preclinical testing for drugs, biologics and … · «la providencia eterna me ha designado para...

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PRECLINICAL TESTING FOR DRUGS, BIOLOGICS AND MEDICAL DEVICES

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Factores que condicionan la respuesta de un Fármaco

Medicamentos prescritos,

automedicación

Variaciones como la edad,

farmacocinéticas,

Patologías agregadas

Entre otros factores


«La Providencia Eterna me ha designado para que vigile la vida y la salud de Tus criaturas. Que el amor a mi arte actúe en mí en todos los momentos; que ni la avaricia ni la ruindad ni la sed de gloria o de una gran reputación, enturbien mi alma…»

Fragmento del Juramento de Maimonides

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FDA EUA

EMA EUROPA

INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS DE LA

SALUD

JAPON

DNFD

PANAMA

INSTITUTO DE SALUD PUBLICA

DE CHILE

DNM EL SALVADOR

4


BPC

BPM

BPL

BPD

BPDI


MEDICAMENTOS DE CALIDAD?

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HERRAMIENTAS PARA EVALUAR EL CONTROL DE CALIDAD DE UN

FARMACO

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El Control de Calidad consiste en realizar mediciones de parámetros del producto, determinando si los valores obtenidos están en concordancia con unas especificaciones preestablecidas. Generalmente, dicho control de calidad es aplicado a los productos producidos y utilizados por una empresa, ya se trate de productos finales, intermediarios o materias primas.

8


9

Muestreo Preparación de patrones de trabajo

Ensayos Inspección

Vigilancia Liberación/Rechazo


Asegurar la calidad del medicamento es responsabilidad de todos los implicados, desde la producción de los medicamentos hasta su distribución y dispensación. Tanto el sector público como el sector privado tienen su parte de responsabilidad.

Los fabricantes son responsables de desarrollar y fabricar un producto de buena calidad y deben atenerse a las BPF.

Deben así mismo documentar sus procedimientos y actividades para garantizar la calidad del producto.

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REQUISITOS BASICOS PARA EL CONTROL DE CALIDAD


Una farmacopea es un texto recopilatorio de monografías de materias primas y de medicamentos, en los que se incluyen especificaciones de calidad.

Las farmacopeas son códigos oficiales, un marco legislativo, que recogen los estándares o requisitos de calidad de las materias primas farmacéuticas de mayor uso y formas farmacéuticas.

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USP BP Ph Eur JP

COMPENDIOS FARMCOPEICOS


Aspecto: color, forma, tamaño, liquido, etc

Identificación: establece la identidad del analito en estudio

Uniformidad de Dosis/Contenido: cantidad de los componentes

Sustancias relacionadas: compuestos de degradación

Disolucion: IMPORTANTE

Ensayos Biológicos: pruebas de esterilidad, carga microbiológica, etc.

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La prueba de disolución es una herramienta importante para caracterizar el desempeño de las formas farmacéuticas sólidas orales. Su importancia se basa en el hecho de que para que un fármaco sea eficaz, primero debe ser liberado del producto y disolverse en los líquidos gastrointestinales antes de que la absorción en el torrente sanguíneo pueda ocurrir. En otras palabras, la tasa y el alcance de la absorción del fármaco se determinan por su disolución a partir de la forma farmacéutica.

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«Esta prueba se proporciona para determinar el cumplimiento de los requisitos de disolución cuando se indica en la monografía individual para las formas de dosificación administradas oralmente. En este capítulo general, una unidad de dosificación se define como 1 tableta o 1 cápsula o la cantidad especificada.»1

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1United State Pharmacopoeia No. 40


• Puede ser un indicador del desempeño “in vivo”.

• Sirve como una prueba de control de calidad que provee evidencia sobre la consistencia física del producto y el proceso de fabricación.

• Sirve como una herramienta de aseguramiento de calidad en la evaluación de lote a lote

• Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del producto y de su formulación. Ayuda en la selección de la formulación más deseable para desarrollo.

• Utilizada ampliamente para probar la estabilidad del producto

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• Provee los datos para facilitar la aprobación inicial y los cambios referentes al escalamiento y post-aprobación del producto.

• Permite a las entidades regulatorias tomar la decisión de aprobar cambios menores en la formulación y procesos de fabricación .

• Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluación

de formas farmacéuticas sólidas.

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Especificaciones de un solo punto

• Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

Especificaciones de dos puntos

• Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

• Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

Comparación de Perfiles de Disolución

• Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

• Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

• Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia


Nuestra reglamentación la bioexención se define como “el proceso regulador de aprobación de intercambiabilidad de un producto farmacéutico de fuentes múltiples cuando las evidencias de equivalencia terapéutica no se fundamentan en una prueba in vivo”

22


Muy Rápida Disolución: Productos que liberan 85% o más, de la cantidad declarada en 15 minutos en tres medios de referencia a pH 1.2, 4.5 y 6.8 a una velocidad de 75 rpm. en el aparato de paleta (aparato 2, USP) o 100 rpm. en el aparato de canasta (aparato 1, USP).

Rápida Disolución: Productos que liberan 85% o más de la cantidad declarada en 30 minutos en tres medios de referencia a pH 1.2, 4.5 y 6.8 a una velocidad de 75 rpm. en el aparato de paleta (aparato 2, USP) o 100 rpm. en el aparato de canasta (aparato 1, USP

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El Caso de Amlodipino y la Necesidad de Herramientas de

Análisis más Relevantes

24


Con el ingreso al mercado de numerosos productos genéricos se

presenta el riesgo de que, sin una vigilancia eficiente, se pueda

comprometer la calidad de los medicamentos, lo cual sería muy costoso

en términos económicos y sociales. Por lo tanto, el desafío al que se

enfrenta la región consiste en incrementar el acceso a medicamentos sin

incrementar gastos (costos) o sacrificar calidad. Por ello, organismos

internacionales como la Food and Drug Administration y la European

Medicines Evaluation Agency brindan la opción de que ciertos tipos de

compuestos puedan ser eximidos de pruebas clínicas de bioequivalencia

y que esta pueda ser sustituida por perfiles de disolución in vitro, lo que

permite que medicamentos genéricos puedan ser considerados como

bioequivalentes, y por lo tanto, intercambiable por el medicamento

innovador o de marca, en base a resultados de los perfiles de disolucion

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Determinar la bioequivalencia in vitro de las

tabletas de amlodipino 5 mg genéricas

mediante el cálculo del factor de similitud

con el producto de marca.

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METODOLOGIA

Medio de Disolución Fluido Gástrico Simulado pH 1.2, Fluido

Intestinal pH 6.8, y Solución amortiguada de

acetato de sodio pH 4.5

Temperatura 37°C ± 0.5°C

Aparato: Aparato II USP

Velocidad: 75 rpm.

Volumen del medio de disolución 900ml

Tiempos de muestreo 10, 15, 30, 45 y 60 minutos

Especificaciones El valor del Factor de Similitud debe estar entre

50 y 100 para ser considerado aceptado.

El CV de los primeros puntos no debe ser

mayor del 20% y en los demás puntos no

debe ser mayor del 10%

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Código Fluido Gástrico pH

1.2

Fluido Intestinal pH

6.8

Acetato de Sodio pH

4.5

Factor de

Diferencia

f1

Factor de

Similitud

f2

Factor de

Diferenci

a f1

Factor de

Similitud

f2

Factor de

Diferenci

a f1

Factor de

Similitud

f2

AMLO-

001

2.2 83.4 4.55 69.9 2.3 80.7

AMLO-

002

5.09 68.32 7.01 62.7 4.85 68.5

AMLO-

003

1.23 89.2 5.72 65.6 0.94 90.7

AMLO-

004

2.09 82.5 4.55 71.1 2.79 78.2

AMLO-

005

3.35 75.14 5.0 65.6 1.55 88.03 28


UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACION

AMLO-

001

AMLO-002 AMLO-003 AMLO-004 AMLO-005 INNOVADOR O

REFERENCIA

96.7 96.8 95.8 103.3 102.1 99.9

93.7 98.4 96.7 100.8 97.1 98.7

45.7 97.6 94.3 101.8 97.6 97.9

95.5 99.4 94.4 99.1 96.6 99.7

90.6 99.0 93.7 103.5 98.5 99.3

93.9 98.5 94.3 100.5 97.1 98.8

57.6 95.2 98.4 101.2 98.8 95.4

94.6 98.1 95.3 102.1 96.3 98.3

100.4 98.8 97.7 99.4 96.8 99.1

100.1 99.4 96.3 100.3 96.0 99.6

X=86.9 X10= 98.1 X10= 95.7 X=101.2 X= 97.7 X= 98.7

Sd=19.0 Sd= 1.3 Sd= 1.6 Sd=1.5 Sd= 1.8 Sd= 1.3

RSD(%)=

21.9

RSD (%)=1.3 RSD(%) = 1.7 RSD(%)=1.5 RSD(%)= 1.8 RSD(%)=1.3

AV= 57.2 AV=3.5 AV=6.6 AV=3.6 AV=5.1 AV=3.1

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AMLO-001 AMLO-002 AMLO-003 AMLO-004 AMLO-005 INNOVADOR

13.50

19.50

22.85 24.00

26.36

41.40

Co

sto

en

US

D p

or

caja

de

30 t

able

tas

Lotes obtenidos en Farmacias locales

COSTO DE LAS TABLETAS DE AMLODIPINO EN EL MERCADO LOCAL


Amlodipino, un compuesto Clase I de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS),

es elegible para obtener bioequivalencia si tiene un perfil de disolución similar al del producto innovador. Los lotes de los cinco productos evaluados mostraron un porcentaje disuelto mayor del

85% en 30 minutos en las condiciones descritas en la metodología, por lo que se considera el compuesto de Rápida Disolución. Los valores obtenidos para el factor de similitud y diferencia

obtenidos de los perfiles de disolución de los 5 productos sometidos a prueba se encontraron dentro de los límites especificados, demostrando ser similares al producto de referencia. Esta similitud

indica que los productos son elegibles para una bioexención, la cual les permitiría hacerlos intercambiables con el producto de referencia.

Con respecto a la Uniformidad de Contenido los datos obtenidos demuestran que dos de las diez

tabletas analizadas para el producto AMLO-001 se encuentran fuera de los valores límites establecidos para esta prueba con un AV de 57.2 y la USP 37 establece un valor no mayor de 15.

La pregunta que no puede ser respondida en base a los resultados del presente estudio es si las pruebas de disolución in vitro de productos de amlodipino son predictivas de la disolución in vivo.

Esta pregunta, la cual será explorada en futuros estudios, es importante dada la substancial

diferencia de precios no solo entre los productos genéricos y el innovador (Tabla 4), sino también entre los productos genéricos (AMLO-001 = 13.50 USD vs AMLO-005 = 26.36 USD).

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¿ES IDAS II LA PROXIMA HERRAMIENTA?

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