relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie introduction alain bousquet-mélou...
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Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco(toxico)dynamieIntroduction
Alain Bousquet-Mélou
Septembre 2012
La (pharmaco)toxicologie
Toxicodynamie
Actiondu toxique sur
l’organisme
Toxicocinétique
Actionde l’organisme sur
le toxique
Population Dose-Response
Mild Extreme
Many
Few
Nu
mb
er o
f In
div
idu
als
Response to SAME dose
Sensitive Individuals
Maximal
Effect
Resistant Individuals
Minimal
Effect
Majority of Individuals
Average Effect
TOXICODYNAMIE
Les étapes de la genèse d’un effet toxique
Réponsetoxique
TOXICOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
ConcentrationsPlasma
Exposition àl’agent toxique
ConcentrationsBiophase
TOXICODYNAMIE
Réponsetoxique
TOXICOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
ConcentrationsPlasma
Exposition àl’agent toxique
ConcentrationsBiophase?
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... …
closed open
Ions flow = signal transduction
A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)
ligandBinding site
Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);
Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)
Anionic channel(Cl-): Inhibitory
(e.g. GabaA)
Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)
C1:INACTIVE
C2:ACTIVE
C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor
Inactive protein
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
TK region of protein(catalytic site)
TKR proteins (inactive monomers)
Activated TKR(phosphorylated dimer)
Binding site
Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)
ATP ADP
PPP
PPP
Activated protein Cellular response
DNARegulation of transcription
Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)
Transport to nucleus
D: Nuclear (gene) linked receptor
Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)
Transcription-activating domain
DNA binding domain“response element”
Slow response (hours)
B1:INACTIVE
B2:ACTIVE
GPCR unliganted(inactive form)
Inactive GPGDP
enzyme
B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)
1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape
and activates GP
GDP
2-Activation of GP
3-Activated GPG-GTP
3-G-GTP
GPGDP
4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)
5-G-GTP
Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors
Ion channel
effectors
or
or
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... …
Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme Physiologie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de
passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...
Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Quantification des effets Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition
interne) associée à un effet
Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux
concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
exposition donnée
Aspects quantitatifs
(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose RéponseBoite noire
Profil deconcentration
DoseRéponse
Toxicocinétique Toxicodynamie
Dose RéponseBoite noire
DoseRéponse
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Profil deconcentration
Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique
A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque
Relations dose externe-exposition interne-effet
Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament) avec et sans effets toxiques chez l’Homme
variabilité (pharmaco)toxicodynamique
Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien
Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)
5035
12035
Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)
11010
75010
Différences interspécifiques d’origine(pharmaco)toxicocinétique
variabilité (pharmaco)toxicocinétique
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
Expositioninterne
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
TOXICODYNAMIE
Expositioninterne Effets
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 0 20 14.4 14.4
300 0 20 14.4 14.4
0
5
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15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
Concentrationmaximalesans effet
TOXICODYNAMIE
Expositioninterne Effets
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 0 20 14.4 14.4
300 0 20 14.4 14.4
0
5
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15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
TOXICODYNAMIETOXICOCINETIQUE
NOAEL
Dose externeExposition
interne Effets
Concentrationmaximalesans effet
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 0 20 14.4 14.4
300 0 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE
Concentrationmoyenne
Aire sous la courbe des concentrations = AUC
Notions
1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum
Paramètres PD
Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques
2 - Puissance
3 - Sélectivité/sécurité
2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum
3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques
Etapes
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
2 -
Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines plasmatiques
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie
http://www.icp.org.nz/
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
click
click
La relation qui lietoxicocinétique et toxicodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose = X Exposition interne
Clairance
BiodisponibilitéDose = X AUC
La relation qui lietoxicococinétique et toxicodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration moyenne
Propriétéspharmacodynamiques
Propriétéspharmacocinétiques
La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique
24
Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques (Pharmaco)Toxicocinétique de population
Les différentes approches
Les modèles compartimentaux
25
1
3 1 2
1 2
Observations
Temps
Co
nce
ntr
atio
ns
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
26
K10
Central1
poumon
coeur
rein
foie
Compartiment central
K12
K21
Périphérique2
Compartiment périphérique
tissusorganes
tissusorganes
27
Modèles mamillaires
3 1 2
Circulations capillaires moins perméablesmuscle
Circulations capillaires moins perméablesmuscle
Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques
Circulation capillaires fenêtrésviscères splanchniques
SangPoumons
FoieReins
Organisation anatomique
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
Modèles caténaires
1 2 3
PLASMAeau
extracellulaire
CELLULEeau
intracellulaire
Espaces hydriques
Bases physiologiques des modèles compartimentaux
28
Injection bolus
Injection siteVIS CIS
FatVFat CFat
MuscleVMuscle CMuscle
KidneyVkidney CKidney
LiverVLiver CLiver
Other tissuesVot Cot
Blood
(plasma)
VBlood
CBlood
QTOT
QIS
Cvenous
QFat
Cvenous
QMuscle
Cvenous
QKidney
Cvenous
QLiver
Cvenous
QOT
Cvenous
ClKidney
Cblood
(arterial)
Les modèles physiologiques