REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE

ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

CRITERES DIAGNOSTIQUES

• Lymphocytose > 5000/mm3

• Examen du frottis sanguin • Immunophénotypage des Lc circulantsCD19/CD5FMC7/CD23/CD19//CD19CD20/CD38/CD19 Score de Matutes

4 LLC

Quel bilan Pronostique

Classification de Binet Temps de doublement des Lymphocytes An. CytogénétiquesCD38? Dosage sérique de la β2-micro globuline ?

Pour tous les patients

Pc individuel

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE

RATIONEL DU TRAITEMENT

Objectif:• Sujet jeune Traiter la LLC en vue d’une réduction

maximale et durable de la maladie

• Sujet âgé Privilégier le maintien de la qualité de vie plutôt

que l’obtention d’une réponse

Décision thérapeutique :

- Conditions physiques du patient

- Caractéristiques de la maladie

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE

Rationnel

• CONDITIONS PHYSIQUES DU PATIENT PERMETTANT D’ENVISAGER UN TRAITEMENT INTENSIF– Clearance de la créatinine >70ml/mn

– Performans status < 2– Score de Co-morbidité CIRS (cumulative illness rating

scale) <6

Cl(H)= 1,23 x P x (140- âge/créatm)Cl(F)= 1,04x P x (140- âge/créatm)Âge en années, P en Kg, créatm en µmoles/l

0= Aucune atteinte1= Atteinte légère qui n’interfère pas sur l’activité normale- Excellent pronostic2= Atteinte modérée qui interfère avec l’activité normale- Traitement nécessaire- Bon pronostic3= Atteinte sévère, invalidante, nécessitant un traitement urgent, pronostic réservé4= Atteinte extrêmement sévère, pronostic vital en jeu, le traitement est urgent, pronostic grave

• CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE

– Classification Binet

– Signes d’activité de la maladie (1 seul critère suffit)

• Développement ou aggravation d’une insuffisance médullaire

• Splénomégalie >6cm du rebord costal ou augmentation rapide de la taille de la rate

• Adénopathie volumineuse>10cm ou augmentation rapide de la taille des ganglions

• Augmentation de la lymphocytose de + de 50% en 2 mois ou temps de doublement des lymphocytes <6mois

• Anémie hémolytique auto immune ou thrombopénie réfractaires aux traitements habituels

• Symptômes B (amaigrissement>10%en 6 mois, fièvre>38°pendant plus de 2semaines en dehors d’une infection, sueurs nocturnes)

– Cytogénétique: les anomalies cytogénétiques n’ont qu’une valeur d’appréciation du pronostic du patient, elles ne sont pas a elles seules décisionnelles pour le traitement.

STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE

MOYENS THERAPEUTIQUES

• Chlorambucil: 0,1 mg/kg en continu

Protocole F-C (PO) Cycles 1 à 6 (J1 à J28)

Fludarabine 30 mg/m2/j J1 à J5

Endoxan 200 mg/m2/j J1 à J5

Protocole F-C-R

Cycles

1 2 à 6

Fludarabine10mg PO

30 mg/m2/j

J2 à J6 J1 à J5

Endoxan50mg PO

200 mg/m2/j

J2 à J6 J1 à J5

Rituximab IV J1

375mg/m2

J1

500mg/m2

MOYENS THERAPEUTIQUES

Stades A et B

Aucun critère d’activité

• Abstention thérapeutique• Surveillance clinico-

biologique

≥≥1 critère d’activité

• FCR si conditions physiques du patient favorables

(Problème avec la 17p-)

• Sinon Chlorambucil, ou autres

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Stade CConditions physiques du patient favorables

• FC (Pb 17p-*)• Le FCR reste le « gold

standard » dans tous les groupes coopératifs

• Actuellement la survie sans progression n’est pas statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab (recul

insuffisant)

• Chlorambucil ou autres

Conditions physiques du patient défavorables

STRATEGIE THERAPEUTIQUE

*Robak T et al ASH 2007 essai randomisé Cladribine-C vs F-C PALG-CLL3 Patients avec 17p: CR 57% vs 14% P=0.04 en faveur de la

Cladribine

STRATEGIE THERAPEUTIQUEDE 2ème LIGNE

PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES SELON LA 1ère LIGNE DU REFERENTIEL

Décision thérapeutique :

- Conditions physiques du patient

- Délai de progression ou de rechute de la maladie par

rapport à la fin du traitement initial

- Type de traitement initial

Délai de progression ou de rechute > 12 mois

Conditions physiques favorables

• FCR• La survie sans

progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie

Conditions physiques défavorables

• Chlorambucil ou autre

Délai de progression ou de rechute < 12 mois

Patients réfractaires à la Fludarabine

Conditions physiques favorables

• Chimiothérapie pour réduire la masse tumorale suivie d’une Allogreffe (voir conditions)

• Si Allogreffe non envisageable: options thérapeutiques hors consensus

Conditions physiques défavorables

• Options thérapeutiques hors consensus

PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES EN DEHORS DU REFERENTIEL

Décision thérapeutique :

- Conditions physiques du patient

- Présence ou non de l’anomalie 17p-

- Type de traitement initial

Conditions physiques favorables

• FCR• La survie sans

progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie

Conditions physiques défavorables

• Chlorambucil ou autre

CRITERES DE REPONSE- Absence de syndrome tumoral clinique

- Lymphocytes 4000 /mm3

- PNN 1500 /mm3

- Plaquettes 100 000/mm3

- Hb 11 g/dl (en dehors de toute transfusion)

- Quand l’objectif thérapeutique était une réduction maximale et durable de la maladie: (pas pour tous les patients)

- Myélogramme + BOM

- TDM cervico thoraco abdomino pelvienne

- Ceux qui seront en RC , bénéficieront d’une étude d’une MRD en cytométrie de flux?

Traitement adjuvant dans le cadre de la prise en

charge de la LLC

PROPHYLAXIE ANTI-INFECTIEUSE

• Pas de consensus ni d’études randomisées : place de l’antibioprophylaxie chez les patients LLC traités par des analogues puriniques

• ↓ du risque d’infections sévères de 30-50% à < 10%

• Les patients à haut risque d’infections peuvent bénéficier de cette antibioprophylaxie.

Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008

De façon systématique• Sulfaméthoxazole-triméthoprime Bactrim® 400 mg : 1 cp/j ou 2cp 1j/2• Acyclovir Zovirax®

200 mg : 2 cp x 2 /j ou• Valacyclovir Zelitrex 500mg 1cp/j durant toute la période d’administration de la

chimiothérapie et poursuivie au moins 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie (jusqu’à récupération d’un taux de Lc CD4+ > 200 /mm3)

Si PNN < 100/mm3

• Ciprofloxacine Ciflox® : 500 mg/j• Fluconazole Triflucan® : 200 mg/j

SUBSTITUTION EN IgIV• Une hypogammaglobulinémie est présente dans 85% des

cas• L’utilisation des IgIV est laissée à la libre appréciation des

praticiens, elle est néanmoins recommandée. FCGCLL & GCLLSG (CLL7 ET CLL8)

• Recommandations de la SFH (grade A) et de la Société Italienne d’Hématologie (grade B)

- Hypogammaglobulinémie ≤ 4 g/l et/ou

- Infections bactériennes sévères (pneumonie, bactériémie) et /ou récurrentes (≥ 2 épisodes les 12 derniers mois)

• Dose : 400 mg/kg/3 sem = 250 mg/kg/mois = 10 g/mois • Durée: 12 mois Blood Reviews 2005; 19:253-273 Hematol Cell Ther 1999; 41:145-51

Faut-il associer les facteurs de croissance?

Les guidelines internationales recommandent l’utilisation

prophylactique des facteurs de croissance après un

traitement par des analogues puriniques chez les

patients LLC à haut risque d’infection.

Haematologica 2006; 91: 1662-1673

La transfusion

• Les produits sanguins doivent être déleucocytés et irradiés en cas de traitement par les analogues puriniques

Recommandations de la SFH

VACCINATION• Réponse variable• Facteurs prédictifs d’une réponse significative :- Age jeune- Stade précoce- Taux normaux d’IgM, IgA et des IgG totales• Facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse :- Stades avancés- Patients lourdement pré-traités Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008

- Absence de recommandations spécifiques concernant un quelconque bénéfice de la vaccination pour les patients

- Vacciner les membres proches de la famille contre le virus de la grippe

A/B C

Signes d’activités

Non Oui

Conditions Physiques

Favorables Défavorables

Abstention

CLB FCR

Conditions Physiques

Favorables Défavorables

FC/R CLB

Evaluation de la Réponse

Réfractaire RC ou RP

Rechute avec maladie active

Surveillance Délai / Rechute

< 12 mois > 12 mois

C. Physiques C. Physiques

Favorables Défavorables Favorables

CLB ou autres FCR Envisager allogreffe ( Faisabilité ?)

Oui Non

Stable

Autres options : FCR…

Algorithme décisionnel de traitement de la LLC

Allogreffe Autres options