infecciones oportunis-tas por Pneumocystis carinii.

Se han llevado a cabo un amplio n�mero deestudios con dicho f�rmaco en el asma cortico-dependiente, unos con dise�o abierto y otrosmuchos a doble ciego controlados con placebo ydise�o cruzado en algunos casos. Los resultadosobtenidos no son uniformes y aunque en muchosde ellos se ha obtenido una disminuci�n signifi-cativa de la dosis de corticoides sin deterioro cl�-nico ni de la funci�n pulmonar, en otros no hasido posible.

En la Tabla II se recogen los resultados de 7estudios abiertos publicados entre 1990 y 1996.En todos ellos fue posible reducir la dosis inicialde corticoides desde un porcentaje m�nimo del26,9% hasta el 87% como cifra m�xima. Eln�mero de pacientes incluidos es bajo (oscila


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entre 8 y 25 casos) y la duraci�n m�xima es dealgo m�s de un a�o. A mediados de 1997,Marin11 public� un metaan�lisis sobre la utiliza-ci�n del metotrexate como agente ahorrador decorticoides en el asma corticodependiente, en elque se analizan 11 estudios controlados. En laTabla III se resumen los resultados de los estu-dios seleccionados. Todos fueron publicadosentre 1988 y 1996. Salvo en un caso, el n�merode pacientes incluidos no superaba los 21, conun total de 199 que completaron el estudio y 34pacientes que no lo hicieron y, por tanto, no hansido incluidos en el an�lisis. Seis de los 11 ensa-yos inclu�an un per�odo previo de preinclusi�nen el que se redujo al m�ximo la dosis de corti-coides manteniendo la estabilidad cl�nica. Laduraci�n de la mayor�a de los estudios fue relati-vamente corta, alrededor de 3 � 4 meses y s�lo

tres alcanzaron los 6 meses. La dosis de metotre-xate utilizada fue, en todos los casos, de 15 mg ala semana salvo en uno de ellas, en que se admi-nistraron 30 mg semanalmente. En 6 de los 11estudios no se pudo evidenciar una reducci�nsignificativa de la dosis de corticoides comoconsecuencia de la administraci�n concomitantede metotrexate. En ninguno de los estudios seevidenciaron cambios en la funci�n pulmonarmedidos a trav�s del FEV1.

Al analizar pormenorizadamente cada uno de losaspectos de los diferentes estudios, se ve que elporcentaje medio de reducci�n de corticoides conrespecto a la dosis inicial fue del 23,7%, lo queequivale a 4,3 mg/d�a, que es estad�sticamente sig-nificativo. Aunque la diferencia no es estad�stica-mente significativa, el ahorro en el consumo decorticoides es mayor en aquellos estudios con dura-


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Tabla II. Tratamiento del asma con metotrexate. Estudios no controlados

Dosis inicial Reducci�nAutor/a�o N¼ de casos Duraci�n corticoides de la dosis

(semanas) (mg/d�a) (tanto por ciento)

Mullarkey (1990) 25 18 26,8 26,9Storkness (1992) 25 56 20,7 44,0Goldman (1992) 10 13 ? 38,0Shinner (1994) 21 60 16,6 40-100Becquart (1994) 10 12 18,0 39,5Stanzola (1995) 13 54 ? 87,0Sole (1996) 8 14 > 10 56,0

Tabla III. Tratamiento del asma con metotrexate: metaan�lisis11

N.¼ de casos/ Duraci�n/dosis Dosis DosisAutor/a�o Edad media (a�os) corticoides placebo metotrexate Eficacia

Mullarkey (1988) 13/49 12/24,7 26,1 16,5 S�Shiner (1990) 60/49 24/14,4 14,0 7,0 S�Erzurum (1991) 17/48 13/19,6 11,8 12,5 NoDyer (1991) 10/54 12/13,1 11,9 8,3 S�Trigg (1993) 12/50 12/17,5 13,0 10,0 NoTaylor (1993) 9/45 24/16,1 12,9 14,4 NoCoffey (1994) 11/36 12/30,8 24,5 20,1 NoStewart (1994) 21/48 12/21,5 21,4 18,4 S�Origala (1995) 13/35 24/6,50 6,5 7,1 NoKanzow (1995) 21/55 16/27,1 23,8 22,7 NoHedman (1996) 12/47 12/10,9 12,8 7,9 S�

Duraci�n: semanas de tratamiento con metotrexate.Dosis: dosis media en mg/d�a de prednisona al inicio del estudio.Dosis placebo: dosis media de prednisona en mg/d�a al acabar el estudio en el grupo tratado con placebo.Dosis metotrexate: �dem en el grupo tratado con metotrexate.Eficacia: resultado final a juicio del investigador.

ci�n de 24 semanas (43,7%) respecto a los queduran 16 semanas o menos (17,3%). Tambi�n seapreci� una mayor reducci�n en la dosis de corti-coides en los pacientes que se estaban tratando conmenos de 20 mg/d�a (29%) compar�ndolos con losque necesitaban dosis superiores (16,3%).

Con respecto a los efectos secundarios, no sedescribe ninguno que pusiera en peligro la vida delpaciente; sin embargo, en varios estudios se detec-taron alteraciones del funcionalismo hep�tico y endos de ellos se encontraron elevaciones que tripli-caban los valores basales de transaminasas y queafectaron a 8 de un total de 9 pacientes.

A la vista de los resultados del an�lisis de lasdiferentes publicaciones y del metaan�lisis deMar�n es indudable el efecto economizador decorticoides que posee el metotrexate en el asmabronquial corticodependiente, al menos en unporcentaje elevado de casos; sin embargo, la dis-minuci�n de dosis obtenida es baja y oscila entre0 y 10 mg/d�a. Por otra parte, la corta duraci�n delos estudios no permite sacar conclusiones sobrecu�nto tiempo dura la mejor�a y adem�s, no hayevidencia de largas remisiones tras la suspensi�ndel tratamiento. La principal cuesti�n es compa-rar los efectos secundarios del tratamiento pro-longado durante varios a�os con metotrexate conla esperada reducci�n de los efectos secundariosconsecuencia de la reducci�n de la dosis de cor-ticoides. No se dispone todav�a de estudios espe-c�ficos referidos al empleo del metotrexate en lospacientes resistentes a corticoides. Probablemen-te sean necesarios estudios multic�ntricos a largoplazo para poder establecer el verdadero papeldel metotrexate en el asma bronquial.

Inmunoglobulina intravenosaLa inmunoglobulina intravenosa se utiliza en el

tratamiento de las inmunodeficiencias humoralesy en el de la p�rpura trombocitop�nica idiop�tica.Posee adem�s una importante acci�n antiinflama-toria, por lo que se ha utilizado como tratamientode la artritis reumatoidea juvenil, la miasteniagrave, la enfermedad de Kawasaky y del asmabronquial corticodependiente. Aunque no seconoce el mecanismo exacto de acci�n, se sabeque es capaz de estimular los linfocitos CD8,inhibir la presentaci�n de ant�genos y la uni�n delcomplemento a la c�lula diana y disminuir laexpresi�n de los genes de citocinas.

Hasta ahora, �nicamente se dispone de comu-nicaciones aisladas de casos y estudios abiertossobre la utilizaci�n de inmunoglobulina en elasma bronquial. Mazer y Gelfand12 publicaron unprimer estudio en 1989 y posteriormente un estu-dio abierto llevado a cabo en 8 ni�os asm�ticoscorticodependientes, que se trataron durante 6meses con inyecciones de inmunoglobulina adosis de 2 g/kg a intervalos de 4 semanas. Seobtuvo una reducci�n de la dosis de corticoidesorales y de la reactividad frente a los alergenosespec�ficos; los valores medios de IgE total des-cendieron de 324 UI/ML a 133 UI/ML al finaldel estudio. Adem�s, se apreci� una mejor�a en lafunci�n pulmonar pero no en la hiperreactividadbronquial. La mejor�a se hizo patente a los dosmeses de iniciar el tratamiento y desapareci� alcabo de 8 a 12 semanas de suspenderlo. En 1992,Torrano y Church comunicaron el resultado deltratamiento con inmunoglobulina intravenosa en5 asm�ticos corticodependientes con una edadmedia de 12,4 a�os. La dosis administrada fue de500 mg/kg cada 3 semanas durante 7 meses; ladosis media de prednisona pas� de 20 mg a 7,8mg al final del tratamiento (reducci�n del 61%)en 3 de los 5 pacientes y se elev� desde 8,8 mg a11,1 mg (21%) en los 2 pacientes restantes. Alfinal del tratamiento se evidenci� la existencia deun nivel elevado de inmunocomplejos circulantespero no se apreciaron cambios significativos enlos valores de IgE total ni de la sensibilidad cut�-nea frente a los ant�genos espec�ficos.

Las principales limitaciones de este tratamien-to son su alto costo y en menor medida, la apari-ci�n ocasional de reacciones anafilactoides, cefa-lea, escalofr�os, n�useas, fiebre y la posibilidadde transmisi�n de enfermedades v�ricas como lahepatitis C. Es evidente que no se dispone a�n dedatos suficientes para establecer las indicacionesdel uso de la inmunoglobulina intravenosa en elasma grave corticodependiente ni en el asma cor-ticorresistente. Es imprescindible la realizaci�nde estudios controlados con placebo con unn�mero suficiente de pacientes y de la duraci�nadecuada.

Ciclosporina AEs un endecap�ptido c�clico producido por el

hongo Tolypocladium inflatum. Posee importantesacciones inmunosupresoras13, por lo que viene


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us�ndose desde hace a�os como preventivo delrechazo en los pacientes sometidos a trasplantes de�rganos. Adem�s, est� dotada de propiedadesantiinflamatorias. La ciclosporina es capaz de inhi-bir la activaci�n de los linfocitos T con supresi�nde la s�ntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF,el factor de necrosis tumoral y disminuci�n de laconcentraci�n s�rica del receptor soluble para laIL-2. Adem�s, inhibe tambi�n la liberaci�n de his-tamina, prostaglandina D2 y leucotrieno C4 por par-te de los mastocitos y bas�filos. Tiene tambi�notras propiedades inmunomoduladoras que inclu-yen la interferencia en la presentaci�n de ant�genospor parte de los macr�fagos, supresi�n de la pro-ducci�n de IL-1 por los macr�fagos, disminuci�ndel n�mero de eosin�filos en sangre, tejidos ym�dula �sea e interferencia en la quimiotaxis deneutr�filos. Sus efectos secundarios m�s frecuen-tes son hipertricosis, temblor, deterioro de la fun-ci�n renal, hipertensi�n, disfunci�n hep�tica, fati-ga, hipertrofia gingival y los trastornos intestinalesen forma de anorexia, n�useas, v�mitos y diarreaque suelen ser dosis-dependientes y por tanto,desaparecen al disminuir la dosis o suspender eltratamiento. Ocasionalmente pueden aparecercefaleas, hiperuricemia, hipercalcemia, anemia,calambres y debilidad muscular.

En la actualidad viene siendo utilizada en el tra-tamiento de la psoriasis grave, dermatitis at�picasgraves, uveitis cr�nicas, liquen plano oral, s�ndro-me nefr�tico, cirrosis biliar primaria y enfermedadde Crohn. El primer estudio que recoge la utiliza-ci�n de ciclosporina para el tratamiento del asmabronquial se public� en 1991 por Sczeklik et al.14.Se trataba de un estudio abierto que inclu�a 12asm�ticos corticodependientes sometidos a trata-miento con ciclosporina durante 9 meses. Seis delos pacientes mejoraron su sintomatolog�a a pesarde haber reducido la dosis de prednisona desde 30mg/d�a hasta 11 mg/d�a. Los restantes 6 pacientesno experimentaron mejor�a significativa y abando-naron el estudio despu�s de 4 a 7 meses. Posterior-mente, en 1992 Alexander et al.15 llevaron a caboun estudio controlado con placebo y cruzado en 33pacientes con asma corticodependiente grave quese trataron durante 12 semanas. Se apreci� unamejor�a del PEF matutino del 12 y del 18% parael FEV1, con disminuci�n de la variabilidad noc-turna del PEF del 2%. El n�mero de exacerbacio-nes que requirieron aumentar la dosis de corticoi-

des disminuy� en el 48%, pero no se apreci� mejo-r�a en la puntuaci�n de s�ntomas ni en los requeri-mientos de broncodilatadores. Como s�ntomassecundarios se evidenci� hipertricosis en un terciode los pacientes e hipertensi�n en uno de cadaocho. Lock et al.16, en un estudio posterior condise�o a doble ciego frente a placebo en el que setrataron 39 asm�ticos corticodependientes (dosismedia de prednisona de 11,3 mg/d�a) con 5 mg/d�ade ciclosporina durante 36 semanas obtuvieron unareducci�n de la dosis media de corticoides de 10mg/d�a a 3,5 mg/d�a, mientras que en el grupo pla-cebo la dosis pas� de 10 mg/d�a a 7,5 mg/d�a; porotra parte, se apreci� un notable incremento en elPEF matutino en los pacientes del grupo activo.Tres de los pacientes del grupo ciclosporina inte-rrumpieron el estudio, uno por intenso hirsutismo,otro por muerte s�bita sin relaci�n con el asma y eltercero por necesitar elevadas dosis de prednisona.En 1995 Nizankowska et al.17 publicaron el resul-tado de un estudio a doble ciego, controlado conplacebo, aleatorizado y en grupos paralelos cuyoobjetivo era estudiar el efecto de la ciclosporinasobre la funci�n pulmonar, gravedad del asma yahorro de prednisona en 34 pacientes asm�ticoscorticodependientes que requer�an una dosis mediadiaria de 16 mg. Tras 34 semanas de tratamiento y8 de seguimiento �nicamente se apreciaron signosde ligera mejor�a subjetiva en los par�metros degravedad del asma pero no se apreci� mejora sig-nificativa en la funci�n pulmonar ni tampoco dife-rencias significativas en la reducci�n de la dosis deprednisona entre los dos grupos. Estos autores con-cluyen que la ciclosporina tiene una indicaci�nmuy limitada en el tratamiento del asma grave cor-ticodependiente. El �ltimo estudio relevante publi-cado es el de Mungan et al. que en 1995 comuni-caron el resultado del tratamiento de 12 asm�ticoscorticodependientes, a una dosis media de predni-sona de 31,4 mg/d�a, que recibieron ciclosporina adosis de 3 mg por kg y d�a durante 3 meses. Seobtuvo una reducci�n estad�sticamente significati-va de los requerimientos de prednisona, que pasa-ron de 31,4 a 8,57 mg/d�a y adem�s, una mejor�adel FEV1 del 34%. En uno de los pacientes no fueposible reducir la dosis de corticoides y cuatro delos asm�ticos debieron suspender el tratamientodebido a la aparici�n de efectos secundarios.

Nuestro grupo18 llev� a cabo hace 6 a�os unestudio abierto en 6 asm�ticos corticodependien-


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tes graves, con una edad media de 47 a�os (29-73)y requerimientos medios de prednisona de 25mg/d�a, que recibieron ciclosporina a dosis de 3mg por kg y d�a. Al cabo de 24 semanas se obtu-vo una reducci�n media en la dosis de corticoidesdel 38,6% (30-60%) en cinco de los pacientes,mientras que en uno de ellos no se pudo disminuirla dosis de prednisona en modo alguno. No seapreciaron diferencias en el FEV1 antes y despu�sdel tratamiento. ònicamente presentaron efectossecundarios dos de los pacientes, molestias diges-tivas en un caso y cefalea en otro. El seguimientoposterior de estos pacientes evidenci� un progre-sivo incremento de las necesidades de corticoidesy en varios casos, elevaciones moderadas de lapresi�n arterial, as� como ligera alteraci�n de lafunci�n renal y aumento de las molestias digesti-vas, por lo que todos ellos dejaron el tratamientocon ciclosporina.

Aunque en algunos de los estudios analizadoslos resultados son claramente positivos, la pocauniformidad de la respuesta de los pacientes altratamiento, el desconocimiento de la duraci�n dela mejor�a y la frecuente aparici�n de reaccionesadversas hace dif�cil establecer las indicacionesdel tratamiento con ciclosporina en el momentoactual. No se dispone de estudios espec�ficossobre su empleo en asm�ticos resistentes a loscorticoides.

CONCLUSIONES

Con los conocimientos actuales no hay duda deque la inflamaci�n de la v�a a�rea es el principalfactor en la patogenia del asma y, por otra parte,de que esta inflamaci�n obedece a un mecanismoinmunol�gico en el que la activaci�n de las c�lu-

las T y la infiltraci�n celular consecuente a laliberaci�n de citocinas juega un papel primordial.Hasta el momento actual, los f�rmacos m�s efica-ces y por tanto m�s empleados para combatir elsubstrato inflamatorio en el asma han sido los cor-ticoides, cuyo mecanismo de acci�n no es total-mente conocido pero que se sabe son capaces demodificar el microambiente local de citocinas res-ponsables del reclutamiento, activaci�n y prolife-raci�n celular, as� como de incrementar el n�meroy afinidad de los receptores betadren�rgicos y las�ntesis de lipocortina-1, que tiene acci�n inhibi-dora sobre la fosfolipasa A2 (Tabla IV). Suempleo viene limitado por los bien conocidosefectos secundarios que aparecen indefectible-mente en los tratamientos a largo plazo. Maunsellet al.19, en un grupo de 170 asm�ticos en trata-miento prolongado con prednisona oral, refierenla aparici�n de efectos secundarios en el 37% delos que recib�an dosis comprendidas entre 11 y 20mg/d�a y en el 15% de los que tomaban una dosisentre 6 y 10 mg/d�a. Tras la introducci�n de loscorticoides inhalados surgi� la esperanza de quefueran capaces de sustituir a la corticoterapia oralen todos los casos pero desgraciadamente estaposibilidad no fue confirmada, de tal manera queen el momento actual existen dos grupos depacientes asm�ticos cuyo �nico modo de controles la toma mantenida de glucocorticoides por v�aoral. El grupo m�s numeroso es el constituido porlos llamados pacientes corticodependientes y elsegundo lo forman los corticorresistentes.

Aprovechando la experiencia de otros especia-listas, fundamentalmente reumat�logos y derma-t�logos, que comenzaron a utilizar hace a�os f�r-macos alternativos con el fin de reducir la dosisde corticoides, se han introducido en los �ltimosa�os los llamados agentes ahorradores de corticoi-


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Tabla IV. Acciones de los corticoides en el asma

Efectos en la producci�n de citoquinasInhibici�n de la expresi�n de IL-1 y del factor de necrosis tumoral (disminuye la adhesi�n del leucocito al endotelio).Inhibici�n de la expresi�n de IL-4, IL-5, IL-6 (disminuye la producci�n de IgE y la respuesta TH2).Inhibici�n de la expresi�n de IL-3, IL-5, GM-CSF (disminuye el n�mero y la actividad de los eosin�filos).

Otros efectosIncrementan el n�mero y la afinidad de los receptores betadren�rgicos.Aumentan la s�ntesis de lipocortina.Inhiben los macr�fagos y posiblemente la degranulaci�n de los mastocitos.Inhiben los eosin�filos.

des en el tratamiento del asma, cuyo mecanismode acci�n no es bien conocido en la mayor�a delos casos pero que tienen todos ellos un efectoantiinflamatorio, como consecuencia generalmen-te de sus propiedades inmunomoduladoras. Losf�rmacos utilizados han sido la mostaza nitroge-nada, el clorambucil, la mercaptopurina, la tio-guanosina, la hidroxicloroquina, la colquicina, latroleandomicina, la azatioprina, las sales de oro, elmetotrexate, la ciclosporina A y las inmunoglobu-linas endovenosas. En el momento actual la utili-dad de muchos de ellos ha quedado descartada;as� ha sucedido con el clorambucil, mercaptopuri-na, tioguanosina, mostaza nitrogenada, e hidroxi-cloroquina. La colquicina �nicamente ha demos-trado eficacia en un estudio llevado a cabo enpacientes con asma leve no corticodependiente ypor tanto, se desconoce su utilidad como ahorra-dor de corticoides y en el asma resistente a corti-coides. El �nico estudio controlado, con azatiopri-na que se ha publicado hasta ahora no evidenci�mejor�a en la intensidad de la sintomatolog�a,modificaciones significativas en el FEV1 ni tam-poco reducci�n en la dosis de corticoides; por tan-to no existe indicaci�n para su empleo en el trata-miento del asma. Aunque los resultados de lamayor�a de los estudios con troleandomicinaponen en evidencia un claro efecto ahorrador decorticoides en los pacientes tratados con metil-prednisolona, �ste se debe sin duda alguna a suinterferencia con el metabolismo de dicho f�rma-co que retrasa su eliminaci�n y, por tanto, elevasus concentraciones plasm�ticas, lo que equivale aun incremento de la dosis que aumenta su efectopero que, por tanto, lleva aparejado un mayorn�mero de efectos secundarios, no siempre acom-pa�ados de un mejor control de la enfermedad.Por otra parte, no se dispone de estudios con laasociaci�n a prednisona o prednisolona, lo queunido a la ya citada frecuente aparici�n de efectossecundarios descarta su utilizaci�n en el asma cor-ticodependiente como ahorrador de corticoides;no se ha establecido su posible papel terap�uticoen los asm�ticos corticorresistentes. Los estudioscon inmunoglobulina intravenosa en el tratamien-to del asma son escasos y se han llevado a cabo enni�os; se ha obtenido en la mayor�a de los casosuna reducci�n significativa en la dosis de corti-coides, sin embargo, su efecto desaparece al cabode unas 8 semanas de haber suspendido su admi-

nistraci�n. Estos resultados, junto con la escasezde efectos secundarios, hacen que deba conside-rarse su posible utilidad en el tratamiento delasma corticodependiente. Sin embargo, son nece-sarios m�s estudios, as� como la inclusi�n depacientes corticorresistentes. No debe olvidarse,adem�s, que su empleo presenta dos importanteslimitaciones, como son la larga duraci�n del trata-miento y su alto coste econ�mico.

Los resultados de los numerosos estudios lleva-dos a cabo con sales de oro, metotrexate y ciclos-porina aportan evidencias m�s convincentes sobresu utilidad en el tratamiento del asma y, por tanto,despiertan mayor controversia. Los estudios consales de oro muestran en casi todos los casos unabuena respuesta al tratamiento con mejor�a cl�ni-ca, reducci�n de los requerimientos de corticoidesy disminuci�n de la hiperreactividad bronquial, loque conduce a pensar que pueden ser una eficazalternativa a los corticoides en el asma corticode-pendiente. De todos modos, no se puede olvidarque frecuentemente dan lugar a importantes efec-tos secundarios, que obligan a suspender el trata-miento y que no se dispone a�n de estudios con elsuficiente n�mero de pacientes y de la duraci�nnecesaria que nos permitan establecer sus verda-deras indicaciones. Hasta ahora no hay publica-ciones que apoyen su utilizaci�n en el asma corti-corresistente, pero de confirmarse su utilidad enlos casos de corticodependencia probablementetambi�n ser�a �til en este tipo de pacientes. Elmetotrexate, junto con la ciclosporina, ha sido elmedicamento m�s estudiado (hasta ahora se hanpublicado m�s de 20 ensayos cl�nicos). En todoslos estudios no controlados se obtuvo una buenarespuesta al tratamiento, con disminuciones en ladosis de corticoides, como m�nimo del 27%. Sinembargo, el resultado del metaan�lisis publicadopor Mar�n en 1977, en el que se analizan 11 estu-dios controlados con placebo, pone de manifiestoque en seis de ellos no se pudo reducir el consu-mo de corticoides y que en ninguno se apreci�mejor�a significativa del FEV1. Por otra parte, ladisminuci�n de la dosis absoluta de corticoidesobtenida es baja, con una cifra media de 4,3mg/d�a, sin sobrepasar los 10 mg/d�a en ning�ncaso, a lo que hay que a�adir la frecuente apari-ci�n de efectos secundarios que, en algunos casos,pueden llegar a ser mortales. Adem�s y comosucede con los otros medicamentos analizados,


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los estudios en general engloban un insuficienten�mero de pacientes y su duraci�n no es lo bas-tante amplia como para poder establecer una indi-caci�n clara sobre su utilidad en el asma. No hayestudios espec�ficos referidos a su empleo enasm�ticos resistentes a corticoides pero probable-mente sea un f�rmaco eficaz aunque con limita-ciones similares a las referidas para el asma corti-corresistente.

El empleo de la ciclosporina A en el asma est�justificado, en el momento actual, por su compro-bada capacidad de modular la liberaci�n demediadores por parte de mastocitos y bas�filos y,sobre todo, por su recientemente demostrado efec-to inhibitorio de la transcripci�n y traslaci�n delRNA mensajero de las citocinas activadoras deleosin�filo, IL-5 y GM-CSF. Adem�s, como handemostrado Sihra et al.20 es capaz de inhibir la res-puesta tard�a al alergeno en el test de provocaci�n,aunque no la inmediata. Los resultados de losdiversos trabajos llevados a cabo en el asma cor-ticodependiente con ciclosporina a bajas dosis noson uniformes y aunque en la mayor�a de ellos hasido posible obtener una reducci�n significativaen los requerimientos de corticoides, hay muchospacientes que no responden al tratamiento; porotra parte, debido a la corta duraci�n de la mayo-r�a de los estudios se desconoce si su efecto semantiene a lo largo del tiempo. Adem�s, aunque alas dosis utilizadas los efectos secundarios no sue-len ser graves y en general desaparecen con la dis-minuci�n de la dosis o la suspensi�n del trata-miento, suelen aparecer en un elevado n�mero depacientes y obligan a retirar el medicamento enmuchos casos. En nuestra limitada experienciapersonal, al inicio del tratamiento es posible redu-cir la dosis de corticoides en la gran mayor�a decasos sin empeoramiento de la funci�n pulmonarpero, con el paso del tiempo, su efecto se va dilu-yendo y vuelven a incrementarse las necesidadesde corticoides, a la vez que van apareciendo losefectos secundarios que obligan a la supresi�n delf�rmaco. Aunque no hay estudios espec�ficosreferidos al tratamiento de los asm�ticos cortico-rresistentes, desde el punto de vista te�rico podr�aser un f�rmaco eficaz. As�, el grupo de Kay21, queha publicado numerosos trabajos de investigaci�nsobre la ciclosporina A, ha demostrado que escapaz de inhibir la proliferaci�n, estimulada confitohemaglutinina, de los linfocitos T en los asm�-

ticos resistentes a los corticoides mientras que loscorticoides no son capaces de inhibirla en estospacientes y s� en los sensibles.

Por otra parte, hay una cuesti�n capital que esnecesario aclarar: aunque las sales de oro, el meto-trexate y la ciclosporina sean capaces de ahorrarcorticoides, Àcu�l es la magnitud de su eficacia? Enlos estudios en los que se ha podido obtener unareducci�n en la dosis de corticoides �sta ha sidosiempre escasa, con un intervalo de 0 a 5 mg/d�apara las sales de oro, de 0 a 9,5 mg/d�a para elmetotrexate y algo mayor para la ciclosporina.Adem�s, es necesario saber si los efectos benefi-ciosos de estos tratamientos se mantienen a lo lar-go del tiempo y en este caso, c�mo son sus efectossecundarios en comparaci�n con la disminuci�n delos efectos adversos de la corticoterapia que pro-porciona el reducir la dosis en cantidades que, en lagran mayor�a de los casos, no superan los 10mg/d�a. El tratamiento con las sales de oro puedeproducir, entre otros efectos secundarios, estomati-tis, dermatitis, proteinuria y alteraciones de lasenzimas hep�ticas que obligan a suspender el trata-miento en m�s del 20% de los pacientes. El meto-trexate es capaz de producir alteraciones del fun-cionalismo hep�tico en cerca del 40% de lostratados, adem�s de molestias digestivas, mucositis,dermatitis, infecciones oportunistas por Pneu-mocystis carinii, criptococcosis pulmonar, nocar-diosis y, raramente, fibrosis pulmonar. El trata-miento con ciclosporina A da lugar a hirsutismo,hiperplasia gingival, hipertensi�n arterial y afec-ci�n renal en una elevada proporci�n de casos.

Adem�s, debe tenerse en cuenta que los efectossecundarios de uno y otros f�rmacos son muyvariables de un paciente a otro y que el beneficioobtenido en la reducci�n de los efectos secunda-rios no guarda una relaci�n lineal con la cantidadabsoluta de corticoides retirada; as�, el efectobeneficioso obtenido tras pasar de una dosis deprednisolona de 25 a 20 mg por d�a es muchomenor que el que produce la disminuci�n de 10 a5 mg por d�a. Asimismo, no debe olvidarse elhecho de que aunque la mayor�a de los potencia-les efectos secundarios son previsibles y adem�spueden ser monitorizados (presi�n arterial, cifrasde transaminasas hep�ticas, funci�n renal) otroscomo las graves dermatosis, infecciones oportu-nistas y fibrosis pulmonares pueden ocurrir r�pi-damente y llegar a ser fatales.


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Desde nuestro punto de vista, en el momentoactual, no es posible establecer unas claras indica-ciones sobre el uso de los inmunomoduladores enel tratamiento del asma; sin duda, se necesitanestudios much�simo m�s amplios que deber�n sermultic�ntricos y que contemplar�n tratamientosmantenidos durante a�os y no meses, como losactuales, con el fin de evaluar no s�lo la eficaciasino los efectos secundarios a muy largo plazo.De todos los f�rmacos utilizados hasta ahora, los�nicos que merecen consideraci�n en estosmomentos son las sales de oro, el metotrexate y,sobre todo, la ciclosporina A, cuya utilizaci�ndeber�a ser considerada en casos muy concretos,como por ejemplo aquellos con muy acusadosefectos secundarios corticoideos o de muy malcontrol de la enfermedad. La �nica indicaci�n queparece clara para la utilizaci�n de inmunosupreso-res es el asma corticorresistente, en la que laciclosporina ser�a la m�s adecuada.

En un futuro no lejano, cuando vayan apare-ciendo los nuevos medicamentos antiasm�ticoscomo los antagonistas de los leucotrienos, losinhibidores selectivos de la fosfodiesterasa, losantimol�culas de adhesi�n, los anticitocinas y losactivadores de los canales del potasio, que te�ri-camente pueden tener un importante impacto en elmanejo del asma de dif�cil control, el papel de losinmunosupresores deber� ser evaluado de nuevo,aunque no debe olvidarse que tambi�n en estecampo se esperan importantes novedades, como lautilizaci�n de ciclosporina por v�a inhalativa, queya ha demostrado ser capaz de inhibir la reacci�ntard�a al alergeno en modelos animales y el desa-rrollo de nuevos y mucho m�s espec�ficos inhibi-dores de los linfocitos T como el FK506 (tacroli-mus) y el micofenolato mofetil.


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Corticosteroides nebulizados enaltas dosis en el tratamiento delasma bronquial grave

J. M.» Olaguibel Rivera

Secci�n de Alergolog�a. Hospital Virgen del Camino-CS.Conde Oliveto. Pamplona

La era moderna del tratamiento nebulizado delas enfermedades respiratorias comienza en 1858,con el pulverizador port�til de l�quidos medicina-les del doctor Sales-Girons. En 1956 se comercia-liza el primer inhalador presurizado de dosis con-trolada y las prescripciones de este sistema sedisparan a partir de los a�os 70, en que se intro-ducen los betadren�rgicos selectivos (salbutamol,terbutalina o fenoterol). En la d�cada de los 80aparecen las c�maras espaciadoras de gran volu-men y los dispositivos de polvo seco, f�ciles deusar al eliminar la necesidad de la maniobra deinspiraci�n coordinada. A pesar de los avances en

el desarrollo de sistemas de inhalaci�n sencillos yaltamente eficientes, la terapia con nebulizadoresconvencionales continua teniendo un importantepapel en ciertos grupos de pacientes (Tabla I).

Los glucocorticoides inhalados son, efectivamen-te, uno de los pilares principales en el tratamientodel asma y se utilizan mediante ensayos de dosifica-ci�n hasta el control de los s�ntomas. A pesar de sueficacia, las consecuencias del tratamiento a largoplazo son desconocidas. Adem�s, debido a la altaprevalencia del asma y el alto coste de estos trata-mientos, esta enfermedad es el origen de una cargaconsiderable para los sistemas sanitarios. Tal comola experiencia cl�nica suger�a, recientes ensayos cl�-nicos controlados han demostrado que en el asmamoderada, en pacientes con s�ntomas persistentes,que no se controla adecuadamente con dosis bajas decorticoides (400 µg), la introducci�n de un bronco-dilatador de acci�n prolongada (teofilina, formoterolo salmeterol) produce un beneficio cl�nico similar alincremento de las dosis del corticoide. Mediante estaestrategia evitar�amos la aparici�n de efectos sist�-micos y en el caso de la adici�n de una teofilina dis-minuir�a notablemente el coste del tratamiento. Portanto, el uso de dosis superiores a los 800-1.000 µgdiarios se deber�a reservar a pacientes que no con-trolen su cl�nica a pesar del uso de broncodilatadoresde acci�n prolongada de apoyo. No existen eviden-cias consistentes que sugieran que dosis superiores alos 2.000 µg diarios incrementen el cociente riesgobeneficio de los corticoides inhalados, cuando secomparan con los corticoides orales.

Una de las estrategias para el manejo de lospacientes que precisan corticosteroides inhalados enaltas dosis, ser�a por tanto, el uso de terapia nebuli-zada. La eficacia de este tratamiento se ha demos-trado en distintos ensayos tanto en ni�os como enadultos, hasta el punto de ser capaz de disminuir losrequerimientos de corticoides orales. En los �ltimosa�os se han producido notables mejoras en laeficiencia de los sistemas de inhalaci�n. De todosellos, los denominados nebulizadores jet, de tipoventuri activo, son los que consiguen un mejor equi-librio entre tiempo y eficiencia de nebulizaci�n, alincrementar notablemente el d�bito del nebulizadordurante la inspiraci�n del paciente. Los dos mode-los mejor documentados son el Pari LC Plus (PariAlemania) y el modelo Ventstream (Medic-Acid,Reino Unido). Este �ltimo genera el 80% de las par-t�culas en el rango entre 3-5 micras, considerado el

N�m. 4 Corticosteroides nebulizados en altas dosis 277

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Tabla I. Indicaciones de la terapia nebulizada

Lactantes o ni�os peque�os con asma leve o moderada que nopuedan usar otros dispositivos.

Discapacitados o adultos incapaces de utilizar otros sistemas deinhalaci�n.

Ni�os o adultos con asma grave que no obtienen un beneficioclaro con otras formas de terapia inhalada.

Ni�os o adultos que precisan corticoides orales diarios para elcontrol de su sintomatolog�a.

�ptimo para la nebulizaci�n de budesonida y puedefuncionar con compresores m�s baratos, de bajo flu-jo (Porta-neb), o de alto flujo (CR-60), que acortannotablemente el tiempo de nebulizaci�n. Las carac-ter�sticas principales de estos equipos se se�alan enlas Tablas II y III.

Los estudios de dosificaci�n sugieren que unadosis de 1 mg diaria en adultos y 500 mg diariosen ni�os, incluso en los afectos de asma grave ocorticodependiente, es suficiente. El incrementode dosis, aunque sea notable, s�lo parece conse-guir un beneficio muy marginal. En la Tabla IV sese�alan los resultados del estudio de OÕConnor etal.4, dise�ado para valorar la capacidad ahorrado-ra de corticoides orales de una dosis de 1 u 8 mgdiarios, en un grupo de 37 pacientes afectos deasma corticorresistente. El n�mero de pacientesque consiguieron eliminar completamente la tomade corticoides orales fue muy semejante en ambosgrupos, aunque la diferencia en la dosis adminis-trada (1 y 8 mg) era importante.

Por �ltimo, es bien conocido que la presenciade broncoconstricci�n dificulta el dep�sito delos f�rmacos inhalados en la v�a a�rea. Por tan-to, el uso de broncodilatadores de forma �ptimapodr�a incrementar la eficacia del tratamientocon corticosteroides inhalados. La adici�n debromuro de ipratropio a una betaagonista, cuan-do este �ltimo no se administra a dosis m�xi-mas, proporciona un efecto broncodilatador adi-tivo. Este efecto es precisamente m�s intenso en

pacientes que presentan una broncoconstricci�nm�s importante.

Se ha realizado un estudio bajo la hip�tesis de queel uso de un tratamiento regular con budesonida nebu-lizada podr�a mejorar el control de los pacientes afec-tos de asma grave en los que un tratamiento conven-cional no hubiera proporcionado un control adecuado.

MATERIAL Y M�TODOS

Se ha realizado un estudio abierto en un grupo de17 asm�ticos graves, ocho de ellos dependientes decorticoides, habitualmente controlados en la consul-ta externa de Alergolog�a del CS Conde Oliveto(mediana de seguimiento de los pacientes: 4 a�os).Sus caracter�sticas demogr�ficas y cl�nicas se se�a-lan en las Tablas V y VI. Todos los pacientes ha-b�an recibido tratamiento con corticosteroides inha-lados en dosis altas y utilizaban broncodilatadoresde apoyo, adem�s de salbutamol inhalado, f�rmaco

278 J. M.» Olaguibel Rivera Volumen 14

88

Tabla II. Caracter�sticas del nebulizador Ventstream (Medic-Aid, Reino Unido)

Tipo: nebulizador Venturi activo, incrementado el flujo en tiem-po inspiratorio

Di�metro de masa media: 3,20 µm

Fracci�n respirable: 86%

Volumen residual: >0,5 ml (0,30 ml)

Tiempo nebulizaci�n/CR-60: 2 ml/4 min

Tabla III. Caracter�sticas del Compresor CR-60

Tensi�n: 320-240/Vol/50 Hz

Potencia: 200 W

Compresor: pist�n

Peso: 2,8 kg

Flujo; 8,5 L/min

Equipo port�til

Tabla IV. Capacidad ahorradora de corticoides de dos dosis distintas de budesonida nebulizada (n=37)

N.¼ de casosBudesonida 1 mg Budesonida 8 mg Total

Exacerbaci�n de los s�ntomas 10 8 18Reducci�n de la dosis de prednisonaa 0 mg/d�a 7 12 19

Tabla V. Datos cl�nicos y demogr�ficos

N.¼ de casos 17Edad (a�os, xÐ ± DE) 54 ± 8Sexo (V) (%) 60%Intr�nseca/al�rgica 11/6Evoluci�n (a�os) 8Seguimiento en meses (previo/posterior) 48/8

v = var�n.

que precisaban, al menos una vez al d�a, a lo largode los �ltimos meses de evoluci�n.

El r�gimen de tratamiento nebulizado se detallaen la Tabla VII. Los pacientes m�s graves en trata-miento con corticoides orales realizaban 3 sesionesdiarias y el resto, solamente ma�ana y noche. Antesde la nebulizaci�n de la budesonida realizaban unanebulizaci�n de salbutamol (0,25-0,5 mg) junto conbromuro de ipratropio (250-500 mg) para conseguiruna broncodilataci�n �ptima. Tras ella realizaban lanebulizaci�n de budesonida en dosis iniciales entre0,25 a 1 mg diluidas, si fuera preciso, en suero fisio-l�gico para alanzar un volumen total de nebuliza-ci�n de 2 ml. Durante las 8 primeras semanas (12 enasma corticorresistente) se realizaron ajustes dedosificaci�n de acuerdo con la respuesta cl�nica yposteriormente se sigui� en un r�gimen establedurante una mediana de 6 meses m�s. Durante estafase la mediana de la dosis de budesonida nebuliza-da fue de 1 mg (intervalo 1-2 mg) en adultos y 0,5mg (intervalo 0,50-1) en ni�os. Durante todo estetiempo continuaron el mismo r�gimen de broncodi-latadores de apoyo; se les permit�a el uso de 1 � 2nebulizaciones diarias suplementarias de salbutamoly bromuro de ipratropio o el uso de salbutamolMDI, si lo consideraban necesario.

Los par�metros de eficacia que se controlaronfueron los cambios en el FEV1 basal, las necesida-des de corticoides orales regulares o en ciclos cor-tos, las visitas a servicios de urgencias o las no pro-

gramadas al m�dico de cabecera o especialista y losingresos hospitalarios. Tambi�n se interrog� sobreel consumo de broncodilatadores a demanda. Lamediana del seguimiento de los pacientes fue de 8meses. Al inicio y al final del estudio se cuantifica-ron las cifras de eosin�filos y el cortisol basal.

Adem�s de registrar los posibles efectos secunda-rios del tratamiento, se realiz� una peque�a entre-vista sobre la aceptaci�n del tratamiento, su cumpli-mentaci�n y la posible interferencia con suactividad cotidiana. Al final del estudio el cl�nicoparticipante y los pacientes realizaron una evalua-ci�n de la eficacia del tratamiento, que se valor� enuna escala de 0 a 3 (0 = peor, 1 = igual, 2 = mejor,3 = mucho mejor). Para evaluar el estado basal delos pacientes se registraron los datos evolutivos delos 8 a 12 meses anteriores a iniciar el estudio.

RESULTADOS

Del grupo de 8 pacientes corticodependientes,en dos de ellos disminuyeron a 0 los requerimien-tos de una dosis inicial diaria de 5 y 10 mg deprednisona. En otros 4 pacientes se pudo reducirla dosis a la mitad de los requerimientos anterio-res y en los dos restantes no se pudo modificar ladosis, a pesar de incrementar la dosis de budeso-nida nebulizada hasta 2 mg/d�a. El resto de losresultados m�s sobresalientes del estudio se se�a-lan en las Tablas VIII y IX. Tanto las visitas aurgencias, o no programadas, como el n�mero deciclos cortos de corticoides orales fue significati-vamente m�s bajo. El n�mero de ingresos hospi-talario fue muy bajo, lo que no permiti� su an�li-sis estad�stico. No obstante, ning�n pacienteprecis� ingreso hospitalario, mientras que ante-riormente uno de los pacientes hab�a sido ingresa-do en 3 ocasiones y otro paciente en una ocasi�n.Se registr� tambi�n un incremento significativo en


89

Tabla VII. R�gimen de nebulizaciones

Salbutamol (0,25-0,50 mg) m�s Bromuro de ipratropio (250-500 mg).

Budesonida suspensi�n: 0,5 mg.

Asma grave: 2 sesiones diarias.

Asma corticodependiente: 3 sesiones diarias.

Titulaci�n de dosis en los dos primeros meses: (0,5-2 mg).

Tabla VI. Caracter�sticas cl�nicas

Adultos Edad pedi�trica

Dosis de corticoide inhalado (µg/d�a) 1600 (800-2200) 1000 (400-1600)Dosis de corticoide oral (8 pacientes) (mg/d�a) 8 (4-16)Broncodilatador de apoyoTeofilina 4 5Acci�n prolongada 6

FEV1 basal (%) 58 (30-90)

Entre par�ntesis, se indica el intervalo.

los valores de FEV1 basal, incluso en los pacien-tes corticodependientes, a pesar de la retirada oreducci�n de los corticoides orales, tal como sedetalla en la Figura 1. S�lo 4 pacientes con asmacorticorresistente precisaron el uso diario de bron-codilatadores a demanda (2 nebulizaciones suple-mentarias de salbutamol/bromuro de ipratropio; y2 salbutamol pMDI). No se registraron modifica-ciones significativas de las cifras de eosin�filos ensangre.

Con respecto a los efectos secundarios, los valo-res de cortisol basal no experimentaron cambiosglobales significativos. Los dos pacientes que pre-sentaban cifras por debajo de 7 al comienzo delestudio alcanzaron cifras normales al conseguirreducir uno (1 a 8) y retirar otro (6,5 a 19) los cor-ticoides orales. Ninguno de los pacientes present�

280 J. M.» Olaguibel Rivera Volumen 14

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Tabla VIII. Resultados del estudio

Par�metro Previo Posterior p

Ciclos cortos 3 (0-5) 0 (0-4) <0,001Visitas urgencias 3 (2-5) 1 (0-5) <0,001FEV1 basal 58% (30-90) 78% (38-120) <0,001Eosin�filos (x 106/l) 300 (100-1600) 350 (100-1400) ns

Tabla IX. Consumo de corticoides

Grupo Previo Posterior

Adulto inhalados (µg/d�a) 1600 (800-2200) 1000 (500-2000)Adulto orales (mg/d�a) 8 (4-16) 4 (0-16)Ni�os inhalados (µg/d�a) 1000 (400-1600) 500 (500-1000)

Fig. 1. Evoluci�n del FEV1 en los pacientes con asma corti-codependiente, en relaci�n con la reducci�n de los corticoides

Basal

4-16

4-16

0-16

3 meses

Met

ilpre

dnis

olon

a (m

g)

FE

V1

%

Final

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

70

60

50

40

30

20

10

0

Mejor75,0%

Mucho mejor12,5%

Igual12,5%

Fig. 2. Valoraci�n final realizada por el paciente y por el cl�nico.

Impresi�n del cl�nico

Mejor43,8%

Igual12,5%

Mucho mejor43,8%

Impresi�n del paciente

complicaciones o s�ntomas locales, incluidos loscuatro que hab�an presentado disfon�a o irritaci�nfar�ngea anteriormente con los inhaladores conven-cionales. Un paciente que precisaba 4 sesiones dia-rias de bromuro de ipratropio (2 g/d�a) present� s�n-tomas de prostatismo que desaparecieron al reducirla dosis a 1 g/d�a (4 tomas de 250 mg).

La cumplimentaci�n del tratamiento fue exce-lente. Tres de los cinco ni�os refer�an interferen-cia de las dosis de la ma�ana con su actividadhabitual. Tanto la valoraci�n final del cl�nicocomo, sobre todo, la de los pacientes fue excelen-te (Fig. 2). Ninguno de los enfermos refer�a unempeoramiento del control de la enfermedad, 2pacientes no experimentaron cambios en su cursoy el resto refer�a una mejor�a clara.

DISCUSIîN

Nuestros resultados, al igual que los obtenidospor otros autores en estudios semejantes, avalan laeficacia de la budesonida nebulizada en el trata-miento de adultos o ni�os mayores con asma gra-ve, en los que reduce de forma importante lasnecesidades de corticoides orales y mejora el cur-so de la enfermedad. No existen en la bibliograf�aensayos cl�nicos bien controlados, si bien losresultados que presentamos son fuertemente posi-tivos y por tanto, dignos de tener en cuenta.

Es evidente que una de las causas m�s importan-tes del beneficio conseguido ha sido las condicio-nes de administraci�n del tratamiento, que puedenconsiderarse �ptimas. Tanto el nebulizador Vents-tream como el compresor CR-60 (Medic-Aid, Rei-no Unido) son id�neos para la nebulizaci�n de sus-pensiones de f�rmacos en general y de budesonidaen particular. Actualmente est�n en desarrollonebulizadores dosim�tricos mejorados, pero hastaque exista m�s documentaci�n que los avale, losnebulizadores tipo venturi activo con incrementode flujo en el ciclo inspiratorio son los m�s id�-neos para la nebulizaci�n de corticosteroides.

El seguimiento algo m�s estrecho y el hecho deun nuevo tratamiento son tambi�n causa evidentede la eficacia del tratamiento. Parad�jicamente alo que esper�bamos, la cumplimentaci�n del trata-miento fue tambi�n excelente. En cualquier caso,hay que recordar que el per�odo de seguimiento delos pacientes se puede considerar prolongado y

por tanto, en cierta medida, ello hab�a amortigua-do estos factores de confusi�n.

El uso de corticosteroides inhalados en dosis ele-vadas es un tratamiento no exento de efectos adver-sos, locales y sist�micos, cuyo coste es adem�s muyelevado, por lo que debe considerarse cualquierestrategia encaminada a obtener el m�ximo benefi-cio de este tratamiento. En este sentido, el uso dedispositivos de inhalaci�n que mejoren la rentabili-dad del tratamiento es una soluci�n elegante.


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91

Expectativas de nuevosmedicamentos antiasm�ticos

J. Sastre y M. D. Ib��ez*

Servicio de Alergia. Fundaci�n Jim�nez D�az y *Hospital Ni�oJes�s. Universidad Aut�noma de Madrid.

Desde hace casi veinte a�os, en que se intro-dujeron los corticoides t�picos en el tratamientodel asma bronquial, lo cual revolucion� la tera-p�utica, se han comercializado pocos f�rmacosantiasm�ticos. Tan s�lo han aparecido el nedo-cromil s�dico hace relativamente pocos a�os yque vino a sustituir en parte al cromoglicatodis�dico y, posteriormente, los beta2 agonistasde larga duraci�n, que aportaron comodidad altratamiento broncodilatador. Durante los �ltimosa�os ha habido indudablemente un mejor con-trol de la enfermedad asm�tica que se ha tradu-cido en una menor mortalidad y morbilidad enaquellas zonas donde se hac�a un mejor trata-miento etiol�gico y sintom�tico; quiz�s, esto�ltimo se deb�a a la utilizaci�n de dosis m�saltas de corticoides t�picos, al menos, en lospa�ses europeos.

Con respecto a la intervenci�n sobre la etiolo-g�a del asma, las novedades m�s importantes anivel de f�rmacos han sido la mejora en losextractos alerg�nicos.

En este art�culo se presentan los f�rmacosantiasm�ticos que todav�a no est�n registradosen Espa�a (febrero 1998). La informaci�n sobrela mayor�a de �stos proviene de res�menes decongresos, por lo que la informaci�n acerca delos mismos es limitada.

La dificultad de encontrar un f�rmaco antias-m�tico Ò�nicoÓ estriba, entre otras cosas, en lapropia definici�n de asma, que es un s�ndrome yno una enfermedad con etiolog�a �nica y portanto, es de esperar que Òdiferentes asmasÓrequieran diferentes terapias.

Quiz�s, en el futuro, los f�rmacos antiasm�ti-cos tendr�n su diana sobre los linfocitos T y loseosin�filos, sobre antagonistas de mediadores dela inflamaci�n, sobre mol�culas de adhesi�n y,quiz�s, sobre los genes, aunque parece que porlos conocimientos actuales el asma parece teneruna influencia polig�nica.

MEDICAMENTOS QUE ACTòAN SOBRELA IgE

Anticuerpos monoclonales anti-IgE. Est� enexperimentaci�n un anticuerpo monoclonal frente aIgE de la compa��a Genetech. Es el rhuMab-E25.�ste es un anticuerpo monoclonal IgG1 de rat�nhumanizado que reconoce la Fc de la IgE circulan-te que se une al receptor de alta afinidad Fce-RI y,a su vez, no produce liberaci�n de mediadores porparte de los mastocitos. In vitro inhibe la s�ntesis dela IgE de leucocitos de sangre perif�rica.

Con este monoclonal se han realizado y publi-cado tres trabajos1-3. En uno de ellos1 se aplic� elanticuerpo monoclonal y se evalu� la reacci�nasm�tica inmediata tras provocaci�n con alergeno.En este estudio el f�rmaco se administr� por v�aintravenosa (6 dosis con una separaci�n de dossemanas entre cada una). En los d�as 27, 55 y 77la PC15 del alergeno aument� 2,3, 2,2 y 2,7 doblesdosis respectivamente, sin variaci�n aparentecon respecto al placebo (diferencia estad�stica-mente significativa). La PC20 de metacolina s�lovari� estad�sticamente en el d�a 76. La media dela IgE en suero cay� al 86% en el grupo tratado yno hubo ninguna variaci�n con respecto a laspruebas cut�neas. La tolerancia del paciente fuebuena. En otro estudio2 se valor� la eficacia deeste mismo monoclonal sobre la reacci�n asm�ti-ca inmediata y tard�a tras la provocaci�n con aler-geno2, despu�s de 9 semanas de tratamiento. Lareacci�n asm�tica inmediata (valorada por elvolumen espiratorio m�ximo en el primer segun-do o VEMS) se redujo del 30±10% en la basal al18±8% (p<0,001) con respecto al placebo y la tar-d�a, del 24±20% en la basal al 9±10% (p<0,047),con respecto al placebo.

Tambi�n encontr� un gran descenso de la IgEtotal en suero en los pacientes tratados. Por lo tan-to, parece que este anticuerpo es capaz de atenuarla respuesta bronquial inmediata y tard�a en laprovocaci�n con un alergeno. No obstante, pareceque no es capaz de inhibir en mayor grado estarespuesta, como era de esperar. Puede que la dosissea insuficiente, que los mastocitos bronquialesno se hayan desensibilizado del todo, que hayaotros mecanismos involucrados, adem�s de la IgE,en la degranulaci�n espec�fica de los mastocitos,como pueden ser los linfocitos T, o que haya unar�pida disociaci�n entre el anticuerpo y la IgE. Se

282 J. Sastre, et al. Volumen 14

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us� un ratio anticuerpo monoclonal/IgE total de225, aparentemente suficiente. El anticuerpo notuvo ning�n efecto, a lo largo del estudio, sobrelos s�ntomas, monitorizaci�n del pico de flujoespiratorio (PEF), VEMS, uso de broncodilatado-res de rescate, la eosinofilia o la IgE.

En otro estudio cl�nico3, aunque no en asma, seutiliz� este monoclonal frente a placebo enpacientes con rinitis por ambros�a. En este estudiono se demostr� ning�n beneficio cl�nico en lospacientes con respecto al placebo. Los autoresconcluyen que si se administrara en dosis adecua-da podr�a ser una terapia efectiva.

Tosilato de suplatast. En un medicamento japo-n�s (Taiho pharmaceuticals) que tiene un efectoque suprime la producci�n de IgE y la infiltraci�nde eosin�filos a trav�s de una inhibici�n selectivade la producci�n de IL4 y IL5 por linfocitos T4.Un estudio realizado con 11 pacientes asm�ticos alos que se administr� una dosis de 300 y 400 mgtres veces al d�a, demostr� que la PC20 de histami-na mejor� significativamente y objetiv� unareducci�n tambi�n significativa en el n�mero deeosin�filos tanto en el esputo inducido como en labiopsia de la mucosa bronquial; no se hace men-ci�n a la evoluci�n cl�nica de los pacientes.

Anticuerpos monoclonales anti-CD4. Este anti-cuerpo monoclonal de SKB ha demostrado, en unestudio5 frente a placebo en asm�ticos graves cor-ticodependientes, que inyectado a una dosis de 3mg/kg produce una mejor�a significativa del �reabajo la curva del PEF matutino (p = 0,0017) des-de el d�a 0 al 28 en que termin� el experimento.No se mencionan otros par�metros cl�nicos.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA IV

El uso de estos f�rmacos se basa en el papel delAMPc como segundo mensajero que tiene unefecto supresor del sistema inmune, de la activi-dad inflamatoria celular y de la contracci�n delm�sculo liso bronquial. La isoenzima fosfodieste-rasa IV es la isoenzima que, en mayor medida,hidroliza el AMP y es el mayor inductor de sumetabolismo en el m�sculo liso bronquial.

En experimentaci�n animal han demostrado que:inhibe la broncoconstricci�n por ant�geno en cobayas;

inhibe la broncoconstricci�n por LTD4 y el flujo deeosin�filos en cobayas; suprime la producci�n deTNF-alfa de monocitos humanos y tiene un efectorelajante sobre el m�sculo liso bronquial de cobaya.

En experimentaci�n in vitro con diversas c�lu-las ha demostrado que: inhibe la degranulaci�n deneutr�filos; inhibe la liberaci�n de histamina yLTD4 de bas�filos; inhibe la proliferaci�n dec�lulas T, e inhibe la generaci�n de super�xido deeosin�filos.

En la Tabla I se recogen los f�rmacos que est�nen desarrollo y que son inhibidores de la fosfo-diesterasa IV.

SB-207499 (SKB). Es un f�rmaco por v�a oral,de los llamados de segunda generaci�n, por tenermenos efectos sobre el aparato digestivo (n�useasy v�mitos) y no atravesar la barrera hematoence-f�lica. En este momento s�lo se dispone de infor-maci�n sobre individuos sanos, pero no hay datospublicados sobre asm�ticos.

LAS 31025 (Almirall). F�rmaco por v�a oral.No tiene efectos secundarios graves.

En un estudio en asm�ticos, demostr� menosexacerbaciones de asma, pero no ten�a efectosobre otros par�metros. Tiene un efecto broncodi-latador intr�nseco (Am J Respir Crit Care Med1997; 155: A203 y A660).

D-22888 y AWD-12-232. Son f�rmacos por v�aoral que est�n en fase precl�nica.

RP 73401 (Rh�ne Poulenc Rorer). Por v�a inha-lada. No tiene efectos secundarios graves.

En un estudio en asm�ticos no tuvo efectosobre la funci�n pulmonar ni sobre la hiperreacti-vidad bronquial (Am J Respir Crit Care Med1997; 155: A660).

N�m. 4 Expectativas de nuevos medicamentos antiasm�ticos 283

93

Tabla I. F�rmacos inhibidores de la fosfodiesterasa IV

SB-207499 (SKB)

LAS 31025 (Almirall)

D-22888 (Asta)

AWD-12-323 (Asta)

RP 73401 (Rh�ne Poulenc Rorer)

V11294A (Purdue)

FçRMACOS ANTIMEDIADORES

En la Tabla II se muestran los f�rmacos anti-mediadores actualmente en investigaci�n.

Anti PAF (SR27417A-Sanofi). El desarrollo cl�-nico de este f�rmaco se ha detenido en fase III,por ineficacia cl�nica en enfermos asm�ticos.

Anti 5-lipooxigenasa (Zileuton, Abbott). Inhibi-dor de la 5-lipooxigenasa. Es un f�rmaco por v�aoral, que se utiliza a dosis de 600 mg, 4 veces ald�a. Tiene un potencial efecto hepatot�xico, por loque se deben hacer controles de transaminasperi�dicamente. Est� comercializado en EE.UU.,pero no se va a comercializar en Espa�a.

Ha demostrado mejorar la funci�n pulmonar(VEMS), disminuir el uso de broncodilatadores derescate, �ndices de calidad de vida, y adem�s ofre-ce protecci�n del broncospasmo inducido porejercicio y aire fr�o y en asma sensible a aspirina.Parece que es capaz de tener un efecto antiinfla-matorio pues reduce la infiltraci�n por eosin�filosde las v�as a�reas (Israel, et al. JAMA 1996; 275:931, Liu, et al. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:859, Kane, et al. J Allergy Clin Immunol 1996;97: 646).

Bloqueantes del receptor cLTD4. El zafinlukast(Accolate¨) (Zeneca) est� ya comercializado enEE.UU. y en algunos pa�ses europeos. Se utilizapor v�a oral, a dosis que pueden oscilar entre 20 y80 mg, dos veces al d�a. No posee efectos secun-darios importantes y es compatible con el uso deanticonceptivos hormonales. Ha demostradomejorar la funci�n pulmonar, disminuir el uso de

broncodilatadores de rescate, el n�mero de exa-cerbaciones, mejorar la calidad de vida, protegerdel asma inducido por ejercicio y aire fr�o, reducela inflamaci�n al�rgica en los bronquios, hademostrado ser capaz de reducir la dosis de este-roides t�picos y ha producido mejor�a cl�nica yfuncional al a�adir este f�rmaco a altas dosis deesteroides inhalados. Tiene un ligero efecto bron-codilatador. (Spector, et al. A J Respir Crit CareMed 1994; 150: 619, Findlay, et al. J Allergy ClinImmunol 1992; 8: 1040).

El pranlukast (SKB), s�lo est� comercializadoen Jap�n. Se utiliza por v�a oral y la dosis reco-mendada es de 450 mg, dos veces al d�a. Tienepocos efectos secundarios. En ensayos cl�nicos hademostado mejorar la funci�n pulmonar, dismi-nuir el uso de broncodilatadores de rescate, dismi-nuir el n�mero de exacerbaciones, mejorar la cali-dad de vida, proteger del asma inducida porejercicio, reducir la inflamaci�n al�rgica al nivelbronquial y reducir la necesidad de corticoides.

Montelukast (MSD). Se administra por v�a oral,10 mg una sola vez al d�a (5 mg en ni�os). Es el�nico f�rmaco de su clase que se aprobar� parauso pedi�trico, por el momento. No tiene efectossecundarios.

Ha demostrado mejorar la funci�n pulmonar,reducir el uso de broncodilatadores de rescate y eln�mero de exacerbaciones, mejorar la calidad devida, proteger del asma por ejercicio y aire fr�o,reducir la inflamaci�n al�rgica, reducir la necesi-dad de corticoides y el asma inducido por aspiri-na, en asm�ticos intolerantes a la misma.

Bay X7195 (Bayer). Se formula por v�a inhala-toria. En un estudio ha demostrado que inhibe labroncoconstricci�n por alergeno PD20 (gato).

Como comentario adicional parece que esta cla-se de compuestos tiene efecto sobre la rinitis al�r-gica y no al�rgica, lo que puede a�adir una granventaja a su utilizaci�n. Pero todav�a, seg�n miconocimiento, no se han publicado art�culos en estesentido. Son f�rmacos que parecen tener un efectoterap�utico equivalente. Por el momento y comoresumen se puede decir que: 1) en asma leve mejo-ran el VEMS (5-12%) y disminuyen el uso de beta-agonistas inhalados; 2) pueden ser un sustituto debajas dosis de corticoides inhalados (equivalen a

284 J. Sastre, et al. Volumen 14

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Tabla II. F�rmacos antimediadores

Anti PAF (SR27417A-Sanofi)

Anti cisteinil leucotrienos

Anti 5-lipooxigenasa (Zileuton, Abott)

Bloqueantes receptor cLTD4:

Montelukast (MSD)

Zafinlukast (Accolate¨) (Zeneca)

Pranlukast (SKB)

Bay X7195 (Bayer)

200 µg de dipropionato de beclometasona o bude-sonida); 3) en pacientes con altas dosis de corticoi-des mejoran el VEMS el 10% (placebo 5%) y lasintomatolog�a del asma, y 4) probablemente, supapel ser� su asociaci�n con corticoides inhalados,con lo que se podr� reducir la dosis de �stos.

OTROS FçRMACOS ENEXPERIMENTACIîN

Pr�polis (XNP Borner GmbH). Es un f�rmacoobtenido de una resina y que contiene m�s de150 compuestos, con el que se ha descrito quemejora PC20 de histamina en 14 de 23 pacientesasm�ticos. In vitro ha demostrado ser inhibidorsobre la activaci�n de polimorfonucleares (EurResp J 1997; 54S p0435).

Diur�ticos de asa inhalados (furosemida, tora-semida). Con estos f�rmacos no se han realizadoestudios cl�nicos de seguimiento de enfermosasm�ticos, seg�n mi conocimiento, aunque hayestudios sobre provocaciones con alergenos y conagua destilada inhalada, en lo que han demostradotener un efecto protector parcial sobre la ca�da delVEMS inducida por estos agentes.

Heparinas inhaladas. La heparina parece quees un potente inhibidor de la degranulaci�n demastocitos in vitro y por v�a inhalada han demos-trado ser capaz de inhibir la broncoconstricci�nmediada por alergeno. Parece que este efectosobre los mastocitos la contiene la fracci�n noanticoagulante (Campo, et al. Am J Respir CritCare Med 1997; 155: A203).


1. Boulet LP, Chapman KR, Cote J, et al. Inhibitoryeffects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Am J Respir CritCare Med 1997; 155: 1835-1840.

2. Fahy JV, Fleming E, Wong H, et al. The effect ofan anti-IgE monoclonal antibody on the early andlate-phase responses to allergen inhalation in asth-matics subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: 1828-1834.

3. Casale TB, Berstein IL, Busse WW, et al. Use of an

anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragwe-ed-induced allergic rhinits. J Allergy Clin Immunol1997; 100: 110-121.

4. Sano Y, Ogawa T, Houjo T, Tou T, Otom M. Anti-inflamatory effect of Suplatast on mild asthma. AmJ Respir Crit Care Med 1997; 155: A203.

5. Kom OM, Compton CH, Kay AB, Barnes NC. Adouble-blind placebo controlled trial of an anti-CD4monoclonal antibody, SB210396, in chronic asthma.Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A203.

CUARTA PONENCIA:ALTERNATIVAS A LAS PAUTASCONVENCIONALES ENINMUNOTERAPIA ESPECêFICACON NEUMOALERGENOS PORVêA SUBCUTçNEA

Moderador: L. Fern�ndez-Tavora.M�dico Adjunto de la Unidad de Alergia.Ambulatorio Virgen de la Cinta. Huelva

Alternativas a las pautasconvencionales en inmunoterapiaespec�fica con neumoalergenos porv�a subcut�nea

L. Fern�ndez-T�vora

CPS Virgen de la Cinta. Huelva

La inmunoterapia (IT), tratamiento etiol�gico delas enfermedades mediadas por IgE, se concibecom�nmente como un procedimiento terap�utico alargo plazo, de 3 a 5 a�os en la mayor�a de loscasos. Sin embargo, dependiendo de la dosificaci�nde la fase inicial, la IT se denomina r�pida, semi-rr�pida, cluster o convencional. Estas diferenciasen la dosificaci�n hacen que la dosis de manteni-miento se pueda alcanzar desde 2-3 d�as en las pau-tas r�pidas, a 12-15 semanas en las convencionales.

Desde el punto de vista de la pr�ctica cl�nica,excluyendo los trabajos de investigaci�n, la IT

N�m. 4 Alternativas a las pautas en inmunoterapia 285

95

se aplica en Espa�a siguiendo un esquema con-vencional en su inicio. Este esquema est�mayoritariamente aceptado como el m�s seguro.Sin embargo, en nuestra opini�n las pautas con-vencionales resultan demasiado largas, ya queemplean como m�nimo tres meses en alcanzar ladosis de mantenimiento. En estos tres mesespueden surgir, con mucha facilidad, inconve-nientes que impiden su cumplimiento: catarrosintercurrentes, agudizaci�n de la enfermedadal�rgica, vacaciones, etc. Casi nunca es el aler-g�logo el que controla directamente la IT, locual disminuye la seguridad y mentalizaci�n delpaciente. Las pautas r�pidas y las cluster puedenser una clara alternativa para subsanar estosinconvenientes.

LAS PAUTAS RçPIDAS

Las pautas r�pidas rara vez se emplean enEspa�a en la cl�nica diaria. Su utilidad est� redu-cida a trabajos de investigaci�n1 y a algunos

pacientes con anafilaxia a venenos de himen�p-teros. La necesidad de aplicar estas pautas enr�gimen hospitalario ha restringido su uso y nohan llegado a ser en Espa�a una alternativa a laspautas convencionales. Sin embargo, se usan enalgunos pa�ses, como los escandinavos, EE.UU.y Francia pero utilizando, casi sistem�ticamente,premedicaci�n. Las series m�s amplias publica-das son las de Hejjaoui y Bousquet2 de febrerode 1990, con extractos estandarizados de Derma-tophagoides pteronyssinus, en 1.152 pacientes.Estos autores, tras mejorar la tolerancia de unapauta de 3 d�as con premedicaci�n y descartandopacientes con volumen espiratorio forzado en elprimer segundo (FEV1) menor del 70% esperado(36,2, 16,2 y 7,3% de reacciones sist�micas porpaciente respectivamente) (Tabla I), terminanpor modificar su pauta y aplicar las dosis m�saltas, paso a paso, cada 3 d�as, alcanzando elmantenimiento en 14 d�as (Tabla II). Esta �ltimapauta produjo el 5,2% de reacciones sist�micas,similar a lo recogido con las pautas convencio-nales.

286 L. Fern�ndez-T�vora Volumen 14

96

Tabla I.

D�a Hora Vial Dosis (mL) BU

1* 9 1 0,3 309:30 2 0,15 15010 2 0,3 30011 2 0,6 60014 3 0,12 1.200

2* 9 3 0,18 1.80011 3 0,24 2.400

3* 9 3 0,3 3.000

*Premedicaci�n: metilprednisolona (0,5 mg/kg de peso), ketotifeno (1 mg/12 h) y teofilina (5 mg/kg de peso cada 12 h).

Tabla II.

D�a Vial Dosis (mL) BU

1* 1 0,3 302 0,15 1502 0,3 3002 0,6 600

2* 3 0,12 1.2005 3 0,12 1.2008 3 0,18 1.80011 3 0,24 2.40014 3 0,3 3.000

*Premedicaci�n: metilprednisolona (0,5 mg/kg de peso), ketotifeno (1 mg/12 h) y teofilina (5 mg/kg de peso cada 12 h).

LAS PAUTAS CLUSTER

En nuestra experiencia, las pautas cluster ofre-cen una eficacia y seguridad similar a las pautasconvencionales y en la pr�ctica cl�nica diaria, lapueden mejorar por cumplimiento y comodidad.El modelo que proponemos es el de una IT con-trolada directamente por el alerg�logo en su fasede iniciaci�n, que ahorra tiempo y mentaliza alpaciente para cumplimentar correctamente la tota-lidad del tratamiento.

En cualquier revisi�n bibliogr�fica las pautascluster ocupan, en cuanto a seguridad, un puestointermedio entre las r�pidas y las convencionales.Uno de los art�culos m�s citados como referenciaal abordarse el tema de reacciones sist�micas en laIT es el editorial del J Allergy and Clin Immunolde Stewart y Lockey3 de octubre de 1992. En esteeditorial se valoran diversos estudios con diferen-tes pautas de tratamiento: 24 estudios con pautasconvencionales, 23 con pautas aceleradas y 7 conalergoides.

Las conclusiones a las que llega el editorial,tras el an�lisis de los 54 trabajos son: 1) el por-centaje de reacciones sist�micas es bajo, pero seincrementa con pautas aceleradas y con altas dosisen sujetos muy sensibles, y 2) las reacciones sis-t�micas son escasas en la fase de mantenimientocon pautas aceleradas.

Creemos que hemos de ser muy cautos y cr�ti-cos a la hora de valorar estos estudios, pues sonmuchas las variables que pueden hacer diferenteun tratamiento de otro. La diversidad de extractosalerg�nicos, las diferentes pautas de tratamiento,la variabilidad de la respuesta inmunol�gica indi-vidual y la distinta colaboraci�n de los pacienteshacen muy dif�cil la comparaci�n de los estudiosde tolerancia. Los extractos utilizados en IT sontan diversos, tienen tal heterogeneidad de origen,tales diferencias de presentaci�n, tan distintos sis-temas de estandarizaci�n o tantas diferencias depotencia que hacen casi imposible las compara-ciones: la dosis inicial, los incrementos de dosis

en relaci�n al tiempo, la dosis �ptima de manteni-miento, la dosis acumulada... Peque�as variacio-nes en cualquiera de estos aspectos pueden condi-cionar grandes diferencias en la tolerancia deltratamiento.

Un tercer problema para valorar la seguridad dela IT es la gran variabilidad de la respuesta biol�-gica individual. Desconocemos para la mayor�a delos ant�genos las curvas de dosis/respuesta, dife-rencias cualitativas y de gravedad de las diferen-tes enfermedades al�rgicas y los cambios de pre-si�n alerg�nica ambiental.

Finalmente, el grado de cumplimiento de lasnormativas de seguridad por parte de los pacien-tes y la falta de notificaci�n y an�lisis de las reac-ciones adversas cuando se producen, complican,a�n m�s, la valoraci�n de la seguridad de la IT.

Desde un punto de vista pr�ctico, la seguridadde la IT depende del paciente, del extracto alerg�-nico y de la pauta de administraci�n. En la medi-da en que fijemos estas variables, podremos sacarconclusiones personales sobre la seguridad de laIT.

En los 10 �ltimos a�os hemos realizado expe-riencias con diferentes pautas cluster en las quetratamos de mantener el mismo tipo de paciente yel mismo tipo de extracto.

Nuestro punto de partida fue tratar de reprodu-cir en nuestro medio la experiencia de Stevens4.Este autor utiliz�, en pacientes al�rgicos al polende gram�neas, una pauta cluster que debido al ele-vado n�mero de reacciones sist�micas que produ-c�a la administraci�n del tercer vial de su extrac-to, opt� por sustituir por una pauta convencional apartir de este tercer vial. Con esta modificaci�ns�lo 1 de 43 pacientes tuvo una reacci�n sist�mi-ca.

Nuestra primera experiencia tabulada se realiz�en 1988 con extractos acuosos de p�lenes de gra-m�neas y olivo de la compa��a Abell�5. A 20pacientes pol�nicos se les administr� en nuestraconsulta ambulatoria el esquema de tratamientode la Tabla III. Aparecieron el 65% de reacciones

N�m. 4 Alternativas a las pautas en inmunoterapia 287

97

Tabla III.

D�a Vial Concentraci�n (STU/mL) Dosis (mL)

1 B 10 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 18 C 100 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 115 D 1.000 0,05; 0,1; 0,2; 0,4; 0,6

sist�micas y s�lo 7 pacientes de los 20 lograronalcanzar la dosis m�xima sin reacci�n. Todas lasreacciones, menos una, aparecieron el tercer d�adel tratamiento. Ninguna de las reacciones fue deriesgo vital, todas del grado 2-3 de la clasificaci�nde la EAACI. Ning�n paciente precis� hospitali-zaci�n y todos respondieron inmediatamente altratamiento. Las reacciones aparecieron antes delos 20 minutos de la �ltima inyecci�n y s�lo sur-gieron 2 urticarias retardadas.

Lejos de desanimarnos y basados en esta expe-riencia, al a�o siguiente dise�amos una pautacluster m�s lenta, manteniendo pacientes y extrac-tos similares6. A 18 pacientes en 5 visitas se lesadministr� 5, 4, 3, 3 y 2 dosis, respectivamente.La modificaci�n introducida fue fraccionar en 2d�as la administraci�n de los viales C y D, puespensamos que la dosis acumulada, sobre todo eltercer d�a, hab�a sido exagerada y motivo de labaja tolerancia (Tabla IV). En una sexta visita seadministr� una dosis adicional de 0,8 ml, dosism�xima en las pautas convencionales, se seleccio-n� otros 12 pacientes de acuerdo con los mismos

criterios a los cuales no se administr� IT (grupocontrol). Ninguna de las casi 400 dosis adminis-tradas indujeron reacci�n sist�mica y s�lo en 6pacientes se registraron reacciones locales, 6inmediatas y 2 tard�as. Todos los pacientes alcan-zaron la dosis m�xima prevista. La toleranciahab�a resultado pues, excelente.

Estos ejemplos ilustran la importancia de lapauta en la tolerancia de un extracto alerg�nicodado. Buscando la comodidad hemos dise�adonuevas pautas cluster (Tablas V y VI) en las quese ha perseguido reducir el n�mero de dosis yaplicar extractos depot. Su tolerancia, usandodiferentes extractos alerg�nicos es comparable alas de las pautas convencionales.


1. Dolz I, et al. A double-blind, placebo-controlledstudy of immunotherapy with grass-pollen extractAlutard SQ during a 3-year period with initial rushimmunotherapy. Allergy 1996; 51: 489-500.

288 L. Fern�ndez-T�vora Volumen 14

98

Tabla IV.


1 B 10 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 18 C 100 0,1; 0,2; 0,4; 0,515 C 1.000 0,6; 0,8; 122 D 1.000 0,1; 0,2; 0,329 D 1.000 0,4; 0,636 D 1.000 0,8

Tabla V.


1 B/C 10/100 0,2; 0,4; 0,8/0,17 C/D 100/1.000 0,2; 0,4; 0,8/0,114 D 1.000 0,2; 0,421 D 1.000 0,6; 0,8

Tabla VI.


1 1 10 0,2; 0,4; 0,87 2 100 0,2; 0,4; 0,814 3 1.000 0,1; 0,221 3 1.000 0,4; 0,4

2. Hejjaoui A, et al. Immunotherapy with a standardi-zed Dermatophagoides pteronyssinus extract. IV.Systemic reactions according to the immunothe-rapy schedule. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:473-479.

3. Stewart, et al. Systemic reactions from allergenimmunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:256-262.

4. Stevens WJ, et al. Clinical and biological evalua-tion of semi-rush and ordinary immunotherapyschemes in type I allergy respiratory diseases.Allergy 1985; 40: 447-452.

5. Fern�ndez T�vora L, et al. Tolerancia, resultadoscl�nicos y cambios inmunol�gicos tras la adminis-traci�n de inmunoterapia seg�n una pauta de tipocluster. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1990;5(suppl 3): 21.

6. Fern�ndez T�vora L, et al. Inmunoterapia clustercon extractos de p�lenes. Rev Esp Alergol InmunolClin 1991; 6 (Suppl 1): 68-73.

7. Fern�ndez T�vora L, et al. Aqueous extracts andcluster schedule: a good approach for I.T. build-upphase. ECACI 95. Madrid.

Utilidad y seguridad de las pautascluster de inmunoterapiasubcut�nea

C. Vidal, L. Fern�ndez-T�vora*, C.Moreno** y P. Guardia***

Unidad de Alergia del Complejo Hospitalario Universitario deSantiago de Compostela, *CPS Virgen de la Cinta (Huelva)**Hospital General Reina Sof�a (C�rdoba) y ***HospitalUniversitario Virgen de la Macarena (Sevilla)

La eficacia cl�nica de la inmunoterapia espec�-fica con extractos alerg�nicos de alta calidad est�bien documentada1. Sin embargo y al igual quecualquier otro tratamiento, no est� exento de efec-tos secundarios y puede llegar a producir reaccio-nes graves que ponen en peligro la vida delpaciente. Por ello, resulta conveniente realizarestudios en los que se compruebe la seguridad deltratamiento2. Es un hecho bien conocido que, engeneral, las reacciones m�s graves se presentandurante la fase de incremento de dosis o fase deiniciaci�n, y son menos probables durante el per�o-do de mantenimiento. En este sentido, parecer�a

recomendable el empleo de pautas lentas o con-vencionales de inmunoterapia, con peque�osincrementos semanales de dosis durante la fase deiniciaci�n, al estar asociadas con un menor n�me-ro y gravedad de reacciones adversas3. De estaforma, parece l�gico pensar que el empleo de pau-tas m�s r�pidas (cluster o rush) se asociar�a conmayor n�mero de reacciones adversas. La expe-riencia previa con extractos de veneno de hime-n�ptero administrados en pautas r�pidas, quealcanzan la dosis de mantenimiento en muy pocosd�as consecutivos, demuestra, por el contrario, laseguridad de esta forma de inmunoterapia con laventaja a�adida de la rapidez en alcanzar una pro-tecci�n frente a picaduras posteriores del hime-n�ptero implicado4. Las llamadas pautas cluster,cuya traducci�n al espa�ol corresponder�a a Òarra-cimadaÓ o ÒagrupadaÓ, en las que se administranvarias dosis del extracto en un mismo d�a, con unintervalo de una a tres semanas entre dos sesionesconsecutivas de tratamiento, se presentan comouna alternativa intermedia entre las pautas con-vencionales y las r�pidas (rush), y consiguen dis-minuir el tiempo que se emplea en alcanzar unadosis de mantenimiento apropiada. Los primerosestudios realizados con pautas cluster se realiza-ron con extractos acuosos5. El hecho de que laabsorci�n del extracto fuese m�s r�pida desde elpunto de inyecci�n sin dejar apenas dep�sito loshar�an m�s adecuados para este prop�sito. Con laidea de comprobar la tolerancia de los extractosdepot, te�ricamente m�s estables que los acuosos,se plante� la realizaci�n de los estudios cuyosresultados se presentan. Hasta esa fecha, el �nicotrabajo realizado en esa misma l�nea, empleandoextractos depot para aplicaci�n en pauta cluster,corresponde a Nielssen et al.6; en concreto, estosautores comprobaron la tolerancia de extractosdepot de p�lenes de Phleum pratense y Betulaverrucosa en una pauta cluster de 7 semanas deduraci�n.

MATERIAL Y M�TODOS

Pacientes. Se incluyeron ciento veinticuatropacientes, 58 varones y 66 mujeres (edad media17,7±7,9 a�os, intervalo 5-59 a�os) con alergiarespiratoria a Dermatophagoides pteronyssinusprocedentes de las Unidades de Alergia de Huel-

N�m. 4 Utilidad y seguridad de las pautas cluster 289

99

va (n=55), C�rdoba (n=19) y Santiago de Com-postela (n=50). Todos los pacientes ten�an unaprueba cut�nea positiva en prick (di�metro de lap�pula superior a 3 mm respecto al control de sue-ro salino) e IgE espec�fica en suero (PharmaciaCAP System) positiva frente a Dermatophagoidespteronyssinus. Ciento siete (88,3%) estaban diag-nosticados de asma bronquial leve o moderado y17 (13,7%) de rinitis perenne acusada de, almenos, 1 a�o de evoluci�n. Todos los pacienteseran candidatos a inmunoterapia de acuerdo conlos criterios del Sub-Comit� de Inmunoterapia dela Academia Europea de Alergia e Inmunolog�aCl�nica (EAACI)2. Los pacientes recibieron el tra-tamiento farmacol�gico necesario para conseguirla estabilizaci�n cl�nica de sus s�ntomas antes deiniciar la administraci�n de la inmunoterapia. Estetratamiento se mantuvo durante la fase de incre-mento de dosis. En resumen, los pacientes conasma leve recibieron terbutalina o salbutamolinhalado a demanda; en los casos de asma mode-rada se a�adi� budesonida inhalada 2 veces al d�ay los pacientes con rinitis se trataron con budeso-nida t�pica nasal y antihistam�nicos por v�a oral.Se les solicit� consentimiento para su inclusi�n enel estudio.

Inmunoterapia espec�fica. Se inici� el estudiocon 67 pacientes a los que administramos unextracto depot de D. pteronyssinus (Alutard SQ,ALK-Abell�), estandarizado biol�gicamente(SQ.U). Se a�adi� a �ste tres grupos de 20, 19 y18 pacientes, que recibieron extractos depot de D.pteronyssinus, tambi�n con estandarizaci�n biol�-gica, de tres casas comerciales diferentes (Alfamix-Bayer-; Hiposensibilizante retard -Leti- yPangramin Depot -ALK-Abell�, respectivamen-te). El primer d�a de tratamiento los pacientesrecibieron 0,2, 0,4 y 0,8 mL del vial 2, en el casodel extracto Alutard SQ, y del vial 1, en el caso deAlfa mix, Hiposensibilizante retard y Pangram�nDepot. El vial 1 de Alutard SQ no se emple� en eltratamiento. El segundo d�a, a los pacientes se lesadministr� 0,2, 0,4 y 0,8 mL de los viales 3 y 2,siguiendo el esquema anterior y de acuerdo con eltipo de extacto elegido. El tercer d�a, tan s�lo reci-bieron dos dosis: 0,1 y 0,2 de los viales 4 y 3; lomismo que el cuarto d�a: 0,4 y 0,4 mL de los via-les 4 y 3, seg�n el extracto empleado. Cada dosisfue administrada por personal de enfermer�a

entrenado o por los propios investigadores queparticiparon en el estudio. Los pacientes recibie-ron las dosis a intervalos de 30 minutos y perma-necieron bajo observaci�n durante, al menos, 30minutos despu�s de cada inyecci�n. Las reaccio-nes adversas se clasificaron de acuerdo con loscriterios de la EAACI2. Las modificaciones en elesquema de tratamiento se realizaron en caso deaparecer alguna reacci�n sist�mica, retrocediendohasta la dosis previa tolerada sin problemas porlos pacientes.

An�lisis estad�stico. El estudio estad�stico serealiz� mediante el programa SPSS (StatisticalPackage for Social Sciences) en entorno Win-dows. Se emple� el test exacto de Fisher y la t deStudent con 2 colas para evaluar variables discre-tas y cont�nuas, respectivamente.

RESULTADOS

Se administr� un total de 1.254 inyecciones yse registraron 11 reacciones adversas (1,46%) en8 pacientes. Seis de ellas fueron sist�micas (4 degrado 2 y 2, de grado 3) que aparecieron en 4pacientes. No se present� ning�n caso de anafila-xia (grado 4). La frecuencia de reacciones sist�-micas por dosis administrada fue del 0,47%.Todas las reacciones sist�micas se presentarondurante la administraci�n de dosis del vial 4 deAlutard SQ y ninguna de ellas se precedi� de unareacci�n local aumentada inmediata o tard�a.

Todas las reacciones sist�micas excepto una(79,7%) fueron inmediatas (aparecieron durantelos primeros 30 minutos de espera). La excepci�nfue un ni�o de 8 a�os de edad diagnosticado deasma bronquial moderada que present� una crisisde broncoespasmo 2 horas despu�s de la adminis-traci�n de las �ltimas dosis (d�a 21). No obstante,respondi� adecuadamente a la inhalaci�n de sal-butamol y se recuper� en 30 minutos.

Ciento diecinueve pacientes (95,9%) alcanza-ron la dosis de mantenimiento despu�s de 10inyecciones. Cuatro pacientes necesitaron 12inyecciones por haber presentado reacci�n sist�-mica en 3 casos y una reacci�n local aumentada(12 cm), dolorosa, en uno. Otro paciente se retras�en tan s�lo una semana por reacci�n local retarda-da. Tan s�lo 1 paciente (1,5%) requiri� m�s de 6

290 C. Vidal, et al. Volumen 14

100

semanas (15 inyecciones) hasta alcanzar la dosisde mantenimiento. Se trataba de una mujer de 20a�os de edad, diagnosticada de asma bronquialleve, que present� urticaria generalizada tras lainyecci�n de 0,4 mL del vial 4 de Alutard SQ en3 ocasiones consecutivas.

Todos los pacientes que presentaron reaccionesdurante la administraci�n de los extractos estabandiagnosticados de asma bronquial. Sin embargo,no se detectaron diferencias estad�sticamente sig-nificativas en la frecuencia o en la gravedad de lasreacciones adversas entre los pacientes con rinitiso asma bronquial. No se observaron diferenciassignificativas entre los pacientes que presentaronalg�n tipo de reacci�n y los que toleraron perfec-tamente el extracto respecto al sexo (4 varones/5mujeres frente a 54 varones/61 mujeres, p=NS) ola edad (22,4±10,1 frente a 17,3±7,6 a�os, p=NS).

Al comparar los resultados de tolerancia obte-nidos con cada uno de los extactos, se observa quetodas las reacciones sist�micas ocurrieron durantela administraci�n del vial m�s concentrado (vial4) del extacto Alutard SQ (6 reacciones sist�micassobre un total de 683 inyecciones). Si se excluyeel vial 4 (cuya concentraci�n de alergeno es supe-rior a la del vial 3 de cualquiera de los otros tresextractos empleados), la frecuencia de reaccionessist�micas se reduce a cero y se hace, pues, equi-valente a la registrada con los extractos Alfa mix,Hiposensibilizante Retard o Pangram�n Depot.

DISCUSIîN

Los resultados obtenidos en este estudio, en elque se ha empleado un extracto depot estandari-zado biol�gicamente de D. pteronyssinus, sugie-ren que la pauta cluster ensayada es bien tolerada.La frecuencia de reacciones sist�micas respecto aln�mero total de dosis administradas es del 0,47%,siempre tras la administraci�n de dosis del vialm�s concentrado. No se detectaron reaccionesadversas tras la inyecci�n de las dosis correspon-dientes a los viales de menor concentraci�n. Lasreacciones fueron moderadas y respondieron altratamiento de forma r�pida y completa. No seregistr� ning�n caso de shock anafil�ctico.

Aunque los estudios de inmunoterapia publica-dos hasta la actualidad son dif�ciles de comparardebido a diferencias en la composici�n de los

extractos alerg�nicos, al esquema de tratamientoe, incluso, a la gravedad de la enfermedad de lospacientes estudiados, los resultados del presenteestudio se pueden equiparar a otros comunicadoscon pautas convencionales, que te�ricamente seasocian con una menor frecuencia de reaccionesadversas. As�, Olaguibel et al.7 observan que,durante la fase de incremento de dosis, la fre-cuencia de reacciones sist�micas es del 4,8% trasla administraci�n del vial 3 de un extacto depot deD. pteronyssinus (0,4-3,2 µg/Dpl). Al aumentarlas dosis (vial 4, 4-16 µg/Dpl), el n�mero de reac-ciones sist�micas se incrementa considerablemen-te (26,4%). Sin embargo, estos �ltimos resultadosno son comparables a los nuestros, puesto que elestudio de estos autores hab�a sido dise�ado conla intenci�n de alcanzar la m�xima dosis toleradalo que, ya por definici�n, se asocia con un incre-mento en la frecuencia de reacciones.

Por su parte, Gonz�lez de la Cuesta et al.8,observaron el 0,39% de reacciones sist�micas enun estudio de monitorizaci�n de la seguridad de lainmunoterapia con un extracto de D. pteronyssi-nus administrado seg�n una pauta convencional,con una dosis semanal hasta un total de 15 sema-nas. Estos resultados son similares a los comuni-cados por Tabar et al.9 (0,54% de reacciones sist�-micas), utilizando el mismo extracto y una pautasimilar.

Hasta la actualidad, los extractos que se hanempleado para su administraci�n en pautas detipo rush o cluster, han sido los acuosos. Laraz�n de ello estriba en su mayor rapidez deabsorci�n, que permitir�a detectar precozmentelas reacciones adversas que, de esa forma, apa-recer�an siempre durante el per�odo de observa-ci�n2,10. Sin embargo, se ha demostrado que lamayor�a de las reacciones durante la inmunote-rapia ocurren en los primeros 15 a 20 minutostras la inyecci�n, con independencia del tipo deextracto o de la pauta de administraci�n emplea-dos11. Este hecho, unido a la mayor estabilidadque aportan los extractos depot2 son los que nosdecidieron a utilizar este tipo de presentaci�n.Nielsen et al.6 realizaron un estudio a doble cie-go, controlado con placebo y comprobaron latolerancia de extractos depot de p�lenes deBetula verrucosa o Phleum pratense administra-dos en pauta cluster, con o sin premedicaci�n. Elesquema de tratamiento que utilizaron fue de 7

N�m. 4 Utilidad y seguridad de las pautas cluster 291

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semanas, tres m�s que el empleado en el presen-te estudio. Siete pacientes de un total de 45(33,3%) presentaron reacciones sist�micas cuan-do no se emple� premedicaci�n. El n�mero dereacciones sist�micas por dosis administrada fuedel 9,5% en esta situaci�n. Se observa, pues,una frecuencia de reacciones adversas muchom�s elevada que la detectada en nuestrospacientes con un extracto de D. pteronyssinus ycon una pauta m�s r�pida. Es l�gico pensar quela diferencia de frecuencia de reacciones detec-tada sea debida a la propia composici�n delextracto pues, en general, los extractos de p�le-nes desencadenan un mayor n�mero de reaccio-nes tanto en �sta como en otros tipos de pautas12.

En 1992, Stewart y Lockey11 llegaron a laconclusi�n de que el asma inestable (el asma ens� mismo) se deb�a considerar como un factor deriesgo para el desarrollo de reacciones sist�mi-cas durante la inmunoterapia. En nuestro estu-dio, no se han detectado diferencias significati-vas en cuanto al n�mero de reacciones quepresentaron los pacientes diagnosticados deasma bronquial o aquellos que, �nicamente,ten�an rinitis. Un hecho a considerar es que lospacientes incluidos en el estudio fueron estabili-zados cl�nicamente antes y durante la fase deiniciaci�n de la inmunoterapia, lo que facilitauna mejor tolerancia de este tratamiento. Coin-cidimos con la EAACI que inmunoterapia y tra-tamiento farmacol�gico son medidas comple-mentarias en la estrategia de tratamiento de lasenfermedades al�rgicas y la forma de conseguirlos mejores resultados para el paciente2.

En conclusi�n, pensamos que la pauta clusterensayada con un extracto depot de D. pteronyssi-nus es segura y tiene la ventaja de acortar consi-derablemente la duraci�n de la fase de iniciaci�nde la inmunoterapia. No obstante, esta forma deadministrar el tratamiento debe realizarse en Uni-dades especializadas de Alergia y no en Atenci�nPrimaria, a donde ser�a remitido, posteriormente,el paciente para la correspondiente dosis de man-tenimiento. Esto se apoya en los resultados deTinkelman et al.13, que comprobaron que la adhe-rencia al tratamiento aumenta cuando se adminis-tra en Unidades de Inmunoterapia, hecho corrobo-rado con nuestros resultados, pues ning�npaciente abandon� la inmunoterapia en esta fasedel tratamiento.


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