pr. jean pierre salles · pr. jean pierre salles rachitismes endocrinologie, obésité, maladies...
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Pr. Jean Pierre SALLES
Rachitismes
Endocrinologie, Obésité, Maladies Osseuses, Gynécologie et Génétique
INSERM UMR 1043
Hôpital des Enfants, CHU de Toulouse Filière OSCAR de Maladies Rares, ERN Bond
//upload.wikimedia.org/wikipedia/fr/d/d8/PRES_Universit%C3%A9_de_Toulouse_(logo).svg
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Rickets Today — Children Still Need
Milk and Sunshine
N. Bishop, 1999
vitamine D
Calcium
phosphore
Anomalie de la
minéralisation
http://content.nejm.org.gate2.inist.fr/
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Bouillon and Suda, BoneKey reports, 2014
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Rachitismes
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25(OH)D
PTH
1,25(OH)2D
FGF 23
VDR
Vitamine D (calciférol)
1,24,25(OH)3D 1,23,25(OH)
3D
FGF23
1-OHase
inactive inactive
24-OHase
Absorption, réabsorption du calcium
Résorption osseuse Ostéoblastes, RANKL
Autres effets
Rifampicine
Lactone
25-OHase
HR
VDDR1A
VDRR
VDDR1B HR
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+ +
-
+
-
+
OHases
Rachitismes vitamino-résistants
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Misra et al, Pediatrics, 2011
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VITAMINO-RESISTANCE OU DEPENDANCE
25-OH D
rein
+
1,25(OH)2 D
PTH
Clonage de la 1-a hydroxylase
(Miller, 1997)
Exceptionnel
Traitement par calcitriol
Polymorphismes
1,25-OH D DBP
VDR RXR
1,25-OH D
DNA
Induction de
gènes
Clonage du VDR
Effets pléiotropes (alopécie)
Exceptionnel
Traitement par calcium IV
Polymorphismes
1-a hydroxylase
Vitamino-dépendance
Anomalie du VDR
Vitamino-résistance
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Misra et al, Pediatrics, 2011
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Nutritional Rickets
Rickets: delay in or failure of mineralization at the unfused growth plates
Nutritional: lack of supply of: vitamin D, calcium (or phosphorus)
The role of vitamin D is to assist in the maintenance of normocalcaemia and the prevention of hypophosphataemia
Despite the absence of vitamin D receptor, a diet rich in calcium and phosphorus
allows normal growth plate development and bone mineralization
In vitamin D deficiency intestinal absorption of calcium is about 10-15%
In vitamin D replete state it reachs 60-80 % by active transport
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Low vitamin D or calcium intake
hallmarks
Increased PTH level (moderate)
Low phosphate level
Increased alkaline phosphatase +++
Decreased calciuria ++
From Arnaud et al, 1975
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Matteo, 15 mois, courbure fémorale, trouble de
la marche
Calcium: 2.06 mmol/l,
Phosphate: 0.79 mmol/l,
Ph. Alc: 1500 UI/l
PTH: 350 ng/ml
25 OHD: 7 ng/ml
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Quel diagnostic(s)?
Hyperparathyroïdie
hypoparathyroidie
Rachitisme carentiel
Rachitisme vitamino-résistant
Carence calcique
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Quel diagnostic(s)?
Hyperparathyroïdie
hypoparathyroidie
Rachitisme carentiel
Rachitisme vitamino-résistant
Carence calcique
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Low calcium intake
Low vitamin D intake
impaired calcium
absorption
Calcium
deficiency
Increased phosphate
excretion
hypocalcemia
Increased PTH secretion
Bone
hypophosphatemia
Decreased
growth plate apoptosis
Calcium/phosphate
release
kidney
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Arch Ped, 2017
-
Low vitamin D intake
nmol/l µg/l
Toxic > 200 >80
Fully replete >70 >30
Insufficient
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Low vitamin D intake
Angelina
Russian origin, adopted
6 years old: lower limbs deformity
Calcium: 2.4 mmol/l
Phosphate: 1.1 mmol/l
Urine calcium: < 0.01 mmol/mmol creat
Alkaline Phosphatase: 555 mUI/l
PTH: 65 ng/l
25 OH : 12 µg/l
FGF 23: normal range
Hypophosphatemic rickets ?
Vitamin D deficiency ?
Calcium deficiency ?
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0.6 0.44 0.34 0.24 0.6 0.01 Ca/cr
38 34 82 42 12 25 D
30 33 25 65 PTH
pg/ml
782 658 450 392 456 555 ALP
1.60 1.43 1.38 1.36 1.22 1.12 Ph
mmol
2.60 2.31 2.31 2.34 2.37 2.4 Ca mmol/l
8 y 7 y 6 6 y 6 m 6 y 3 m 5 y 9 m 5 y 6 m
Vitamin D
100 000 x 2
Calcium
500 mg/d
Vitamin D
100 000 / 3 mths
Calcium
500 mg/d
Puberty
GnRH analog
95 % 85 % Ph
reabs
S2
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25-OH
liver
1-OH
kidney
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Hepathic osteodystrophy
chronic liver disease: vitamin D deficiency +++
malabsorption of fat-soluble vitamins: deficient intestinal fat-soluble vitamins malnutrition, lack of sunlight,
poor 25-hydroxylation :end-stage +++
Consequences:
increased PTH +++ bone resorption low vitamin D binding protein, albumin +++ falsely low 25OHD level: low total, elevated free
PTH reflects calcium status +++
1-hydroxylase
PTH
Low
calcium
free free
bound
bound
vitD BP vitD BP
Vitamin D deficiency
Increased PTH level
Low phosphate level
Increased alkaline phosphatase ++
low calciuria ++
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Hepathic osteodystrophy: how to treat ?
Hogler et al, JPGN 2012
25 OHD
PTH
Energic monthly IM injection of D2 or D3 vit D (100 000
U) (stoss therapy): poor 25 hydroxylation
Completed by alphacalcidol or calcitriol
Appropriate calcium and phosphate
Cholestatic liver disease
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Alexion-ESPE-2012
skin
Adapted from Holick, J. Clin Invest, 2006
Chouhan et al, Br. J. Dermatol, 2012
Personal data: 53 patients, 28 %, with 25 OHD < 10 ng/ml and increased PTH
High prevalence of vitamin D deficiency with increased PTH in skin diseases
Photobiology of vitamin D
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Alexion-ESPE-2012
11 years 16 years
Theophille
Epidermolysis bullosa
Progressive rickets
Fractures
Low BMD (- 2.5 SD)
25 OH D: 12 ng/ml
Phosphate: 1.1 mmol/l
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obesity
Fracture risk, low BMD (Bishop et al, JBMR, 2010)
Increased needs
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Low calcium intake
DeLucia et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003
3 months calcium
Normal 25 OHD level, increased PTH increased 1,25 OHD level
Frequent in tropical countries Thacher et al, Ann Trop Paediatr, 2006
Inadequate dietary calcium (200 mg/day)
Recommended 1- 8 years: 700-1000 mg/day
Food-based interventions to improve calcium status Thacher et al, Bone, 2012
Calcium deficiency can lead to rickets in the same way as vitamin D deficiency
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0.03 0.02 0.01 Ca/cr
18 29 20 25 D
239 PTH
pg/ml
244 ALP
1.9 1.88 1.94 Ph
mmol
2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l
14y 13 y9m 13 y
Vitamin D
100 000
/3 mths
Vitamin D
100 000
/1 mth
Phosphate excess
Calcium deficiency
Calcium 1g/d
Parenteral nutrition
Secondary hyper-PTH
Phosphate excess
Calcium defficiency
Chronic pseudo occlusive disease
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0.2 0.02 0.03 0.02 0.01 Ca/cr
48 9 10 18 29 20 25 D
341 433 472 239 PTH
pg/ml
550 736 656 244 ALP
1.60 1.43 1.7 1.9 1.88 1.94 Ph
mmol
2.21 2.12 2.14 2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l
15 y 14 y 9 14 y 6 14 y 13 y 9 13 y
Vitamin D
100 000
3 mths
Vitamin D
100 000
mth
Vitamin D
100 000
15 days
Vitamin D
100 000
Intramuscular/3 months
25 OHD deficiency
Calcium deficiency
Calcium 1g/d
Repeated or intramuscular vitamin D administration may be necessary, plus
calcium +++
0.16 0.00
116 117 84
76 206 89
491 736 445
1.17 1.65 1.59
2.30 2.28 2.26
16 y 3 16 15 y 4
0.10 0.06
70
72
491
1.27
2.21
16 y 6
Phosphate excess
Calcium deficiency
calcium
deficiency
-
Control of DMO is necessary
- 1.5 - 3.4
?
-
Douleurs M.
Inférieurs
Déformations
M. Inférieurs
Convulsions
tétanie
Bourelets
métaphysaires
Chapelet
costal
Mallet et al, Arch Pediatr 2004
Rachitisme symptomatique de l’adolescent
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Fréquence du « déficit » (prévalence ?)
Misra et al, Pediatrics, 2011 Vidailhet et al, Arch Ped 2012 ???
Misra et al, Pediatrics, 2011
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Controversies
Vieth, Best Pract & Res Clin Endocrinol, 2011
Holick et al, J Clin Endocrinol Metab, 2012
Percent of elevated PTH level and osteomalacia under
30 ng/ml
Priemel et al, JBMR, 2012
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Low vitamin D intake
nmol/l µg/l
Toxic > 200 >80
Fully replete >70 >28
Replete >50 >20
Insufficient
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Rachitismes carentiels
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37
ENFANT
FEMME
ENCEINTE
NOURRISSON
0 18 mois 5 ans 10 ans 15 ans
80 000 à100 000 UI au 7ème mois
+ parents compliants
Posologie vit D (sein/ lait vache)
Enfant à terme :
1 000 à 1 200 UI / jour
Prémat. ou hypotophe
ou peau pigmentée :
1 500 UI / jour
Posologie vit D (laits artificiels)
400 à 800 UI / jour
ou parents peu compliants
80 000 à 100 000 UI / 2 à 3 mois
80 000
à 100 000 UI / 3 mois
pendant la période de
faible ensoleillement
80 000
à 100 000 UI / 2-3 mois
pendant la période de
faible ensoleillement
Suivi
médical
régulier
ADOLESCENT
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Vit D
100 000 UI
25 OH D < 30 ng/ml 25 OH D > 30 ng/ml
stop Vit D 100 000 UI/ 15 j x 4
25 OH D< 30 ng/ml
Vit D 100 000 UI / 7 j x 4
25 OHD< 30 ng/ml 25 OHD > 30 ng/ml
stop
?
Apport de calcium oral
500 mg/j < 5 ans
1000 mg/j > 5 ans
Protocole vitamine D
Mucoviscidose
25 OH D > 30 ng/ml
stop
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Recommandations de supplémentation en vitamine D
S’assurer d’apports calciques suffisants ++
200 à 260 mg/jour jusqu’à un an (= apports en calcium du lait maternel),
Puis 500 mg après un an
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Un rachitisme à calcium et phosphate élevés
Regardez les phosphatases alcalines !
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R. Robison, 1932 Identifie le rôle des esters phosphoriques
(rachitisme à calcium et phosphore élevés)
J. C. Rathbun, 1948 activité basse de phosphatase alcaline, terme d’hypophosphatasie
Am J Dis Child, 1948
Rôle dans l’hydrolyse de substrats endogènes
pyrophophate inorganique (PPi)
pyridoxal phosphate (PLP)
Gène TNSALP, 1 p36.1-p34
12 exons, Zn2+ metallo-enzyme
Site actif 15 aa
200 mutations décrites
Récessives autosomiques ou dominantes négatives
Historique
Buchet et al, Meth Mol Biol, 2013
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phosphatase alcaline non spécifique de tissu (os, foie, rein, cerveau) gène TNALP Isoformes par modifications post translationnelles (O-glycosylation) test spécifique immunoenzymatique pour la forme osseuse (Ostase)
TNSALP
Excrétion
urinaire
Inhibe la minéralisation
Vitamine B6
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Physiopathologie
Minéralisation: PPi, Pi
Hydroxyapatite (os)
Déphosphorylation du pyridoxal phosphate (vit B6)
entrée dans le neurone
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• Suspicion de pathologie osseuse majeure (écho du 3e tr.) :
•Éperons métaphysaires
•Défaut d’ossification (crâne)
•Cotes grêles ++
• Parents consanguins (1er degré) en bonne santé
•Diagnostic de mutation hétérozygote chez la mère
P.R136C (E. Mornet)
Discussion d’IMG
•Décès H12 détresse respiratoire
•2ème grossesse pathologique (récurrence homozygote)
HYPOPHOSPHATASIE LETHALE
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Période
anténatale
• Suspicion de pathologie
osseuse (écho du 3e tr.) :
•courbures des os longs
(humérus, fémur)
•cal osseux de la
diaphyse humérale
droite
• Parents consanguins
(1er degré)
HYPOPHOSPHATASIE FORME ANTENATALE
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Période néonatale
• Naissance : – Terme 38 SA, Apgar 10
– SGA : PN 2930g, TN 46cm, PC 33.5cm
• Bilan sanguin : – Calcémie totale = 2.50 mmol/L
– PAL totales = 31 UI/L (N=205-571) soit un taux effondré, confirmé à 1 mois de vie
• Diagnostic génétique : Recherche de mutation du gène ALPL – Mutation C.896T > C (p.L299P) homozygote (E. Mornet)
– Transmission autosomique récessive
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Complications
• A 10 semaines de vie : Crise hypercalcémique ̈ +++
• Déformations osseuses et leur retentissement (insuffisance respiratoire restrictive++)
• Risque fracturaire secondaire à la faible minéralisation osseuse
Ca totale = 3,14mmol/l => ↑ Phosph. = 1,89mmol/L => N PTH = 3pg/ml => ↓ 25OH vit. D = 78ng/ml => N 1-25OH2 vit. D = 11pg/ml => ↓ PAL totales = 38UI/L => ↓
Défaut de fixation
osseuse du calcium Prise en charge :
-Suppression des apports calciques -Perfusion de bisphosphonates
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Complications osseuses
A 15 mois : HTIC (œdème papillaire) révélatrice d’une craniosténose (~30% des cas) craniosténose dite fonctionnelle
Chirurgie de craniosténose
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Complications
• Insuffisance pondérale majeure
=> Nutrition entérale
• Retard statural multifactoriel et
petite taille à l’âge adulte
SNG
gastrostomie
Support nutritionnel vitamine B6 (pyridoxal) Contrôle des apports calciques :
objectif = ½ apports recommandés pour l’âge
Absence de traitement osseux spécifique Biphosphonates non recommandés car limitent l’ostéogénèse
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Hypophosphatasia may lead to bone fragility : don’t miss it
Moulin et al, Eur J pediatr, 2008
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Femoral fracture at 19 years
Lack of consolidation of femur fracture
Psychological impairement
Late evolution of infantile hypophosphatasia
Whyte, J Bone miner Res 2008
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Formes symptomatiques de l’enfant :
Squelette : déformations
Retard de la marche
Retard staturo-pondéral
Chute prématurée des dents
lactéale
Fractures
Formes de l’adulte Fractures de stress répétées Prédisposition à la chondrocalcinose Chute prématurée des dents Douleurs chroniques Enthésopathies « Myopathie »
odontophosphatasie
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Whyte et al, N Engl J Med, 2012
-
Whyte et al, N Engl J Med, 2012
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55
D0
M6
hypophosphatasie infantile: traitement
Pas d’excès de calcium et vitamine D
Pas de bisphosphonates
Asfotase alfa
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Before AA AA For Three Months
56
• improvement after 6 month, upon treatment with AA
• Relative rehabilitation
• consolidation
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J Bone Miner Res, 2008
HPP « translation lag »
Preuve de concept chez
l’animal
Etude princeps humaine chez
l’enfant
(maladie ultra rare)
Phase III ENB 10 infantile
N Engl J Med, 2012
Validation HAS
2013-2016
2016
Phase III infantile/adulte
AMM ? 2016-2017
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CONCLUSIONS
Faire une exploration complète (phosphocalcique et générale) si l’origine
carentielle n’est pas certaine
Réfléchir à la physiopathologie
Faire un traitement d’épreuve avec apport suffisant de vitamine D et de
calcium +++ (et phosphore)
Si insuffisant, réfléchir à une autre cause
Carence en vitamine D:
Il existe des recommandations pour le nourrisson (prématuré, allaité…), et
plus ou moins l’adolescent
Valeur cible: 30 ng/ml si on dose la vitamine D
Les sujets plus exposés: l’obèse, la peau
Quel risque en cas d’administration
« physiologique » de vitamine D: aucun