moderne antihypertensive therapie mit...
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Moderne antihypertensive Therapie mit ß-Blockern
• Dr. med. Kai Hahn
• Dr. med. Walter Willgeroth
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Hypertonie, eine Systemerkrankung
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Folgen der Hypertonie
Hyperlipidämie
Hypertonie
Diabetes mellitus
Adipositas
Arteriosklerose
ApoplexGlomeroskleroseMakroangiopathieMikroangiopathie
RetinopathieKHK
Angina pectorisHerzinfarkt
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Hypertonie
ProliferationHypertrophie
Arterio-sklerose
Folgen der Hypertonie
pAVK, KHK, Angina pectoris,Herzinfarkt, Schlaganfall...
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Klassifikation* SBP DBP
*Aus den Empfehlungen zur Hochdruckbehandlung, 15. Auflage, Stand 11/99
Einteilung des Blutdrucks
Optimal <120 <80
Normal <130 <85
Hoch-normal 130-139 85-89
Milde Hypertonie 140-159 90-99
Mittelschwere Hypertonie 160-179 100-109
Schwere Hypertonie 180 110
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Einflußgrößen der Hypertonie (Entstehung)
Katecholamine
RAAS
Endothelin
Neuropeptid Y
Wachstumsfaktoren
Blutdrucksteigernde Faktoren
EDRF NO
Bradykinin
Prostazyklin
Atriales natriure-tisches Peptid
Blutdrucksenkende Faktoren
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ß-Blocker
Calcium-antagonist
Diuretika
ACE-Hemmer,AT1-Blocker
Kombinationstherapie
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Betarezeptorenblocker
Indikationen
Hypertonie
Koronare Herzkrankheit
Zustand nach Myokardinfarkt
Herzrhythmusstörungen
Hyperkinetisches Herzsyndrom
Hyperthyreose
Portale Hypertension
Herzinsuffizienz
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US-Carvedilol-Studie
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -65 %
Hospitalisierung: -38 %
Merit-HF-Studie
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %
Hospitalisierung: -18 %
Cibis- II-TrialRelative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %
Hospitalisierung: -20 %
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1] The MERIT HF Study Group (1999) 2] CIBIS II Investigators (1999) 3] Packer (1996) 4] Packer (2001)
MERIT HF 1 Metoprolol NYHA II & III 27
CIBIS II 2 Bisoprolol NYHA II & III 23
US Carvedilol 3 Carvedilol NYHA II & III 15
Programm
COPERNICUS 4 Carvedilol NYHA IV 15
Substanz Schweregrad NNT der HI
Studien:
NNT (Number
needed to treat)
Anzahl der
Patienten, die
behandelt werden
müssen, um ein
weiteres Leben zu
retten
Betablocker bei Herzinsuffizienz
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Betablocker-Generationen
Blutdruck PeriphererGesamt-
widerstand
FrequenzHerzzeit-volumen
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Brislow, XX. int. Conference of ESC, Wien, (1998)
Die drei Betablocker-Generationen
2. Generation selektiv Atenolol
Metopropol
Bisopropol
Betaxolol
z.B.
1. Generation unselektiv Propranololz.B.
3. Generation ß-Blockade +Vasodilatation
Carvedilol (unsel.)
Nebivolol (selektiv)
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ß-Rezeptorenblocker ß1/ß2-Verhältnis
Erstellt aus Daten von Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc Pharm. 11 (1988) 552-563,Janssens, W. et al., Nebivolol-Dokumentation (1994) und (1996), unveröffentlicht.
Kardioselektivität
Atenolol 15,0
Bisoprolol 26,0
Celipropol 4,8
Metoprolol 25,0
Nebivolol 293,0
Propanolol 1,9
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Senkung des peripheren Widerstandes unter Nebivolol
Durch Stickoxidstimulation:
Bessere Perfusion der
Extremitäten
Senkung der Vor- und
Nachlast
units[mmHg x min/ml]
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Peripherer Widerstand* nach 4 Wochen
Der periphere Widerstand in derWade wurde durch Division des mittleren arteriellen Blutdrucksdurch den gemessenen Blutflußerrechnet.
Nach A. Himmelmann et al., European J.,Clin. Pharmacol. 51 (1996) 259
*Neb
ilet® P
laze
bo
P<0,05
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Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß
Ste
iger
ung
in P
roze
nt
0
20
40
60
80
Lit.: M. Dawes et al., Br J Clin Pharmacol 48 (1999 ) 460
NO-vermittelte Gefäßerweiterung
bei Hypertonikern mit
gestörter Endothelfunktion
Die klinische Bedeutung von Stickstoffmonoxid
ohneL-NMMA
mitL-NMMA
P<0,0006
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Relevanz von Stickoxid im Blutkreislauf
Blutkreislauf und Stickoxid
"...inhibition of NOS causes approximately 50 % reduction in resting blood flow..."
A. Calver, J. Collier und P. Vallace; Exp. Physiol. 78 (1993) 303-326
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Einfluß auf:
M. Kelm und B. E. Strauner, Internist 40 (1999) 130 0-1307
Das Endothel
den Gefäßtonus,
die antithrombotischen und antiadhäsivenEigenschaften der Gefäßwand,
die Architektur der Gefäßwand,
die Gefäßpermeabilität.
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Endothelzelle
Glatte Muskelzelle
Prinzip der NO-Stimulation
Relaxation der glatten Muskelzellen
Physiologische Gefäßdilatation
1 Vasodilatation2 Antiproliferativer
Effekt
RezeptorenBradykininAcetylcholinDopamin
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Modernes Antihypertensivum
Effektivität,
Therapiesicherheit,
sichere 24 h-Wirkung,
keine Einschränkung der Lebensqualität,
Prävention vor Spätfolgen,
das Leben begleiten, nicht einschränken
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Systolischer BlutdruckDiastolischer Blutdruck
5 mg Nebivolol oral
Quelle: Van Nueten, L. et al.,Nebivolol-Dokumentation (1994),unveröffentlicht.
mm
Hg
638 Patienten mit essentieller
Hypertonie (diastolische Werte
zwischen 95 und 115 mmHg)
Effektive Blutdrucksenkung unter Nebivolol
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Nach Borchard, XX. Int. Conference of ESC, Wien, (19 98)
ß1-Selektivität - wer profitiert?
Diabetiker
Patienten mit Fettstoffwechselstörungen
Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkran kungen
Raucher
Sportlich aktive Hochdruckpatienten
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Quelle: Erstellt nach Daten ausFogari, R., Journal of humanhypertension 11 (1997) 753-757
Nebivolol bei Diabetes mellitus
KeineVeränderung derHbA1c-Werte unter Nebivolol-Therapie
Keine Veränderung der Blut-glukose-Werte unter der Therapie
Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit
Verlaufswerte des HbA1c und der Serum-glukose unter Nebivololbei 15 Patienten mitHypertonie und Diabe-tes mellitus (NIDDM).
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Quelle: Erstellt nach Daten aus Fogari,R., Journal of human hypertension 11
(1997) 753-757
Nebivolol - Blutfettwerte in der Langzeitbehandlung
Cholesterin Triglycerid
Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit
HDL=High Density Lipoprotein LDL=Low Density Lipopro tein
Keine relevante Verän-derung der Lipidwertein der Therapie
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Dose-response curve to inhaled salbutamol.
Cazzola et al. 1999; Matthys et a. Z. für Kard., 10 / 2001l
Nebivolol – Kein Einfluß auf die Lungenfunktion
Plazebo
Nebivolol, 5mg
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Maximalleistung Leistung bei 4,0 mmol/l Laktat
Wat
t
Wat
t
mod. nach H.-G. Predel, American Journal of Hyperten sion, 4/99, Vol 12, No. 4Part 2 (1999)
Nebivolol und körperliche Leistungsfähigkeit
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Nach B. R. Brehm et al.,Herz 24 (1999), Nr. 5
Antiproliferative Effekte
Hemmung der Proliferationvon humanen koronararte-riellen glatten Muskelzellen(BrdU-ELISA) durch Nebivolol-Vergleich mit anderen Beta-blockern.
Kontrolle
Nebivolol ®
Carvedilol
Metopropol
Propanolol
*p<0,05
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Quelle: Wisenbaugh T. et al., Am Coll. Cardiology 2 1 (1993) 1094-1100
Pro
zent
MAP: mittlerer arterieller BlutdruckHF: HerzfrequenzSV: SchlagvolumenHMV: HerzminutenvolumenEF: AuswurffraktionLVEDP: linksventrikulärer
enddiastolischer DruckSVR: peripherer Gefäßwiderstand
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten
Nebivolol Plazebo
Hämodynamik unter Nebivolol Therapie
Peripherer Widerstand �
Schlagvolumen ����
Ejektionsfraktion ����
Linksventrikulärerenddiastolischer Druck �
MAP HF
SV HMV EF
LVEDP SVR
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Hämodynamische Effekte von Nebivolol
Vorlast
MyokardialeWandspannung
Ausgeglichenekardiale
Entlastung
Antianginöse Effekte
Herzfrequenz
DiastolischesFüllungsmuster
Verbesserte links-ventrikuläre Funktion
Auswurffraktion
Schlagvolumen
Herzminutenvol.
Elastizitätgroßer Gefäße
Nachlast
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Atenolol PlazeboNebivolol
Pro
zent
Quelle: Rousseau et al., J. Cardiac Failure 2 (1996 ) 15-23
Belastungstoleranz im Vergleich
Wirkung von 5 mg Nebivo-lol und 50 mg Atenolol aufdie Ausdauer unter Höchst-belastung bei Patienten mit KHK, Z. n. Myokardinfarkt(Prozentuale Zunahme ge-genüber Ausgangswerten)
P<0,01
P<0,38 P<0,65
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Zeit bis zumpektanginösen
Schwellwert (sec.)
ST-Strecken-senkung
(mm)
Cherchi A. et al., Drug invest. 3 (Suppl. 1) (1991) 86-98
Nebivolol - Einfluß auf pektanginöse Parameter
4h nach Einnahme
Plazebo
8h nach Einnahme
Plazebo
P<0,05
P<0,01
Nebivolol
P<0,05
P<0,05
Nebivolol
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Herzleistung, Therapie im Vergleich
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten*P
roze
nt
HF: Herzfrequenz
LVEDP: linksventrikulärer
enddiastolischer Druck
HMV: Herzminutenvolumen
SV: Schlagvolumen
EF: Auswurffraktion
Nach Daten vonWisenbaugh T. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 21 (199 3) 1094-1100und Eichhorn E. J. et al., j. Am. Coll. Cardiol. 24 (1994) 1310-1320
*
NebivololMetopropol
HF LVEDP HMV SV EF
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40,7
15,6
4,230,490,73
0
5
1015
20
25
30
3540
45
50
Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Bucindolol
Brixius et al., Brit J Pharmacol (2001) 133:1330-1338
Sel
ektiv
itäts
ind
ex
Beta1 - Selektivität verschiedener Beta- Rezeptoren Antagonisten
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NO- Freisetzung im Vergleich
0,065
0,115
0,165
0,215
0,265
Nebivolol Metoprolol Kontrolle
Broeders et al., Circulation 2000;102: 677-684
[NO
] /S
A(x
1 0-4
µm
ol/L
*m2 ) P< 0,05
n.s.
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Plasmarenin Aktivität unter Nebivolol
0
5
10
15
20
Vor Therapie unter Nebivolol
Greven et al., Drug Research 2000;50 (II.11): 973-979
ng A
n gio
ten s
in I
/ml /
h
P< 0,01
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Reduktion des oxidativen Stresses unter Nebivolol
Troost et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 2000; 50: 377-379
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Kontrolle Nebivolol
[NO
] /S
A(x
1 0-4
µm
ol/L
*m2 )
P<0,01
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Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß
Ste
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0
20
40
60
80
Dawes et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48 (1999) 460
NO-vermittelte Gefäßerweiterung
bei Hypertonikern mit
gestörter Endothelfunktion
ohneL-NMMA
L-NMMA(NO-
Antagonist)
P<0,0006
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Vasodilatation unter Nebivolol
0
100
200
300
400
Nebivolol Atenolol Placebo
Tzemos et al., Circulation (2001), 104:511-514
Pr o
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Blu
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5mg 50mg
Doppelblinde Cross-over Studie bei essentiellen Hypertonikernüber 2 x 8 Wochen
P< 0,01
n.s.
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40 50 60 70 80 Jahre
"Karriere" eines typischen Hypertonikers
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Hypertonietherapie mit Betablocker
Vorteilhaft bei:
hyperdynamer Regulation,
tachykarden Herzrhythmusstörungen,
ängstlichen, jungen Hypertonikern,
koronarer Herzkrankheit (KHK)
Zustand nach Myokardinfarkt,
linksventrikulärer Hypertrophie,
diastolischer Dysfunktion.
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EC
VSM
Kelm, Straner; Internist 40 (1999) 1300-1307
Aufgaben des vaskulären Endothels
Interaktion mit Thrombozyten
Änderungen des Gefäßtonus
Adhäsion von Leukozyten
Gefäßarchitektur:extrazelluläre MatrixWachstum von VSM + Fibrolasten
Abb.: Regulatorische Aufgabendes vaskulären Endothels,welche für die Aufrechterhaltungder Funktion und Architektur derGefäßwand wesentlich sind(EC = Endothelzelle, VSM=glatte Gefäßmuskelzelle)
GerinnungFibrinolyse
VaskulärePermeabilität
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Blutdruck diastolisch
Plasmaspiegeltroughpeak
mm
Hg
Start Woche
L. von Nueten et al.; American Journal of Therapeuti cs 5 (1998) 237-243
RR diastolisch
Effektive 24 h-Wirkung
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Zirkadianer Rhythmus
Stunden nachletzter Dosis
7 Uhr 13 Uhr 19 Uhr 1 Uhr 7 Uhr
Y. Lacouricière et al.; J. Clin Pharmacol 32 (1992) 660-666
mm
Hg
Start
Plazebo
Nebivolol, 5mg
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Nebenwirkungen (in %) Nebivolol (n=419) Plazebo (n=387)
Nach van Nueten L. et al., interne Nebivolol-Dokumen tation (1994)
Nebenwirkungsspektrum
Impotenz 0,2 0,3
Kopfschmerzen 6,0 11,1
Schlafstörungen 0,7 2,3
Depressionen 0,5 0,3
Bradykardie 0,7 0,3
Parästhesien 2,6 0,3
Abgeschlagenheit 4,3 2,3
Schwindel 4,8 2,3