p a g i n e d i n°2 del 10/04/2012 p r o s t a t e ... · queste riduzioni degli sre, in...

P R O S T A T EC A N C E R



2 0 1 2GenitourinaryC a n C e r s symposium

A S C O

2/4 febbraio 2012SaN fraNCiSCoC a L i f o r N i a

47

47

G.U.CANCER

G.U.CANCER

“Pag

ine

di”

ASCO

SCaN

Ner

- n°

2 de

l 10/

04/2

012

P A G I N E D I

ASCOSCaNNer2 0 1 2

Coordinamento scientificoa cura di

sergio Bracardaorazio Caffo

Lavori CoNgreSSuaLi

iniziativa realizzata con il contributo educazionale di

G.U.CANCER

G.U.CANCER

G . U . C a N C e r2


A S C O

47

47

Abstract 009 �Impatto�del�radio-223�cloruro�sulla�comparsa�di�eventi�scheletrici�in�pazienti�con�carcinoma�prostatico�resistente�alla�castrazione�con�metastasi�ossee:�studio�randomizzato�di�fase�III�(ALSYMPCA)

A. Oliver Sartor, Tulane Cancer Center, New Orleans, LA

Abstract 015 Analisi�esplorativa�del�beneficio�in�sopravvivenzae�precedente�trattamento�con�docetaxel�nel�COU-AA-301,�studio�di�fase�III�su�abiraterone�acetato�associato�a�prednisone�nel�carcinoma�prostatico�metastatico�resistente�alla�castrazione

Kim N. Chi, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada

Abstract 044 Cabazitaxel�nel�carcinoma�prostatico�metastatico�resistente�alla�castrazione:�analisi�ad interim�dei�dati�di�safety�e�qualità�di�vita�(QoL)�derivanti�da�un�programma�di�accesso�precoce�britannico�(NCT01254279)

Amit Bahl, Bristol Haematology and Oncology Centre, Bristol, United Kingdom

Abstract 172 �Programma�di�uso�compassionevole�di�cabazitaxele�prednisone�in�pazienti�con�carcinoma�prostatico�metastatico�resistente�alla�castrazione:�risultati�preliminari

Sevil E. Bavbek, Istanbul University Oncology Institute, Istanbul, Turkey

Abstract 220 Risultati�preliminari�di�uno�studio�randomizzato,�fattoriale,di�fase�II�su�docetaxel�continuato�o�intermittente�con�o�senza�estramustina�come�terapia�di�prima�linea�dei�pazienti�con�carcinoma�prostatico�resistente�alla�castrazione�(HOPLITE�trial)

Orazio Caffo, Santa Chiara Hospital, Trento, Italy

Coordinamento scientifico a cura di sergio Bracarda, orazio Caffo.

G.U.CANCER

G.U.CANCER



A S C O

47

47

Abstract 253 Risultati�preliminari�sulla�safety�del�programma�di�accesso�precoce�con�cabazitaxel�più�prednisone�in�pazienti�con�carcinoma�prostatico�metastatico�resistente�alla�castrazione

Sergio Bracarda, Department of Oncology, USL-8, Ospedale San Donato, Arezzo, Italy

Abstract 264 Outcome�a�lungo�termine�in�pazienti�con�carcinoma�della�vescica�invasivo�del�muscolo�dopo�terapia�combinata�di�preservazione�della�vescica:�un’analisi�congiunta�degli�studi�RTOG�8802,�8903,�9506,�9706,�9906�e�0233

Raymond H. Mak, Brigham and Women’s Hospital/Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Abstract 341 Combinazione�di�paclitaxel,�cisplatino�e�and�gemcitabina�come�terapia�di�terza/quarta�linea�per�i�tumori�germinali�del�testicolo

Andrea Necchi, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy

Abstract 355 Studio�di�fase�II�e�sui�biomarker�(MET111644)�con�foretinib,�doppio�inibitore�Met/VEGFR-2,�in�pazienti�con�carcinoma�renale�papillare�sporadico�ed�ereditario:�efficacia�finale,�sicurezza�e�risultati�in�termini�di�PD

Toni K. Choueiri, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA

Abstract LBA1 �Efficacia�di�MDV3100,�un�inibitore�del�recettore�degli�androgeni,�sull’overall�survival�in�pazienti�con�carcinoma�prostatico�dopo�trattamento�con�docetaxel.�Risultati�dallo�studio�di�fase�III�AFFIRM�

Howard I. Scher, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Coordinamento scientifico a cura di sergio Bracarda, orazio Caffo.




Sintesi in italiano a cura dell’Editore


a b s t r a c t 0 0 9 impatto del radio-223 cloruro sulla comparsa di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione con metastasi ossee: studio randomizzato di fase iii (aLsympCa)A. Oliver Sartor, Tulane Cancer Center, New Orleans, LA

BaCKGrounDIl radio-223 cloruro (Ra-223) è il primo di una classe di radiofarmaci a emissione di radiazioni alfa che ha come bersaglio le metastasi ossee e impiega particelle alfa a elevata energia e corto raggio (<100 μm). ALSYMPCA, studio internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato il trattamento con Ra-223 associato alla terapia standard (BSC) vs placebo (pbo), sempre associato a terapia standard, in pazienti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) con sole metastasi ossee. L’endpoint primario era l’OS, gli endpoint secondari comprendevano la comparsa di eventi scheletrici (SRE).

metoDiI pazienti eleggibili avevano CRPC in progressione e sintomatico con ≥2 metastasi ossee alla scintigrafia e nessuna metastasi viscerale; avevano ricevuto BSC e potevano avere ricevuto precedentemente docetaxal, essere eleggibili al trattamento con docetaxel o averlo rifiutato. I pazienti erano randomizzati 2:1 a ricevere 6 iniezioni di Ra-223 (50 kBq/kg EV) q28 o placebo ed erano stratificati in base al precedente trattamento con docetaxel, al livello di fosfatasi alcalina al basale e all’impiego in corso di bisfosfonati.

risuLtatiDa giugno 2008 a febbraio 2011 sono stati randomizzati 922 pazienti (Ra-223, n=615; pbo, n=307). In base ai dati derivanti da un’analisi ad interim pianificata (n=809), era stato rimosso il cieco nel giugno 2011, il Ra-223 ha migliorato significativamente l’OS nei pazienti con CRPC e metastasi ossee vs pbo (OS mediana 14,0 vs 11,2 mesi, rispettivamente; p a due code=0,00185; HR=0,695; IC 95%, 0,552-0,875). La comparsa di SRE risultava inferiore nel gruppo Ra-223 vs pbo e il tempo alla comparsa del primo SRE era significativamente ritardato (tempo mediano alla comparsa di SRE 13,6 mesi vs 8,4 mesi, rispettivamente; p=0,00046; HR=0,610; IC 95% 0,461-0,807).

General Poster Session A (Board #A3)Giovedì 2 febbraio11:45 AM-1:15 PM






a b s t r a c t 0 0 9

ConCLusioniRa-223 ha ritardato il tempo alla comparsa del primo SRE e delle sue sottocomponenti, a eccezione dell’intervento chirurgico. Queste riduzioni degli SRE, in particolare la compressione del midollo spinale, erano significative. Ra-223 è un trattamento efficace con un profilo di sicurezza favorevole e può fornire un nuovo standard di cura per il trattamento del CRPC in pazienti con metastasi ossee.

http://www.asco.org/asCov2/meetings/abstracts?&vmview=abst_detail_view&confiD=116&abstractiD=89603

no. (%) di eventi tempo all’evento (Ra-223 vs Pbo)

sottocomponenti degli sre ra-223n=541

pbon=268

p* Hr(iC 95%)

Frattura patologica 20 (4) 18 (7) 0,013 0,45 (0,24-0,86)

Compressione del midollo spinale 17 (3) 16 (6) 0,016 0,44 (0,22-0,88)

Radioterapia all’osso 122 (23) 72 (27) 0,0038 0,65 (0,48-0,87)

Intervento chirurgico 9 (2) 5 (2) 0,69 0,80 (0,27-2,4) *non aggiustato


CommentoA b s t r a c t 0 0 9

impatto del radio-223 cloruro sulla comparsa di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione con metastasi ossee: studio randomizzato di fase iii (aLsympCa)A. Oliver Sartor, Tulane Cancer Center, New Orleans, LA

scenarioIl trattamento delle metastasi ossee da tumore della prostata è attualmente basato sull’impiego di due farmaci registrati: l’acido zoledronico, utilizzato da anni in questo setting oltre che in altre forme tumorali, e denosumab, anticorpo monoclonale introdotto più recentemente che agisce bloccando il sistema RANK, attualmente registrato ma non rimborsabile in Italia.

I due trattamenti hanno dimostrato di essere in grado di dilazionare la comparsa del primo evento scheletrico rispetto a placebo e, in particolare l’acido zoledronico, rappresentano lo standard per il trattamento delle metastasi ossee anche nell’ambito del tumore prostatico.

metodi/risultatiAlpharadin è un alfa-emittente, il primo della sua classe, con una peculiarità interessante in particolare per gli Oncologi medici: il suo meccanismo d’azione è legato proprio all’emissione di particelle che si arrestano a una brevissima

distanza dal punto di localizzazione ossea, caratteristica che dovrebbe determinare una netta riduzione della tossicità ematologica prevista, elemento critico dei farmaci attualmente utilizzati nella radioterapia metabolica come samario e stronzio. Questi ultimi, pur essendo efficaci nella riduzione del dolore osseo, in una certa percentuale di casi sono caratterizzati da una tossicità midollare così importante da pregiudicare poi un trattamento, anche chemioterapico, che possa determinare un qualche vantaggio in sopravvivenza.

Alpharadin nello studio ALSYMPCA ha dimostrato vs placebo, su 921 pazienti randomizzati 2:1 tra Alpharadin e placebo, vantaggi significativi sia in termini di sopravvivenza sia per quanto riguarda gli endpoint secondari. I pazienti erano pretrattati con docetaxel o considerati non eleggibili a un trattamento con questo farmaco, potevano avere precedentemente ricevuto bisfosfonati e venivano così stratificati. I soggetti in studio dovevano essere sintomatici e avere ovviamente metastasi ossee, mentre non erano ammessi pazienti con metastasi viscerali (Figura 1).

Commento a cura di Sergio Bracarda, Orazio Caffo.

Figura 1 - Disegno dello studio di fase iii aLsympCa

CRPC=Castration-resistant Prostate Cancer=carcinoma prostatico resistente alla castrazioneALP=ALkaline Phosphatase=fosfatasi alcalina

Il follow-up pianificato è di 3 anni

• CRPC sintomatico confermato

• ≥2 metastasi ossee

• nessuna metastasi viscerale

• pretrattati con docetaxel o non eleggibili al trattamento con docetaxel

• ALP totale <220 U/l vs ≥220 U/l

• impiego di bisfosfonati: sì vs no

• precedente trattamento con docetaxel: sì vs no

radio-223 cloruro(50 kBq/kg) + migliore terapia standard

placebo (salina) + migliore terapia standard

6 iniezioni a intervalli di 4 settimane

paZienti stratiFiCaZione trattamentoranDomiZZati

2:1

n=921


Figura 3 - tempo alla comparsa del primo sre in pazienti con CrpC e metastasi ossee

C’è stato un buon bilanciamento tra le due popolazioni in studio, mentre il vantaggio in sopravvivenza è stato di 14 vs 11,2 mesi a favore d Alpharadin (Figura 2). Si è avuto un vantaggio significativo nel tempo alla comparsa del primo evento scheletrico (Figura 3), un valore estremamente importante soprattutto nella scelta o meno di eventuali trattamenti concomitanti, ma anche nel tempo di peggioramento del valore della fosfatasi alcalina e nel tempo a progressione del PSA.

Da un punto di vista della tossicità non si sono avute rilevanti discrepanze rispetto a quanto atteso. In effetti la tossicità ematologica, in particolare quella sui neutrofili e sulle piastrine ma anche quella legata ai globuli rossi, è stata di modica entità, soprattutto nei gradi 3 o 4.


Figura 2 - os in pazienti con CrpC e metastasi ossee

CRPC=Castration-resistant Prostate Cancer=carcinoma prostatico resistente alla castrazioneSRE=Skeletal Releted Events=eventi scheletriciOS=Overall Survival=sopravvivenza globale

Radio-223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0cloruro

Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0

Radio-223 541 379 214 111 51 22 6 0cloruro

Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0

0 0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Mesi Mesi

Placebo,n=268OSmediana:11,2mesi

%

%se

nzaS

RE

Placebo,n=268Mediana:8,4mesi

Radio-223cloruro,n=541OSmediana:14mesi

Radio-223cloruro,n=541Mediana:13,5mesi

12 126 618 18243 315 159 921 2127

HR 0,695; IC 95% 0,552-0,875p=0,00285

HR 0,610; IC 95% 0,461-0,807p=0,00046




applicabilità alla pratica clinica italianaQuesto studio offre uno scenario terapeutico diverso da quello finora dipinto da dati legati al samario e allo stronzio e, in parte, da quello dei farmaci a target osseo come gli inibitori di RANK o di altri. Ne derivano scenari di confluenza verso un trattamento che può aumentare la sopravvivenza e anche ottenere un vantaggio di tipo sintomatologico su un target osseo.

Il problema che si porrà tuttavia nei prossimi anni sarà quello del posizionamento temporale di questo nuovo trattamento nella strategia terapeutica del carcinoma prostatico avanzato e di eventuali terapie di combinazione.

Da questo punto di vista colpisce particolarmente il fatto che l’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale e non la riduzione o la dilazione del primo evento scheletrico, obiettivo che sarebbe stato più facile da raggiungere. Questa scelta particolare rende ancora più complessa la collocazione di questo farmaco, perché probabilmente la sua registrazione prevederà l’impiego in pazienti castration-resistant e un trattamento di questo tipo potrebbe essere potenzialmente collocato, sempre in pazienti con sintomatologia ossea, anche in fasi precoci della malattia, per la quale in questo momento non abbiamo dati.

È da sottolineare il fatto che in ogni caso il vantaggio di sopravvivenza in questi pazienti sia determinato in soggetti senza malattia viscerale, perché la selezione prevedeva solo pazienti con malattia ossea, per cui la traducibilità del vantaggio in termini di sopravvivenza globale va limitata a questa popolazione.

È interessante notare infine che sul forest plot soltanto due parametri incrociano marginalmente la linea mediana: un valore basale di fosfatasi alcalina superiore a 220 e soprattutto il non avere effettuato un trattamento precedente con docetaxel, dato che sarà interessante analizzare in un prossimo futuro, proprio in previsione di questo scenario terapeutico e del posizionamento di Alpharadin nello stesso.







a b s t r a c t 0 1 5 analisi esplorativa del beneficio in sopravvivenza e precedente trattamento con docetaxel nel Cou-aa-301, studio di fase iii su abiraterone acetato associato a prednisone nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazioneKim N. Chi, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada

BaCKGrounDAbiraterone acetato (AA), un inibitore selettivo della biosintesi degli androgeni, agisce bloccando l’azione del CYP17, inibendo pertanto la sintesi di androgeni intratumorali e surrenalici. AA ha dimostrato di migliorare l’OS di 4,6 mesi vs placebo (HR=0,74) in pazienti precedentemente trattati con docetaxel (D).

metoDiCOU-AA-301 è uno studio randomizzato in doppio cieco su AA (1 g) + P (5 mg PO BID) vs placebo + prednisone (P), somministrati a pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) dopo trattamento con D, l’endpoint primario era l’OS. Per valutare la robustezza dei risultati relativi alla sopravvivenza primaria, abbiamo effettuato un’analisi esplorativa post-hoc per valutare se il timing della prima e dell’ultima dose di D e la ragione d’interruzione del trattamento con D potessero avere un impatto sull’OS.

risuLtatiAl momento della randomizzazione, i bracci di trattamento erano ben bilanciati per quel che riguardava le caratteristiche al basale, il precedente trattamento con D e la ragione dell’interruzione di quest’ultimo. In entrambi i bracci, quasi la metà dei pazienti (45%) aveva interrotto D a causa di progressione di malattia (PD); il resto lo aveva interrotto perché completato il trattamento pianificato (37%), per tossicità (12%) o per altre ragioni (5%) che gli sperimentatori dello studio hanno riportato. L’OS mediana dalla prima e ultima dose di D era stata più lunga con AA vs placebo (Tabella). L’OS mediana era più lunga con AA vs placebo nei pazienti che avevano interrotto D per PD o per tutte le altre ragioni.

General Poster Session A (Board #A9)Giovedì 2 febbraio11:45 AM-1:15 PM


G . U . C a N C e r10




a b s t r a c t 0 1 5

ConCLusioniQueste analisi esplorative suggeriscono che il beneficio in sopravvivenza di AA nel mCRPC sia mantenuto quando calcolato dalla prima o dall’ultima dose del precedente trattamento con D, sia che i pazienti abbiano interrotto la terapia per PD sia per gli altri. I pazienti nel braccio AA di questo studio hanno mostrato un’OS >32 mesi dal momento dell’iniziale terapia con D. La concordanza tra queste analisi dimostra la robustezza dei risultati relativi alla sopravvivenza primaria.


aRiportata dai ricercatori (limitata verifica della fonte)bCalcolato dalla prima o ultima dose di DcCalcolato dalla randomizzazione

aa(n=797)

placebo(n=398)

Categoriaa os mediana, mesi (iC 95%)

tempo dal trattamento con Db

dalla prima dose di D 32,6 (30,7-35,0) 27,6 (25,9-30,3)

HR=0,75 (0,65- 0,88); p=0,0002

dall’ultima dose di D 23,2 (22,4-24,5) 19,4 (17,5-20,8)

HR=0,74 (0,64- 0,86); p<0,0001

ragione di interruzione del trattamento con Dc

PD 14,2 (12,0-15,8) 10,5 (9,3-11,8)

HR=0,78 (0,62-0,97); p=0,0222

Tutte le altre ragioni 17,0 (15,6-18,2) 12,6 (10,4-14,9)

HR=0,73 (0,59-0,89); p=0,0025

G . U . C a N C e r11


analisi esplorativa del beneficio in sopravvivenza e precedente trattamento con docetaxel nel Cou-aa-301, studio di fase iii su abiraterone acetato associato a prednisone nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazioneKim N. Chi, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada

scenarioAbiraterone rappresenta il primo farmaco ad azione ormonale registrato nel tumore alla prostata resistente alla castrazione come trattamento di seconda linea dopo fallimento di terapia di prima linea con docetaxel.

I risultati dello studio sono stati pubblicati lo scorso anno sul New England Journal of Medicine1 e hanno mostrato che abiraterone determina un vantaggio statisticamente significativo rispetto al braccio comparatore, rappresentato dal placebo, di circa 4 mesi, con una riduzione del rischio di decesso del 35%.

Mancavano dal lavoro pubblicato i dati d’interpretazione del vantaggio di abiraterone vs placebo rispetto ai trattamenti chemioterapici precedentemente effettuati, riducendo di molto la possibilità di comparare le caratteristiche basali dei pazienti trattati in questo studio con quelli dei pazienti arruolati nello studio TROPIC e trattati con cabazitaxel, farmaco registrato con la stessa indicazione, ma confrontato con mitoxantrone, trattamento attivo.

metodi/risultati e applicabilità alla pratica clinica In questo studio vengono presentati quei dati che mancavano nello studio pubblicato, anche da un punto di vista statistico. In particolare viene valutato il potenziale vantaggio di abiraterone rispetto alla prima e all’ultima dose di docetaxel, quindi il timing del trattamento rispetto a chemioterapia, nei pazienti che hanno sospeso docetaxel. Viene però valutato il vantaggio di abiraterone anche in relazione alla durata del trattamento con docetaxel, in media con un cut-off di 3 mesi. In tutte queste sottopopolazioni si è osservato un mantenimento del vantaggio in sopravvivenza di abiraterone vs placebo. Indipendentemente dalla tipologia di trattamento chemioterapico precedente con docetaxel, breve o lungo e con brevi o lunghi intervalli dal completamento di docetaxel e l’inizio di abiraterone, le probabilità di risposta ad abiraterone sostanzialmente non cambiano, anche se ovviamente i numeri sono diversi a seconda della tipologia. Viene inoltre dimostrato che abiraterone determina un vantaggio in sopravvivenza in pazienti che abbiano interrotto il trattamento con docetaxel in relazione a progressione e anche in relazione ad altri motivi e cause.


1. de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.





G . U . C a N C e r12

a b s t r a c t 0 4 4Cabazitaxel nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione: analisi ad interim dei dati di safety e qualità di vita (QoL) derivanti da un programma di accesso precoce britannico (nCt01254279)Amit Bahl, Bristol Haematology and Oncology Centre, Bristol, United Kingdom

BaCKGrounDCabazitaxel ha migliorato nello studio TROPIC la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Le tossicità degne di nota erano neutropenia e diarrea. Riportiamo un’analisi ad interim dei dati di safety e di QoL derivanti da uno studio multicentrico in aperto a singolo braccio di accesso precoce a cabazitaxel in un gruppo di pazienti inglesi.

metoDiI pazienti sono stati arruolati da 12 Centri e hanno ricevuto cabazitaxel 25 mg/m2 EV ogni 3 settimane e prednisolone10 mg/die. Le valutazioni relative alla safety del trattamento sono state effettuate prima di ciascun ciclo di terapia. I pazienti hanno compilato il questionario EQ-5D e la Visual Analogue Scale (VAS) per lo stato di salute al basale e a cicli alterni.I pazienti reclutati prima del 31 marzo 2011 sono stati inclusi nell’analisi di safety. I dati relativi alla QoL sono stati raccolti prima del 31 luglio 2011 al basale (n=62), al ciclo 2 (n=50) e 4 (n=26).

risuLtatiL’età mediana dei pazienti era di 68 anni, il 24% aveva più di 75 anni. Il 93% aveva metastasi ossee. Il 50% aveva sperimentato progressione di malattia durante o entro 3 mesi dal trattamento con docetaxel e il rimanente 50% entro 3-6 mesi dal trattamento. Al momento dell’analisi sono stati effettuati una mediana di 3 cicli di cabazitaxel, con una dose intensity del 99%. L’83% dei pazienti era in trattamento con cabazitaxel al momento dell’analisi. 7 pazienti hanno interrotto prima di completare l’intero corso del trattamento, 5 di questi per progressione di malattia. Si è verificato un decesso correlato al trattamento entro 30 giorni dall’ultima somministrazione di cabazitaxel. L’85% dei pazienti ha ricevuto profilassi con GCSF dal primo ciclo di terapia. La percentuale di pazienti che non ha accusato dolore o disagio è aumentata tra basale, ciclo 2 e 4 (dal 22,6% al 38% al 50%). I punteggi alla scala EQ-5D relativi ad ansia e depressione, alla mobilità e alla cura personale sono rimasti stabili. Relativamente allo stato di salute, il punteggio VAS mediano è aumentato dal basale (75%) al ciclo 4 (79%).

General Poster Session A (Board #C10), Giovedì 2 febbraio11:45 AM-1:15 PM


G . U . C a N C e r13




a b s t r a c t 0 4 4

ConCLusioniSono stati riportati dei miglioramenti per quanto riguarda il controllo del dolore e lo stato di salute durante gli stadi precoci del trattamento con cabazitaxel. Altri valori alla scala EQ-5D sono risultati stabili. I casi di tossicità severa sono stati rari. I risultati saranno aggiornati dall’analisi finale effettuata nel 2011.


totale n=41

eventi avversi Grado 3/4n (%)

tutti i gradin (%)

Diarrea 1 (2,4%) 23 (56,1%)

Fatigue 4 (9,8%) 19 (46,3%)

Neutropenia >7 giorni 2 (4,9%) 2 (4,9%)

Sepsi neutropenica 2 (4,9%) 2 (4,9%)

Neuropatia periferica 0 (0%) 2 (4,9%)

Tossicità cardiaca 0 (0%) 0 (0%)

G . U . C a N C e r14


Cabazitaxel nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione: analisi ad interimdei dati di safety e qualità di vita (QoL) derivanti da un programma di accesso precoce britannico (nCt01254279) Amit Bahl, Bristol Haematology and Oncology Centre, Bristol, United Kingdom

scenario La disponibilità di cabazitaxel come possibilità terapeutica per il paziente pretrattato con docetaxel ha aperto un nuovo scenario, quello del trattamento di pazienti che rimangono in buone condizioni generali, che sono oggi la maggioranza, dopo una chemioterapia che può essere stata più o meno efficace.

metodi/risultati Questo lavoro analizza una casistica inglese di 41 pazienti trattati con cabazitaxel, in cui al protocollo originale era stata aggiunta la valutazione della qualità di vita. Dal punto di vista della tollerabilità si conferma un quadro molto simile a quello descritto dai dati italiani dello studio di accesso precoce a cabazitaxel, con un’incidenza di diarrea di grado superiore o pari a 3 nel 2,4% dei casi e di sepsi neutropenica nel 4,9% dei pazienti (3,3% di neutropenia febbrile nell’esperienza italiana) ma soprattutto, questo l’obiettivo e la peculiarità dello studio, si è osservato un mantenimento della qualità di vita per tutta la durata del trattamento chemioterapico con cabazitaxel (Figura 1 e 2).

applicabilità alla pratica clinica Il messaggio che deriva da questo studio è quello di una fattibilità della chemioterapia con cabazitaxel con mantenimento di una buona qualità di vita in pazienti in seconda linea di trattamento e ribadisce l’utilità dei programmi di accesso allargato per la valutazione dei farmaci nella real practice. I soggetti coinvolti in questo studio, infatti, hanno caratteristiche molto simili e sovrapponibili a quelle dei pazienti che s’incontrano tutti i giorni nella pratica clinica; non sono cioè altamente selezionati come quelli che normalmente vengono coinvolti negli studi clinici registrativi. L’assenza di importanti tossicità ribadisce ulteriormente la safety di cabazitaxel e la gestibilità degli effetti collaterali, come risulta dal mantenimento della qualità di vita.

Figura 1 - Valutazione scala Vas Figura 2 - Valutazione del dolore

Punteggi medi alla scala VAS riportati al basale (n=62) e subito dopo 2 (n=50), 4 (n=26), 6 (n=7) cicli e successivamente a progressione di malattia (n=4)

Punteggi alla scala EQ-5D al basale (n=62) e subito dopo 2 (n=50) e 4 (n=26) cicli di chemioterapia a base di cabazitaxel

Livello 1=nessun dolore o disagioLivello 2=dolore o disagio moderatoLivello 3=dolore o disagio severo

1

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

100%

80%

60%

40%

20%

0%Basale

Basale 4cicli2cicli

Dolore/disagio

2cicli 6cicli4cicli Progressione

Utili

tà

Perce

ntua

ledi

pazie

nti

Punteggiutilità:

0=lostatodisalutepeggioreimmaginabile;1,0=lostatodisalutemiglioreimmaginabile


Livello3Livello2Livello1





G . U . C a N C e r15

a b s t r a c t 1 7 2programma di uso compassionevole di cabazitaxel e prednisone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione: risultati preliminariSevil E. Bavbek, Istanbul University Oncology Institute, Istanbul, Turkey

BaCKGrounDNello studio di fase III TROPIC (NCT00417079), l’associazione cabazitaxel/prednisone (CbzP) ha migliorato l’OS rispetto alla terapia mitoxantrone/prednisone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) progrediti nonostante terapia con docetaxel (D) (HR 0,70; p <0,0001). Il beneficio in sopravvivenza osservato ha comportato lo sviluppo di due programmi (ciascuno regolamentato da leggi locali): l’uso compassionevole (CUP) e la possibilità di accesso precoce (EAP) (NCT01254279).

metoDiGli obiettivi di entrambi i programmi erano fornire una terapia efficace, sebbene non ancora disponibile in commercio, ai pazienti con mCRPC e valutare il profilo di tollerabilità della combinazione CbzP. Per entrambi i programmi è stato pianificato l’arruolamento di 1.600 pazienti in 250 Centri in Europa, Asia, America Latina e Canada. I pazienti eleggibili ricevevano CbzP (25 mg/m2 q28 e prednisone orale 10 mg daily) fino a progressione di malattia, decesso, tossicità inaccettabile o per decisione del medico/paziente.

risuLtatiSono disponibili le caratteristiche basali e i dati di safety per i primi 399 pazienti. Età mediana: 68 anni (range 43–89); 90,2% con PS ECOG 0–1. Dose cumulativa mediana di D somministrata in precedenza: 675 mg/m2 (mediana: 9 cicli). Per i pazienti progrediti dopo il trattamento con D, il tempo mediano dall’ultima dose di D a progressione è stato di 4 mesi; mentre il 53,3% è progredito entro 3 mesi dall’ultima somministrazione di D. Il 61% dei pazienti presentava almeno due siti metastatici, i più comuni erano: tessuto osseo (93,2%) e linfonodi regionali (34,4%). È stata somministrata una mediana di 4 cicli di CbzP e 4 pazienti hanno ricevuto almeno 10 cicli. La dose intensity mediana è stata del 99,2% (range 80,1–104,9). G-CSF è stato somministrato nel 34,3% dei pazienti nel ciclo 1 (6,3% a scopo terapeutico, 26,6% a scopo profilattico). Globalmente il 71,4% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi (AE) (tutti i gradi) attribuibili alla terapia. Gli AE di grado 3/4 più comuni includevano: neutropenia 11,3%, neutropenia febbrile 6,3%, anemia 2,8%, fatigue 2%, sepsi neutropenica 1,8%, emesi 1,3% e diarrea 1%. Sono state registrati 8 (2%) decessi correlati al trattamento.

ConCLusioniI programmi CUP/EAP hanno fornito ulteriori informazioni sul profilo di tollerabilità della combinazione CbzP nella pratica clinica dei pazienti con mCRPC. La terapia con CbzP è risultata ben tollerata, con un profilo di tossicità gestibile e coerente con i dati registrati dallo studio TROPIC.


General Poster Session B (Board #E9), Giovedì 2 febbraio,5:05 PM-6:35 PM

G . U . C a N C e r16


programma di uso compassionevole di cabazitaxel e prednisone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione: risultati preliminariSevil E. Bavbek, Istanbul University Oncology Institute, Istanbul, Turkey

scenario La comparsa di cabazitaxel come possibilità terapeutica per il paziente pretrattato con docetaxel ha aperto un nuovo scenario, quello del trattamento di pazienti che rimangono in buone condizioni generali, che sono oggi la maggioranza, dopo una chemioterapia che può essere stata più o meno efficace.

metodi/risultati Questo poster raccoglie i dati dei programmi sia di uso compassionevole sia di accesso precoce avviati in diversi Centri mondiali e raccoglie informazioni su un elevato numero di pazienti, soprattutto tedeschi, per un totale di 399 persone (Figura 1). I pazienti italiani inclusi sono 16.

L’età mediana dei pazienti trattati era di 68 anni, il 20% circa di essi aveva più di 75 anni e oltre la metà un PS pari a 1. Ai pazienti era stato somministrato in precedenza un numero elevato di trattamenti e avevano ricevuto una mediana di circa 675 mg/m2 di docetaxel, in questo studio hanno ricevuto, al momento dell’analisi, una mediana di 4 cicli di trattamento con cabazitaxel. Il G-CSF è stato somministrato nel 34% dei casi, prevalentemente a scopo profilattico. I dati di tollerabilità confermano che l’incidenza di diarrea è notevolmente ridotta rispetto allo studio TROPIC: sono infatti stati registrati solo 1% di casi di diarrea di grado 3/4, mentre la neutropenia febbrile si è manifestata nel 6,3% dei casi e la leucopenia nel 6% (Figura 2).


Figura 1 - pazienti trattati per paese*

120%

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Austral

iaAust

riaBelg

ioBras

ile

Danimarc

a

Finlan

dia

Germani

aGrec

iaItal

ia

Repubbl

icadiC

orea

Libano

Lussem

burgo

PaesiB

assi

Norvegi

aSpa

gna Svezia

Turchi

a

RegnoU

nito

23 23 2113 13

111

5

16

2 3 1

36

16

32

7

3341

3

Num

erod

ipaz

ienti

* Pazienti che hanno firmato il consenso informato e che hanno ricevuto almeno parte di una dose di cabazitaxel a partire dal 31 marzo 2011

G . U . C a N C e r17

applicabilità alla pratica clinica Oltre a questa casistica, comprensiva dei pazienti inseriti da tutti i Paesi coinvolti nel programma di accesso precoce CUP/EAP, sono state condotte altre due analisi relative alla casistica italiana e inglese, i cui dati preliminari sono stati presentati in questa sede: un trial italiano (Poster 253) con l’analisi dei primi 90 pazienti e uno inglese (Poster 44) con 41 pazienti analizzati. Sebbene i dati siano ancora preliminari, al momento possiamo asserire che l’incidenza della neutropenia febbrile (6,3%) in questo studio è risultata inferiore a quella registrata nello studio TROPIC, anche se superiore a quanto osservato nello studio italiano (3,3%) e in quello inglese. In attesa di conoscere i risultati finali per

trarre conclusioni definitive, è possibile rilevare una tendenza alla riduzione delle tossicità prevalenti osservate nei pazienti trattati con cabazitaxel rispetto allo studio TROPIC. Questi dati confermano ulteriormente che la gestione del paziente in terapia con cabazitaxel possa essere, se vengono prese alcune precauzioni, semplice; inoltre sottolinea anche la necessità di pianificare strategie terapeutiche che permettano di gestire in maniera adeguata sia la prima sia la seconda linea di chemioterapia di questi pazienti, per sfruttare al massimo le potenzialità di controllo di malattia di questi farmaci, riducendo nel contempo al minimo il rischio di tossicità.

Figura 2 - pazienti con eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 verificatisi in ≥1% della popolazione

eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4, n (%) tutti i pazienti (n=399)

Neutropenia 45 (11,3%)

Neutropenia febbrile 25 (6,3%)

Leucopenia 24 (6,0%)

Anemia 11 (2,8%)

Fatigue 8 (2,0%)

Sepsi neutropenica 7 (1,8%)

Astenia 5 (1,3%)

Emesi 5 (1,3%)

Calo dell’appetito 4 (1,0%)

Diarrea 4 (1,0%)

Deterioramento della salute fisica in generale 4 (1,0%)

Nausea 4 (1,0%)

CommentoA b s t r a c t 1 7 2Commento a cura di Sergio Bracarda, Orazio Caffo.





G . U . C a N C e r18

a b s t r a c t 2 2 0risultati preliminari di uno studio randomizzato, fattoriale, di fase ii su docetaxel continuato o intermittente con o senza estramustina come terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (HopLite trial)Orazio Caffo, Santa Chiara Hospital, Trento, Italy

BaCKGrounDDocetaxel (D), somministrato per 8 cicli consecutivi, è considerato la terapia standard di prima linea per il carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) e la somministrazione intermittente potrebbe ridimensionare il suo impatto sulla qualità di vita (QoL) dei pazienti. Estramustina (E) è considerata un farmaco con effetto sinergico con D. L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare, in un disegno fattoriale 2x2, se D intermittente (ID) migliorasse la QoL rispetto a D continuo (CD) e se l’aggiunta di E a D potenziasse l’attività di D.

metoDiI pazienti con CRPC sono stati randomizzati a ricevere: CD 70 mg/m2 EV q28 per 8 cicli, da solo (braccio A) o in combinazione con E 280 mg/TID PO per 5 giorni iniziando al giorno -1 (braccio B), o lo stesso trattamento, somministrato però con un periodo di washout di 3 mesi dopo i primi 4 cicli (braccio C e D rispettivamente). Gli endpoint primari erano la QoL (EORTC QLQ C30 e BPI) di A+B (gruppo C) vs C+D (gruppo I) e la PFS a un anno (in accordo al Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) di A+C (gruppo D) vs B+D (gruppo ED).

risuLtatiDal 11/06 al 10/10 sono stati arruolati 148 pazienti con CRPC e 124 sono attualmente valutabili (24 troppo precocemente). L’età mediana era di 69 anni (range 42-81) e il PSA mediano al basale era 55,6 (range 0,33-4.212). Le principali tossicità ematologiche registrate sono state: anemia G3 (3 pz), neutropenia G3 (4 pz)/G4 (5 pz), neutropenia febbrile (5 pz). Gli outcome di QoL per i gruppi I e C non sono risultati statisticamente significativi. Anche la PFS a un anno è risultata sovrapponibile (10% e 13,5%, rispettivamente) per il gruppo D e quello ED. È stata inoltre valutata la sopravvivenza a 2 anni, senza riscontrare alcuna differenza tra i gruppi I e C (42,5% e 53,7% rispettivamente) e tra D ed ED (42,8% e 53,5% rispettivamente).

ConCLusioniI risultati preliminari indicano che il trattamento intermittente non migliora la QoL rispetto a quello continuato. Inoltre l’aggiunta di E a D non migliora la PFS a un anno dei pazienti con CRPC. Saranno presentati i dati completi.


General Poster Session C (Board #C21), Venerdì 3 febbraio,12:15 PM-1:45 PM

G . U . C a N C e r19


risultati preliminari di uno studio randomizzato, fattoriale, di fase ii su docetaxel continuato o intermittente con o senza estramustina come terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (HopLite trial)Orazio Caffo, Santa Chiara Hospital, Trento, Italy

scenario La chemioterapia standard di prima linea per il carcinoma della prostata resistente alla castrazione prevede l’utilizzo di docetaxel; in base agli studi registrativi nella pratica clinica il numero di cicli attuati è usualmente non superiore a 8/10 poiché il farmaco, se somministrato per un tempo prolungato, può influenzare in maniera negativa la qualità di vita (QoL) dei pazienti a causa dell’insorgenza di eventi avversi.

È inoltre noto, dalle esperienze riguardanti il ritrattamento, che una seconda somministrazione di docetaxel dopo sospensione del trattamento iniziale che abbia determinato un controllo di malattia, è in grado di conseguire nuove risposte biochimiche o, in ogni caso, un nuovo controllo di malattia. Diversi studi, condotti anche in patologie diverse rispetto al tumore della prostata, hanno infine indagato la fattibilità di un trattamento intermittente per ridurre l’impatto della terapia sulla QoL dei pazienti.

metodi/risultatiL’HOPLITE è uno studio disegnato con schema fattoriale 2x2 che confronta un trattamento chemioterapico continuativo per 8 cicli con docetaxel versus un trattamento intermittente, che prevede una pausa programmata di 3 mesi dopo 4 cicli

di docetaxel, con successiva ripresa per altri 4 cicli. In totale sia il braccio continuativo sia quello intermittente ricevono 8 cicli di trattamento. Nel disegno si prevedeva anche il confronto con un trattamento con o senza estramustina: tutti i pazienti ricevevano dunque docetaxel 70 mg/m2 ogni 3 settimane, il braccio con estramustina riceveva in aggiunta 280 mg TID di estramustina dal giorno 1 al giorno 5 del ciclo ogni 3 settimane. Gli endpoint primari prevedevano la stima del miglioramento della QoL nei pazienti che ricevevano il trattamento intermittente rispetto al continuativo e la valutazione del controllo di malattia, soprattutto in termini di risposte biochimiche, nei pazienti in terapia associata con estramustina e docetaxel.

In sede congressuale sono stati presentati i dati preliminari su 130 pazienti che non hanno evidenziato significative differenze in termini di QoL tra i diversi bracci di trattamento (intermittente vs continuativo), mentre sembra esistere un minimo vantaggio in termini di risposte biochimiche nel braccio che riceveva anche estramustina (Figura 1). Per quanto riguarda la PFS è stata evidenziata una differenza marginale nel braccio intermittente di circa 2 mesi, legata probabilmente alla presenza di un intervallo fra i cicli di terapia. In Figura 2 sono presentati i dati di OS.

Figura 1 - tasso di riduzione del psa


100

50

0

-50

-100

100

50

0

-50

-100

braccio Dbrr 44%

braccio D+ebrr 75%

G . U . C a N C e r20


applicabilità alla pratica clinica È necessario attendere i dati finali per stabilire la possibilità, non solo di migliorare, ma anche di mantenere una buona QoL nei casi trattati con CT intermittente, nell’ipotesi (da

dimostrare) di una più lunga PFS e, quindi, di una maggiore durata complessiva della CT (>PFS=QoL). La valutazione globale dello studio dovrà tenere conto anche dell’eventuale aggiunta di estramustina nell’ambito del controllo di malattia.

Figura 2 - sopravvivenza globale


100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

0

0

12

12

30

30

48

48

6

6

24

24

42

42

18

18

36

36

54

54

Overall survival (per timing di trattamento)

Overall survival (per aggiunta di estramustina)

OS%

Mesi

Intermittente

DE

Continuo

D

Mesi

OS%





G . U . C a N C e r21

a b s t r a c t 2 5 3risultati preliminari sulla safety del programma di accesso precoce con cabazitaxel più prednisone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazioneSergio Bracarda, Department of Oncology, USL-8, Ospedale San Donato, Arezzo, Italy

BaCKGrounDUn numero significativo di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) in terapia con docetaxel (D) ha un’aspettativa di vita >15 mesi e richiede quindi efficaci terapie di seconda linea. Nello studio di fase III TROPIC i pazienti con mCRPC in progressione dopo o durante terapia con D trattati con cabazitaxel più prednisone (CbzP) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS rispetto alla terapia con mitoxantrone/prednisone (Lancet 2010). Questo beneficio ha fornito le basi per lo sviluppo di un programma di accesso precoce (EAP) per permettere ai pazienti con mCRPC di poter essere trattati con cabazitaxel nonostante il farmaco non sia ancora in commercio. Vengono di seguito descritti i risultati preliminari dell’EAP italiano.

metoDiSono riportati i dati dei primi 16 pazienti (dei 123 arruolati nell’EAP in 19 Centri italiani fino a settembre 2011) affetti da mCRPC trattati con Cbz (25 mg/m2 q28) più P (10 mg daily).

risuLtatiL’età mediana dei pazienti era 73,5 anni (38% >75 anni), PS ECOG 0 81,3%, con una mediana di 7 precedenti cicli di D (dose cumulativa mediana: 562,5 mg). Il tempo mediano dall’ultima dose di D all’inclusione era di 7,1 mesi. Globalmente il 62,5% (10 pz) presentava almeno 2 siti metastatici (94% osseo, 44/25% linfonodi distali/regionali, 12,5% polmonari, 19% altri siti). È stato osservato un numero limitato di eventi avversi (AE) rilevanti. Sono stati osservati AE di tutti i gradi in 14/16 pz (81,3%), 4/16 pz hanno sviluppato leucopenia di grado 3/4, 8/16 pazienti neutropenia di grado 3/4, un paziente ha presentato neutropenia febbrile e un secondo paziente un incremento delle transaminasi. Astenia e fatigue di grado 1/2 sono stati registrati in 2 pazienti rispettivamente. Nessun caso di diarrea, emesi o stipsi di grado 3/4 e nessun AE mortale osservato. Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno 2 cicli di CbzP (2-5) e solo un paziente ha interrotto il trattamento in maniera permanente.

ConCLusioniQuesta analisi preliminare su pazienti italiani arruolati in un programma di accesso precoce fornisce dati di safety provenienti dalla reale pratica clinica e suggerisce che Cbz abbia un buon profilo di tollerabilità anche nei pazienti pesantemente pretrattati, in accordo con l’esperienza italiana dei Centri TROPIC. Verranno presentati i dati completi della coorte italiana con un follow-up più lungo.


General Poster Session C (Board #E5), Venerdì 3 febbraio,12:15 PM-1:45 PM

Nota: Dalla pubblicazione dell’abstract (16 pz) alla presentazione dei risultati sono stati raggiunti i 90 pz.

G . U . C a N C e r22


risultati preliminari sulla safety del programma di accesso precoce con cabazitaxel più prednisone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazioneSergio Bracarda, Department of Oncology, USL-8, Ospedale San Donato, Arezzo, Italy

scenarioLa disponibilità di cabazitaxel come possibilità terapeutica per il paziente pretrattato con docetaxel ha aperto un nuovo scenario, quello del trattamento di pazienti che rimangono in buone condizioni generali e che sono oggi la maggioranza, dopo una chemioterapia che può essere stata più o meno efficace. La tossicità rilevata con questo agente chemioterapico ha reso estremamente importante l’analisi dei dati derivante dal successivo EAP internazionale, cui hanno partecipato diversi Centri italiani. L’importante apporto numerico dei Centri italiani ha giustificato, per la potenziale rilevanza di questi dati, una sua particolare presentazione autonoma al meeting del GU dell’ASCO.

metodi/risultatiAbbiamo qui analizzato i primi 90 pazienti italiani entrati nel programma EAP, rilevando alcune peculiari differenze rispetto ai dati complessivi del trial che riflettono una composizione variabile perché non ancora relativi a tutti i pazienti arruolati nello studio, il cui accrual è stato chiuso poche settimane fa.

I dati italiani dimostrano un significativo miglioramento dei parametri di tollerabilità rispetto a quanto pubblicato nello studio registrativo, il TROPIC. Mediamente, inoltre, i 90 pazienti entrati a oggi nell’EAP hanno un’età media superiore a quella dello studio registrativo (Figura 1), un’intensità di dose di docetaxel precedentemente assunta significativamente superiore e un maggior numero medio di trattamenti chemioterapici superiore a 1 che passa dal 30% circa dello studio registrativo a circa il 50%. Questo dato rende la buona tollerabilità dimostrata ancora più intrigante, visto che nel corso dell’accrual si è dimostrata una progressiva riduzione nella selezione negativa di questi soggetti, in particolare gli ultimi pazienti hanno un minor numero medio di trattamenti chemioterapici precedenti.

Figura 1 - Caratteristiche dei pazienti al basale

totale n=90 età (anni) n 90

Mediana 70,0 Min; max 52; 83età per classe n%

<65 anni 26 (28,9)65-75 anni 44 (48,9)≥ 75 anni 20 (22,2)

ps eCoG n%0 60 (66,7)1 28 (31,1)2 2 (2,2)

tempo dalla diagnosi iniziale (mesi)

n 74

Mediana 59,61

tempo dalla diagnosi di mCrpC (mesi)

n 84

Mediana 23,44

Dose totale di docetaxel (mg/m2)

n 85

Mediana 675,00Min; max 150,0;2.610,0

Dose totale di docetaxel n 85<225 3 (3,5)

225-450 13 (15,3)450-675 23 (27,1)675-900 12 (14,1)

≥900 34 (40,0)totale n=90

numero totale di cicli di docetaxel

n 89

Mediana 8,0Min; max 2; 33

tempo trascorso dall’ultima dose di docetaxel alla prima dose di cabazitaxel (mesi)

Mediana 5,29tempo trascorso dall’ultima dose di docetaxel alla prima dose di cabazitaxelEntro 6 mesi dall’ultima dose di docetaxel

n (%) 47 (52,8)

Più di 6 mesi dall’ultima dose di docetaxel

n (%) 42 (47,2)


G . U . C a N C e r23


• Se dal punto di vista dei risultati clinici nulla possiamo ancora comunicare, vista la natura del programma EAP, da un punto di vista della tossicità, in particolar modo delle criticità rilevate dallo studio TROPIC, cioè neutropenia, neutropenia febbrile e diarrea, dobbiamo osservare come,

analizzando la tossicità di grado 3 o 4, ci sia un impatto di neutropenia del 49% e di neutropenia febbrile del solo 3,3% rispetto alla percentuale più che doppia del TROPIC, nonché una quota di diarrea di grado 3/4 che scende all’1,1% (Figura 2, 3 e 4).

TEAE=Treatment-Emergent Adverse Event=eventi avversi emersi durante il trattamento

Figura 2 - ritardo e riduzione nella somministrazione del dosaggio nei pz che hanno interrotto il trattamento; teae che hanno portato all’interruzione del trattamento

ritardo riduzione

ritardi e riduzioni n° eventi n° pz (%) n° eventi n° pz (%)

Complessivi 13 8 24,2 8,0 24,2 24,2

Eventi avversi non correlati a cabazitaxel 2 1 3,0 3 3 9,1

Tossicità ematologica correlata a cabazitaxel 1 1 3,0 1 1 3,0

Tossicità non ematologica correlata a cabazitaxel 1 1 3,0 1 1 3,0

Tossicità ematologica e non ematologicacorrelata a cabazitaxel

2 2 6,1 2 2 6,1

Altro 7 6 18,2 0 0 0,0

teae totale n=33 n (%)

Grado 3/4 tutti i gradi

Qualsiasi classe 7 (7,8) 9 (10,0)

Anemia 2 (2,2) 3 (3,3)

Leucopenia 0 1 (1,1)

Fibrillazione atriale 1 (1,1) 1 (1,1)

Insufficienza respiratoria acuta 1 (1,1) 1 (1,1)

Diarrea 1 (1,1) 1 (1,1)

Ematuria 1 (1,1) 1 (1,1)

Fatigue 2 (2,2) 3 (3,3)

Piressia 0 2 (2,2)

Trombocitopenia 1 (1,1) 1 (1,1)


G . U . C a N C e r24


Figura 3 - numero (%) dei pazienti con eventi avversi di grado grado 3/4eventi avversi emersi (correlati o meno) durante il trattamento

Grado 3/4 n° %Qualsiasi 57 63,3Disturbi ematici e del sistema linfaticoNeutropenia 44 48,9Leucopenia 23 25,6Anemia 6 6,7Neutropenia febbrile 3 3,3Trombocitopenia 0Disturbi metabolici e della nutrizione Calo dell’appetito 1 1,1Iperglicemia 1 1,1Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazioneAstenia 3 3,3Fatigue 5 5,6Altro 0altro (indagini, lesioni) 2 2,2


G . U . C a N C e r25

Figura 4 - eventi avversi per ciclo di trattamento

applicabilità alla pratica clinica Questo dato conferma la sensazione espressa da tutti gli sperimentatori italiani che avevano partecipato al TROPIC, di una tollerabilità nettamente migliore rispetto a quanto riportato dallo studio internazionale, anche quando analizzato per macroaree.

Nel complesso quindi questi dati dimostrano tre aspetti fondamentali: tollerabilità, perlomeno in Centri con

riconosciuta esperienza nella gestione del paziente con carcinoma prostatico, maggiore comparabilità del dato alla real practice, data dal fatto che i pazienti entrati nel programma EAP sono molto più simili ai pazienti che si incontrano nella quotidianità, e una proiezione sui dati del possibile posizionamento del farmaco nello scenario di trattamento del mCRPC in progressione dopo terapia con docetaxel.


neutropenia per ciclo (%)40

35

30

25

20

15

10

5

01 3 52 4 6

%di

pazie

ntic

onpo

ssibil

iTEA

Eper

ciclo

N°cicliditrattamento

NeutropeniaG3-4Neutropeniatuttiigradi

anemia per ciclo (%)1514131211109876543210

1 3 52 4 6

%di

pazie

ntic

onpo

ssibil

iTEA

Eper

ciclo

N°cicliditrattamento

AnemiaG3-4Anemiatuttiigradi

Diarrea per ciclo (%) Fatigue per ciclo (%)20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

1514131211109876543210

1 13 35 52 24 46 6

%di

pazie

ntic

onpo

ssibil

iTEA

Eper

ciclo

%di

pazie

ntic

onpo

ssibil

iTEA

Eper

ciclo

N°cicliditrattamento N°cicliditrattamento

DiarreaG3-4Diarreatuttiigradi

FatigueG3-4Fatiguetuttiigradi

TEAE=Treatment-Emergent Adverse Event=eventi avversi emersi durante il trattamento


G . U . C a N C e r26

G.U.CANCER

G.U.CANCER

a b s t r a c t 2 6 4outcome a lungo termine in pazienti con carcinoma della vescica invasivo del muscolo dopo terapia combinata di preservazione della vescica: un’analisi congiunta degli studi rtoG 8802, 8903, 9506, 9706, 9906 e 0233Raymond H. Mak, Brigham and Women’s Hospital/Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

BaCKGrounDDiversi studi RTOG hanno valutato la terapia combinata di preservazione della vescica (CMT), inclusa la resezione locale con chemioradiazioni, per il trattamento del carcinoma della vescica invasivo del muscolo (MIBC), riservando la cistectomia in caso di salvataggio. Riportiamo un’analisi congiunta di outcome a lungo termine.

metoDiAbbiamo realizzato un’analisi congiunta di 468 pazienti con MIBC arruolati in 6 studi RTOG sulla preservazione della vescica, inclusi 5 studi di fase II: RTOG 8802, 9506, 9706, 9906 e 0233 e uno di fase III: 8903. L’OS è stata valutata con il metodo di Kaplan-Meier, la DSS, il fallimento del trattamento locale (LF) e le metastasi a distanza (DM) sono stati valutati attraverso un metodo di incidenza cumulativa.

risuLtatiL’età mediana dei pazienti era di 66 anni (range 34-93) e la maggioranza aveva un PS Zubrod di 0 (89,1%). L’istologia del tumore più comune era carcinoma a cellule transazionali (94,2%). La distribuzione della stadiazione clinica del tumore includeva 60,6% T2, 29,1% T3a, 6,2% T3b e 3,9% T4a. È stata osservata una risposta completa alla CMT nel 72,0% dei pazienti. Con un follow-up mediano di 4,29 anni tra tutti i pazienti e di 7,80 anni tra i sopravvissuti (n=205), i risultati a 5 e 10 anni risultano come nella tabella a seguire. Esaminando gli outcome per sottogruppi, i soggetti con stadiazione T più elevata (T2 vs. T3/T4) mostravano una DSS e un’OS ridotte (DSS a 5 anni: 74% vs. 66%; DSS a 10 anni: 69% vs. 60%; p=0,05; OS a 5 anni: 62% vs. 49%; OS a 10 anni: 41% vs. 30%; p=0,002). All’analisi multivariata, dopo aver aggiustato per età e PS, i soggetti con stadiazione T più elevata mostravano una DSS ridotta (HR: 1,65; IC 95%: 1,19-2,27; p=0,002). Tra i pazienti con istologia del tumore a cellule non transazionali (n=29), la DSS a 5 anni e a 10 anni era pari a 66 e 60% rispettivamente, e l’OS a 5 e 10 anni era del 41 e 21%.

Oral Abstract Session B, Venerdì 3 febbraio, 1:45 PM-3:15 PM General Poster Session D (Board #A5), Venerdì 3 febbraio, 5:15 PM-6:45 PM


G . U . C a N C e r27

G.U.CANCER

G.U.CANCER

a b s t r a c t 2 6 4

ConCLusioniQuest’analisi congiunta dei trial RTOG sulla preservazione della vescica con CMT per il MIBC dimostra un’OS e una DSS a lungo termine paragonabili alle strategie moderne basate sulla cistectomia immediata con o senza chemioterapia neoadiuvante. La CMT può essere considerata un’alternativa alla cistectomia radicale in pazienti selezionati.


outcome 5 anni 10 anni

os 57% 36%

Dss 71% 65%

LF invasivo 13% 14%

Dm 31% 35%

os 57% 36%

Dss 71% 65%

*non aggiustato

G . U . C a N C e r28

Figura 1 - studi rtoG sulla preservazione della vescica

protocollo rtoG Ct neoadiuvante Chemiort* Ct adiuvante pazienti eleggibili

8802 2 cicli di MCV Cisplatino + RT Nessuna 90

8903 Braccio 1 Braccio 2

2 cicli di MCVNessuna

Cisplatino + RTCisplatino + RT

NessunaNessuna

6162

9506 Nessuna Cisplatino/5 FU + RT BID Nessuna 34

9706 Nessuna Cisplatino + RT BID MCV 47

9906 Nessuna Cisplatino/paclitaxel + RT BID Cisplatino/gemcitabina

81

0233 Braccio 1 Braccio 2

NessunaNessuna

Cisplatino/paclitaxel + RT BIDCisplatino/5FU + RT BID

Cisplatino/paclitaxel/gemcitabina

4647


outcome a lungo termine in pazienti con carcinoma della vescica invasivo del muscolo dopo terapia combinata di preservazione della vescica: un’analisi congiunta degli studi rtoG 8802, 8903, 9506, 9706, 9906 e 0233Raymond H. Mak, Brigham and Women’s Hospital/Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

scenarioIl trattamento standard delle neoplasie infiltranti della vescica è rappresentato dalla cistectomia, tuttavia in una popolazione di pazienti altamente selezionata, caratterizzata dalla presenza di forme in situ molto limitate e da assenza di idroureteronefrosi, è possibile proporre un trattamento alternativo basato su un approccio trimodale, che prevede una resezione transuretrale massimale della neoplasia e un trattamento combinato di radiochemioterapia. In questi ultimi

decenni sono state fatte diverse esperienze, con dei risultati a lungo termine pubblicati principalmente dal gruppo tedesco di Erlangen e dal gruppo del Massachusetts General Hospital di Shipley. Il gruppo RTOG è storicamente impegnato a disegnare una serie di studi clinici caratterizzati proprio da un approccio trimodale alle neoplasie della vescica e questo report ha cercato di fare un’analisi cumulativa di questi studi, proponendo una pooled analysis di tutti i pazienti che sono entrati in questi trial nel corso degli anni (Figura 1).


*Consolidamento se si verifica risposta completa dopo CT di induzione e RT, cistectomia se la risposta è incompletaCT= chemioterapia; RT= radioterapia; MCV= metotrexato, cisplatino, vinblastina; BID= due volte/die; 5 FU= 5-fluorouracile

G . U . C a N C e r29

Figura 2 - risultati a lungo termine

•Follow-up mediano: 4,3 anni per tutti i pazienti, 7,8 per i sopravvissuti (n=205)

•Risposta completa al CMT: 72%

Fallimenti Valutazione a 5 anni (iC 95%)

a rischio

Valutazione a 10 anni (iC 95%)

a rischio

overall survival 262 57%(52%, 61%)

205 36%(31%, 42%)

57

Disease-specific survival 150 71%(67%, 75%)

205 65%(61%, 70%)

57

sopravvivenza con vescica intatta

282 49%(44%, 53%)

173 33%(28%, 38%)

49


metodi/risultatiL’insieme dei dati è riferito a 468 pazienti trattati in 6 studi successivi dell’RTOG su questa patologia. Il 94% di questi soggetti aveva neoplasia uroteliale, il follow-up mediano, considerando tutti i pazienti inseriti nella rivalutazione, è di 4,3 anni e la conclusione è positiva perché il tasso di risposte complete alla chemioterapia è stato piuttosto elevato, intorno al 72%, con una sopravvivenza complessiva a 5 anni del 57% e una percentuale di recidive locali del 43% a 5 anni e del 48% a 10 (Figura 2). La conclusione dello studio è quindi che un approccio di bladder sparing è possibile, ovviamente nell’appropriata indicazione a questo tipo di trattamento integrato, e che questo consente, in più della metà dei pazienti, di mantenere anche a lungo termine la

propria vescica e di non ricorrere a una cistectomia radicale con neovescica ortotopica, che pur essendo un intervento qualitativamente accettabile ovviamente comporta delle gravi limitazioni e conseguenti comorbilità. Rimane da definire il trattamento chemioterapico ottimale, perché in tutti questi studi si utilizzavano schemi di prima generazione, quindi il dubbio è che con schemi leggermente più moderni questi risultati possano anche migliorare. Sicuramente quello che rimane ancora il grosso problema del bladder sparing è una possibile indicazione a questo tipo di trattamento in un’ottica di gestione multidisciplinare, quando molto spesso la valutazione multidisciplinare viene fatta a posteriori, dopo la cistectomia, quindi vanificando l’ipotesi di bladder sparing nel mondo reale.

G . U . C a N C e r30

Figura 3 - analisi per sottogruppi, stadiazione t

•I soggetti con stadiazione T più elevata (T2 vs T3/T4) presentavano DSS e OS ridotte

Dss a 5 anni Dss a 10 anni p

stadio t2 74%(68%, 79%)

69%(63%, 75%)

0,05

stadio t3/t4 66%(59%, 73%)

60%(53%, 67%)

Figura 4 - Fallimento del trattamento

Fallimenti Valutazione a 5 anni (iC 95%)

a rischio

Valutazione a 10 anni (iC 95%)

a rischio

Fallimento locale - qualsiasi 212 43%(39%, 48%)

148 48%(43%, 53%)

39

Fallimento locale - invasione del muscolo

56 13%(10%, 17%)

191 14%(10%, 17%)

52

Fallimento locale - non invasione del muscolo

156 31%(27%, 36%)

162 36%(32%, 41%)

44

metastasi a distanza 153 31%(27%, 36%)

188 35%(30%, 39%)

53

applicabilità alla pratica clinica I risultati cumulativi degli studi RTOG confermano una sostanziale sovrapponibilità dei risultati a lungo termine in termini di sopravvivenza globale rispetto alla cistectomia. In mancanza di studi comparativi di fase III, che non sono mai stati mai realizzati e probabilmente non lo saranno mai, incentrati sul confronto tra la cistectomia e il trattamento conservativo, un confronto indiretto tra le serie storiche e a

lungo termine dei trattamenti conservativi e delle cistectomie suggerisce che i risultati, con un’adeguata selezione dei pazienti, sono sostanzialmente sovrapponibili. Quindi la speranza è che un trattamento e una gestione realmente multidisciplinare in una nicchia molto ben selezionata di pazienti possa offrire delle possibilità terapeutiche alternative a un trattamento demolitivo.



G . U . C a N C e r31

G.U.CANCER

G.U.CANCER

a b s t r a c t 3 4 1Combinazione di paclitaxel, cisplatino e gemcitabina come terapia di terza/quarta linea per i tumori germinali del testicoloAndrea Necchi, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan,Italy

BaCKGrounDÈ necessario identificare nuovi farmaci o combinazioni efficaci per la terapia dei pazienti che progrediscono nonostante 2-3 linee di chemioterapia (CT) con o senza a dosi elevate (HDCT) o che sono resistenti al cisplatino.

metoDiAbbiamo riesaminato le caratteristiche di pazienti consecutivi che, nel nostro Istituto, avevano ricevuto paclitaxel, cisplatino e gemcitabina (TPG) per una recidiva/progressione dopo 2 o 3 cicli di CT a base di platino. Il trattamento consisteva in paclitaxel 80 mg/m2 EV, cisplatino 50 mg/m2 EV e gemcitabina 800 mg/m2 EV ai giorni 1 e 8 q28. Il programma prevedeva fino a 8 somministrazioni di TPG seguite da chirurgia di tutte le masse resecabili. Sono stati raccolti e fissati in paraffina campioni di tessuto residuo canceroso dopo TPG e su questi ultimi sono state eseguite una colorazione per individuare le cellule CD30+ e un’analisi delle mutazioni somatiche attraverso il Sequenom OncoCarta Panel v.1.0.

risuLtatiDa 04/1999 fino a 07/2011 sono stati trattati con TPG 74 pazienti, 64 in terza linea e 10 in quarta. L’età mediana era 32 anni (20-55), il numero mediano di cicli precedenti di cisplatino era 7 (4-10), 10 pazienti (13%) avevano già ricevuto HDCT, 4 pazienti presentavano un GCT primario mediastinico, 42 (57%) erano cisplatino/totalmente resistenti, 25 pazienti (34%) presentavano metastasi epatiche, ossee o cerebrali prima della somministrazione di TPG. Il 40% ha sviluppato eventi avversi ematologici di grado 3/4, 2 pazienti tossicità renale di grado 2, nessuno di essi dose-limitante. Non è stato osservato alcun ritardo nella somministrazione dei cicli. Il numero mediano di somministrazioni è stato di 7 (1-10). Sono state registrate 8 risposte complete (CR), 28 parziali con marker nella norma (PRm-) e 13 risposte incomplete/stabilizzazioni, per un tasso di risposte maggiori (CR+PRm-) del 49%. 34 pazienti (46%) sono stati sottoposti a chirurgia post-CT, radicale in 15 casi (44%) che ha portato a 7 CR patologiche. La PFS a 3, 6 e 12 mesi è risultata del 68% (IC 95%: 55-76%), 31% (21-42) e 20% (12-30), rispettivamente. La PFS a 1 anno dopo sola HDCT era del 24% (4-53). La OS a 12 e a 24 mesi era del 46% (34-57) e del 26% (16-37), rispettivamente. La PFS e la OS mediane erano di 5 (1-104) e 12 mesi (1-116).

ConCLusioniTPG è risultato una delle migliori terapie di salvataggio per il GCT refrattario, anche dopo fallimento della HDCT. Sono state poste le basi per studi futuri al riguardo. I risultati delle analisi dei biomarker saranno disponibili a febbraio 2012 e potrebbero aiutare a definire una rosa di possibilità per la somministrazione di target therapy nel GCT.


General Poster Session D (Board #E5), Venerdì 3 febbraio, 5:15 PM-6:45 PM

G . U . C a N C e r32


Combinazione di paclitaxel, cisplatino e and gemcitabina come terapia di terza/quarta linea per i tumori germinali del testicoloAndrea Necchi, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan,Italy

scenarioL’80% dei pazienti con tumore del testicolo avanzato va incontro a guarigione, ma nel 20% dei casi, con una larga percentuale pazienti poor risk, si riscontra una mancata risposta o una recidiva di malattia in tempi più o meno brevi. Attualmente i maggiori Centri con expertise a livello mondiale discutono circa la possibilità di proporre immediatamente un trattamento ad alte dosi con supporto di cellule staminali o eseguire prima una seconda linea con dosaggi convenzionali. Da quello che emerge, in generale e anche in questa sede congressuale, la tendenza sarebbe quella di somministrare CT ad alte dosi in seconda linea, lasciando il trattamento convenzionale con farmaci non cross-reagenti a una potenziale terza linea: per chiarire la questione è stato proposto uno studio randomizzato internazionale che potrebbe dare una risposta a questo importante quesito perché potrebbe permettere di ottenere una guarigione definitiva in una quota rilevante di pazienti giovani con tumore del testicolo avanzato.

metodi/risultatiVengono presentati i risultati della casistica retrospettiva dell’Istituto dei Tumori nella quale sono stati analizzati i pazienti con cancro al testicolo trattati con una terza o quarta linea, quindi pazienti che hanno fallito il trattamento con cisplatino, etoposide, bleomicina (PEB) e una seconda linea con CT convenzionale o ad alte dosi. È una casistica arrivata a 74 pazienti: in sintesi quello che si osserva è che circa il 20% dei soggetti raggiunge una remissione duratura, con un follow-up di diversi anni e una sopravvivenza a 5 anni che raggiunge il 20%. Il Response Rate si attesta invece intorno al 50%; questo globalmente, considerando anche la terza e la quarta linea. Questi risultati si inseriscono quindi tra quelli ottenuti con il trattamento convenzionale e quelli riportati in Letteratura, in particolare da Einhorn con la combinazione carboplatino/VP16 ad alte dosi. È comunque necessario sottolineare che, nonostante le casistiche pubblicate dimostrino risultati incoraggianti, in particolare quella di Einhorn, restano comunque composte da pochi pazienti, 20/25 al massimo. Esiste quindi spazio per una discussione su cosa sia meglio tra una CT a dosaggio convenzionale

con farmaci alternativi e una CT ad alte dosi che comporta un tasso di mortalità del 2%, quindi una tossicità non indifferente. Da ciò che è emerso anche dalla sessione sul tumore al testicolo, la tendenza al momento è testare le alte dosi in seconda linea: quindi una tripletta come TPG potrebbe slittare, in proiezione, in terza. Naturalmente serviranno studi randomizzati per verificare queste ipotesi, ma questa strategia è stata di fatto adottata anche all’Istituto dei Tumori, che ormai da un anno ha sviluppato un protocollo che utilizza in seconda linea carboplatino/VP16 con infusione di cellule staminali, candidando dunque virtualmente tutti i pazienti alla seconda linea con HDCT: sarà quindi particolarmente interessante osservare l’evoluzione della casistica per valutare la possibilità di rescue dei pazienti trattati con questo regime che ricadono dopo trapianto. Al momento sono circa 10 i pazienti ricaduti ritrattati con TPG invece che con taxolo/gemcitabina, la combinazione pubblicata dall’Indiana University Cancer Center al fallimento del trapianto, con un 12% di risposte complete mantenute nel tempo.

applicabilità alla pratica clinica Questo studio apre nuovi orizzonti per disegnare strategie vincenti nel trattamento in seconda, terza e quarta linea di questa categoria molto giovane di pazienti: l’obiettivo è prolungare la loro sopravvivenza, curando in maniera virtualmente definitiva la patologia che li affligge, magari evitando la chirurgia, psicologicamente devastante.



G . U . C a N C e r33

G.U.CANCER

G.U.CANCER

a b s t r a c t 3 5 5studio di fase ii e sui biomarker (met111644) con foretinib, doppio inibitore met/VeGFr-2, in pazienti con carcinoma renale papillare sporadico ed ereditario: efficacia finale, sicurezza e risultati in termini di pDToni K. Choueiri, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA

BaCKGrounDForetinib è un inibitore multichinasico dei recettori di MET, VEGF, RON, AXL, e TIE-2. In pazienti con carcinoma renale papillare (PRC) sono state descritte mutazioni attivanti e/o amplificazioni in MET. Lo scopo dello studio è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di 2 regimi di dosaggio del singolo agente foretinib bifosfonato (foretinib) in pazienti con PRC e analizzare la modulazione delle proteine plasmatiche indicative di inibizione del target.

metoDiI pazienti sono stati arruolati in 2 coorti con differenti schedule di dosaggio di foretinib: 240 mg/die ai giorni 1-5 ogni 14 giorni (braccio a intermittenza) o 80 mg/die (braccio a dosaggio giornaliero). L’endpoint primario era un’ORR di almeno il 25%. I pazienti erano stati stratificati in base allo status dell’attivazione del pathway di MET (mutazione germinale o somatica di MET, amplificazione del MET [7q31], gain del cromosoma 7 o nessuna di queste). Sono stati anche analizzati i marker del plasma che riflettono i potenziali effetti dell’inibizione di MET e VEGFR.

risuLtatiNel complesso sono stati arruolati 74 pazienti, con 37 soggetti in ciascuna coorte. L’ORR era 13,5, la PFS 9,3 mesi, l’OS a 1 anno era del 70% e l’OS mediana non è stata raggiunta. La durata mediana della risposta era di 18,5 mesi. Dei 68 pazienti di cui erano disponibili dati adeguati di valutazione del tumore, 50 hanno sperimentato una qualche riduzione della somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali (SLD) variabile tra -2% a -75%. Gli eventi avversi di grado 3/4 più frequenti correlati a foretinib erano fatigue (6,8%), ipertensione (50%) e diarrea (6,8%). È stato osservato anche un elevato tasso di embolia polmonare non fatale (11%). Non ci sono state differenze significative in efficacia e sicurezza tra le due coorti. In entrambi i bracci, sMET e VEGF sono aumentati e sVEGFR2 è diminuito dopo 2 cicli, indicando inibizione del target, ma questi cambiamenti non sono stati associati a una risposta o a PFS. Gli outcome basati sulla caratterizzazione molecolare sono stati presentati in sede separata durante questo meeting.

ConCLusioniNel più grande trial clinico dedicato al RCC papillare, foretinib dimostra attività antitumorale in pazienti con PRC, modulazione di numerose proteine del plasma indicative dell’attività del target e profilo di tossicità gestibile.


Oral Abstract Session C, Sabato 4 febbraio, 10:00 AM-11:50 AM General Poster Session E (Board #A8), Sabato 4 febbraio, 6:45 AM-7:55 AM and11:50 AM-1:05 PM

G . U . C a N C e r34


studio di fase ii e sui biomarker (met111644) con foretinib, doppio inibitore met/VeGFr-2, in pazienti con carcinoma renale papillare sporadico ed ereditario: efficacia finale, sicurezza e risultati in termini di pD.Toni K. Choueiri, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA

scenarioLa rivoluzione cui abbiamo assistito in questi ultimi anni riguardo al sempre maggior numero di molecole a disposizione per il trattamento delle neoplasie renali ha riguardato principalmente quella che è la variante più frequente delle neoplasie renali, cioè il carcinoma a cellule chiare, ma l’attività di questi farmaci biologici in istotipi diversi da questo è risultata purtroppo estremamente limitata. Una di queste varianti è rappresentata dal carcinoma renale a cellule papillari, sia nella sua forma sporadica sia in quella ereditaria, per il quale mancano terapie efficaci.

metodi/risultatiIl lavoro del gruppo di Choueiri è consistito nell’analizzare l’attività di un nuovo inibitore tirosin-chinasico, foretinib, in 57 casi di tumori papillari sporadici o ereditari. Foretinib è potenzialmente attivo su due target: il prodotto del gene MET e il VEGFR2. MET viene considerato come potenziale target del carcinoma papillare in quanto iperespresso nelle

rarissime forme ereditarie. I risultati si sono dimostrati modesti (Figura 1), con un tasso di risposte obiettive secondo i criteri RECIST del 13,5% e una PFS mediana di 9,6 mesi (Figura 2). Il profilo di tossicità si è dimostrato quello atteso, con particolare incidenza di ipertensione (Figure 3 e 4). Dall’analisi delle mutazioni sono risultate 10 mutazioni ereditarie di MET e 5 somatiche: sui 10 casi ereditari il tasso di risposte è stato del 50%, mentre per le 5 somatiche del 20%. Nei due casi in cui si è avuta amplificazione di MET non è stata osservata alcuna risposta, mentre nei 18 casi con anomalia del cromosoma 7 si è avuta una risposta parziale: sembra dunque che l’attività prevalente di questo tipo di farmaco o dei trattamenti con target MET si concentri sulle mutazioni ereditarie di questo gene. Non è al momento conosciuta la percentuale di casi sporadici che esprimono MET: pertanto questo approccio terapeutico ai casi papillari sporadici, che rappresentano la stragrande maggioranza, non sembra particolarmente promettente.


Figura 1- riduzione del tumore in 50 dei 68 pazienti

*PRconfermata

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

* * *

* *

* *

**

*

Migli

orpe

rcent

uale

diva

riazio

neda

lbas

ale

G . U . C a N C e r35

Figura 2- endpoint secondario: pFs1,4

1,3

1,2

1,1

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Prob

abili

tàdi

sopr

avviv

enza

delp

azien

tese

nzap

rogr

essio

nedi

mala

ttia

Tempoallaprogressionedimalattiaodecesso(mesi)

pFs mediana

Tuttiipazienti:9,6mesi

Dosaggioaintermittenza:11,6mesi

Dosaggiogiornaliero:9,1mesi

applicabilità alla pratica clinica Da questo studio emergono le grandi difficoltà che i ricercatori incontrano nel raccogliere una casistica adeguata per lo studio di nuove molecole attive nelle forme tumorali più rare, esplorando nuove vie metaboliche che possano rappresentare potenziali bersagli.

Figura 4 - tossicità di laboratorio correlate al trattamento (≥10%). popolazione in studio

complessiva (n=74)

tossicità tutti i gradi n (%)

Grado 3/4 n (%)

Ipofosfatemia 17 (23,0) 0

Proteinuria 16 (22,0) 4 (5,0)

Incremento delle lipasi

14 (19,0) 7 (9,5)

Aumento delle ALT

13 (17,0) 1

Aumento delle AST

13 (17,0) 2 (3,0)

Ipotiroidismo 12 (16,0) 0

Trombocitopenia 8 (11,0) 1 (1,4)

Figura 3 - tossicità correlate al trattamento (≥10%). popolazione in studio complessiva (n=74)

tossicità tutti i gradi n (%)

Grado 3/4 n (%)

Ipertensione 60 (81,0) 38 (51,0)

Fatigue 45 (73,0) 5 (7,0)

Diarrea 41 (55,0) 7 (9,5)

Nausea 38 (51,0) 1 (1,4)

Emesi 25 (34,0) 2 (3,0)

Calo dell’appetito 24 (32,0) 0

Cefalea 15 (70,0) 1 (1,4)

Disfonia 13 (17,0) 0

Rash 13 (17,0) 0

Cecità notturna 8 (11,0) 1 (1,4)

Embolia polmonare

8 (11,0) 8 (11,0)

Edema 8 (11,0) 0






G . U . C a N C e r36

a b s t r a c t L B a 1efficacia di mDV3100, un inibitore del recettore degli androgeni, sull’overall survival in pazienti con carcinoma prostatico dopo trattamento con docetaxel. risultati dallo studio di fase iii aFFirmHoward I. Scher, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,New York, NY

BaCKGrounDDV3100, un nuovo inibitore del recettore degli androgeni (ARSI), agisce inibendo in modo competitivo il legame degli androgeni al loro recettore (AR), la traslocazione nucleare dell’AR e l’associazione di quest’ultimo con il DNA (Tran et al, Science. 2009;324:787). MDV3100 è stato selezionato per essere sviluppato in base all’attività di modelli sperimentali di carcinoma prostatico con AR overespresso ed è risultato attivo in uno studio di fase I-II che ha arruolato pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) prima e dopo trattamento chemioterapico (Scher et al, Lancet. 2010;375:1437). Lo studio AFFIRM ha valutato se MDV3100 potesse prolungare l’OS in uomini con CRPC in progressione dopo trattamento chemioterapico a base di docetaxel.

metoDiIn questo studio multinazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (NCT00974311), i pazienti che avevano ricevuto ≤2 cicli di chemioterapia a base di docetaxel sono stati randomizzati 2:1 a ricevere MDV3100 160 mg/die o placebo. Era consentito, ma non richiesto, il trattamento con corticosteroidi. I pazienti sono stati stratificati in base al PS ECOG al basale e al punteggio medio alla scala Brief Pain Inventory. L’endpoint primario era l’OS. Altri endpoint di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione radiologica della malattia, il tempo al primo evento scheletrico, il tempo alla progressione del PSA e il tasso di conversione del numero di cellule tumorali circolanti.

risuLtatiTra settembre 2009 e novembre 2010 sono stati randomizzati 1.199 pazienti. In base all’analisi ad interim, pianificata a 520 decessi, l’Independent Data Monitoring Committee (IDMC) ha raccomandato di rimuovere il cieco dai dati dello studio e ai pazienti nel gruppo placebo è stato offerto il trattamento con MDV3100 per via del suo significativo beneficio in termini di OS (p<0,0001; HR 0,631). L’OS mediana valutata era di 18,4 mesi nei pazienti trattati con MDV3100 vs 13,6 del gruppo placebo, una differenza di 4,8 mesi. Saranno disponibili i dati relativi a PFS, tempo alla progressione del PSA e sicurezza.

ConCLusioniMDV3100, un nuovo ARSI, migliora significativamente l’OS in pazienti con CRPC già trattati con docetaxel, riducendo il rischio di decesso del 37% rispetto a placebo. L’IDMC ha dichiarato che il rapporto rischio/beneficio di MDV3100 era favorevole e ha raccomandato che venisse rimosso il cieco dai dati dello studio di fase III AFFIRM.


General Session II, Thu, 10:15 AM-11:45 AM and General Poster Session A (Board #A2), Giovedì 2 febbraio 11:45 AM-1:15 PM

G . U . C a N C e r37

CommentoA b s t r a c t L B A 1

efficacia di mDV3100, un inibitore del recettore degli androgeni, sull’overall survival in pazienti con carcinoma prostatico dopo trattamento con docetaxel. risultati dallo studio di fase iii aFFirmHoward I. Scher, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

scenarioMDV3100 si colloca tra i trattamenti di seconda linea del tumore alla prostata resistente alla castrazione, setting che ha attualmente a disposizione un trattamento di prima linea, rappresentato da docetaxel e, a fallimento di quest’ultimo, due farmaci che hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza: cabazitaxel rispetto a mitoxantrone, abiraterone rispetto a placebo.

metodi/risultatiAFFIRM è uno studio randomizzato di fase III di confronto tra MDV3100, che blocca i recettori androgenici (Figura 1), e placebo. Il rapporto di randomizzazione è di 2:1. In questo studio sono stati inclusi quasi 1.200 pazienti con tumore alla prostata resistente alla castrazione, che dovevano aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia con docetaxel. L’obiettivo primario era la sopravvivenza globale, mentre gli obiettivi secondari comprendevano la risposta biochimica e quella obiettiva, la qualità di vita, il tasso di palliazione del dolore e il tasso di conversione del numero di cellule tumorali circolanti (Figura 2).


Figura 1 - mDV3100 è stato progettato per sopperire alle mancanze degli antiandrogeni disponibili; ha diversi meccanismi d’azione unici e nessun effetto agonista

Figura 2 - Disegno dello studio aFFirm

t

t

X

X

X

ar

ar

mDV3100Inibisce il legame degli androgeni all’AR

Inibisce la traslocazione nucleare dell’AR

Inibisce l’associazione dell’AR al DNA

morte della cellula tumorale

Citoplasma cellulare

nucleo cellulare

1 2MDV3100 (X) è un farmaco sperimentale razionalmente progettato per essere un nuovo agente ormonale che ha come bersaglio il recettore androgenico (AR), uno dei principali driver della crescita del carcinoma prostatico

popolazione in studio

1.199 pazienti con CRPC in progressione dopo docetaxel

*Chemioterapia con docetaxel fallita

* La terapia con glucocorticoidi non era richiesta ma consentita

ranDomiZZaZioneendpoint primario

Overall Survival

mDV3100160 mg/die

N=800

placebo N=399

MDV3100 è il primo di una nuova classe di inibitori del recettore androgenico che va a colpire molteplici passaggi del pathway del signaling androgenico.

1

2

3

G . U . C a N C e r38

CommentoA b s t r a c t L B A 1Commento a cura di Sergio Bracarda, Orazio Caffo.

I risultati dello studio sono stati positivi, perché i pazienti trattati con MDV3100 hanno dimostrato una sopravvivenza di 18,4 mesi vs 13,6 dei soggetti trattati con placebo e un vantaggio anche negli endpoint secondari (Figura 3). La popolazione era ben bilanciata per i fattori prognostici iniziali e dall’analisi del forest plot risulta un vantaggio per tutti i soggetti (Figura 4). Dal punto di vista della tollerabilità non si sono rilevate tossicità particolarmente importanti, né di tipo metabolico né cardiovascolari. Gli endpoint secondari sono stati positivi, anche per quanto riguarda la risposta al PSA e la risposta obiettiva su malattia misurabile.

applicabilità alla pratica clinica La comunicazione di questi risultati complica ulteriormente lo scenario terapeutico del carcinoma prostatico avanzato nei prossimi anni. A questo punto sono disponibili due farmaci registrati, cabazitaxel e abiraterone: MDV3100 si posiziona come terza opzione terapeutica per i pazienti già trattati con docetaxel che abbiano risposto o meno alla terapia. Tuttavia, l’esistenza di due studi in corso, uno con abiraterone e uno sempre con MDV3100, ma nella fase pre-chemio, modificherà ulteriormente lo scenario terapeutico nei prossimi due anni. Sarà quindi interessante osservare come le linee di trattamento ormonale e la chemioterapia tradizionale potranno trovare un posizionamento e una patient selection appropriata proprio in base alla disponibilità di scelte terapeutiche, che potrebbero essere anche articolate o basate su fattori non solo prognostici ma anche potenzialmente predittivi.

Figura 3 - os nei pazienti dello studio aFFirm

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 126 183 159 21 24

Sopr

avviv

enza

(%)

placebo: 13,6 mesi (iC 95%: 11,3, 15,8)

HR=0,631; IC 95% 0,529-0,752 p<0,000137% di riduzione del rischio di decesso

mDV3100: 18,4 mesi (iC 95%: 17,3, nyr)

OS(mesi)

MDV3100 800 775 701 627 400 211 72 7 0

Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 0

OS=Overall Survival=sopravvivenzaglobaleNYR= Not Yet Reached=nonancoraraggiunta

G . U . C a N C e r39

Figura 4 - Beneficio in sopravvivenza per sottogruppi

sottogruppi Hr per decesso(iC 95%)

os mediana (os)mDV3100/placebo

Tutti i soggetti 0,63 (0,53-0,75) 18,4/13,6

Età, anni

<65 0,63 (0,46-0,87) -/12,4

≥65 0,63 (0,51-0,78) 18,4/13,9

PS ECOG al basale

0-1 0,62 (0,52-0,75) -/14,2

2 0,65 (0,39-1,07) 10,5/7,2

Punteggio medio del dolore secondo la scala BPI-SF al basale

<4 0,59 (0,47-0,74) -/16,2

≥4 0,71 (0,54-0,94) 12,4/9,1

Regione geografica

Nord america 0,63 (0,47-0,83) 17,4/12,3

Altro 0,64 (0,51-0,80) -/14,4

Numero di precedenti cicli di chemioterapia

1 0,59 (0,48-0,73) -/14,2

≥2 0,74 (0,54-1,03) 15,9/12,3

Tipo di progressione al momento di ingresso dello studio

Solo progressione del PSA 0,62 (0,46-0,83) -/19,5

Progressione radiografica ± progressione del PSA 0,64 (0,52-0,80) 17,3/13,0

Valore al basale > mediana

PSA 0,62 (0,50-0,78) 15,3/10,3

LDH 0,61 (0,50-0,76) 12,4/8,5

CommentoA b s t r a c t L B A 1Commento a cura di Sergio Bracarda, Orazio Caffo.

0,0 1,0

InfavorediMDV3100*

*IpuntisonoapprossimativamenteproporzionaliallapopolazioneMDV3100F=BriefPainInventory-ShortForm;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;LDH=lactatedehydrogenase;PSA=prostate-specificantigen.

Infavorediplacebo

0,5 1,5




G . U . C a N C e r

“Pagine di”, asCo SCANNER 2012 - Genitourinary Cancers Symposium ASCOn°2 del 10/04/2012

editoreCOMUNICA PRESS S.r.l.Viale Gorizia 22 - 20144 Milanofax [email protected]’azienda parte di CnC GROUP

Direttore responsabileMassimiliano Melis

scientific editorChiara Galbiati, Elisabetta Sandomenico, Elisa Vaccaroni

Graphic design & DtpCOMUNICA ADV S.r.l.

art directorAnna Bagnoli

Dtp areaEleonora Carati, Marco Fontanieri, Marco García

stampaDigital Publishing Printing Center Viale Gorizia, 22 - 20144 Milano

registrazioneTribunale di Milano n°189 del 18 marzo 2008

Finito di stampareil 10 aprile 2012

“Pagine di” è un periodico d’informazione professionale sulla formazione, la tecnologia, il marketing e la comunicazione farmaceutica e sanitaria. Le opinioni espresse negli articoli non vincolano la redazione. Nessuna responsabilità è assunta dall’Editore per eventuali inesattezze o imprecisioni d’alcun genere che potessero essere pubblicate. Questa pubblicazione è destinata a un pubblico di Medici professionisti. I destinatari di questa pubblicazione riconoscono la propria specifica competenza professionale a valutare autonomamente gli articoli e i loro contenuti. Nessuna informazione qui contenuta dovrebbe essere considerata come invito alla prescrizione o assunzione di specialità farmaceutiche, per le quali ciascun Medico dovrà fare riferimento alle indicazioni di prescrizione vigenti, ogni decisione terapeutica è esclusivamente da affidarsi all’apprezzamento di Specialisti competenti in materia.Abbonamenti: un anno (4 numeri) 25,82 Euro, con invio dal primo numero raggiungibile.Un numero: 7,00 Euro, il servizio abbonamenti di COMUNICA PRESS è a Sua disposizione per qualsiasi informazione.“Pagine di” rispetta il diritto alla privacy dei suoi Lettori, per ogni adempimento previsto dal D. Lgs. n°196/03, o informazione che desiderasse ricevere, Lei può rivolgersi al “servizio privacy” di CnC, viale Gorizia 22 - 20144 Milano.Tutti i diritti riservati, nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta né trasmessa in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo senza il permesso scritto dell’Editore, inclusi sistemi elettronici, meccanici, fotocopie o altri sistemi di conservazione delle informazioni. COMUNICA PRESS ha compiuto ogni sforzo possibile per assicurare il riconoscimento dei diritti di copyright, e si dichiara fin d’ora pronta al riconoscimento di quelli relativi a utilizzi di immagini o altro per i quali non sia stato possibile raggiungere preventivamente il titolare.©2012 COMUNICA PRESS S.r.l.

“Questa pubblicazione riflette esclusivamente le esperienze e le opinioni degli Autori, senza alcuna responsabilità di SANOFI”.


A S C O

47

47

p a g i n e d i n°2 del 10/04/2012 p r o s t a t e ... · queste riduzioni degli sre, in...

Documents