LAPORAN JOURNAL READING DAN

CRITICAL APPRAISAL

STASE ILMU PENYAKIT SARAF

“Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage

A Randomized Controlled Pilot Trial”

Oleh:

Andikha Novitasari Caesaria Ningsih

09711217

Dokter Pembimbing Klinik:

dr. Ahmad Tanji, Sp.S

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

YOGYAKARTA

2014

2

1. Judul Jurnal

Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A

Randomized Controlled Pilot Trial

2. Resume Jurnal

Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage:

A Randomized Controlled Pilot Trial

Nikola Sprigg, DM,* Cheryl J. Renton, BSc, MSc,* Robert A. Dineen, PhD,*

Yune Kwong, FRCR,† and Philip M. W. Bath, MD, FRCP*

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 23, No. 6 (July), 2014:

pp 1312-1318

Pendahuluan

Intracerebral Hemoragi dapat menjadi penyebab kematian dan kecacatan

di seluruh dunia. Hal ini berkaitan dengan ukuran hematoma dan perluasan

hematoma yang ditimbulkan. Volume hematoma dapat dikurangi dengan

pembedahan, meskipun tidak dapat ditentukan prognosisnya.

Penelitian mengenai terapi hemostatik telah banyak dilakukan, seperti

faktor VIIa rekombinan, infuse trombosit, dan antiplatelet. Pada penelitian ini

reagen yang diteliti adalah obat antifibrinolitik, yaitu asam tranexamat yang dapat

mengurangi perdarahan. Asam tranexamat dapat diberikan secara oral maupun

intravena. Dikatakan dalam penelitian lain, asam tranexamat dapat mengurangi

angka kematian 20.000 pasien dengan perdarahan pasca trauma, dan mengurangi

risiko perdarahan berulang tetapi meningkatkan risiko iskemik serebri. Tujuan

dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan dan keamanan asam

tranexamat untuk pasien intraserebral hemoragi.

3

Metode

Penelitian ini menggunakan metode prospective, randomized, placebo-

controlled, blinded end point single-center pada pasien intraserebral hemoragi.

Penelitian telah disetujui oleh Cambridgeshire 2 Research Ethics Committee

(November 1, 2010, ref: 10/H0308/80) dan Medicines and Healthcare Products

Regulatory Agency Clinical Trial Authorization (03057/0044/0010001, October 4,

2010) dengan nomer registrasi ISRCTN 50867461 dan dilakukan sesuai dengan

Deklarasi Helsinki and Good Clinical Practice.

Data dianalisis dengan menggunakan uji Fisher exact, T-test, dan uji

Mann-Whitney U. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple

Mac, versi 11, SPSS Inc, Chicago, IL). Analisa yang dilakukan dengan intention-

to-treat; dikatakan signifikan apabila nilai P<0,05.

Sebelum melakukan penelitian, pasien diberikan informed consent secara

tertulis. Apabila pasien tidak memungkinkan untuk dilakukan inform consent

dapat diwakilakn oleh keluarga pasien. Karena ini adalah studi kelayakan, tidak

ada perhitungan ukuran sampel dilakukan.

Sampel dan Desain Peneletian

Pasien dewasa dengan intraserebral hemoragi akut yang dirawat di

Nottingham University Hospital NHS Trust. Kriteria eksklusi yaitu riwayat

intraserebral hemoragi sebelumnya, riwayat penyakit tromboemboli, riwayat

stroke iskemik, infark miokard, penyakit arteri perifer, dan penurunan fungsi

ginjal dalam 12 bulan terakhir, kehamilan dan menyusui.

Seluruh pasien yang telah memenuhi syarat sebagai sampel dibagi dalam

dua kelompok, yaitu kelompok pertama yang akan mendapat terapi asam

tranexamat 1gram loading-dose infus selama 10 menit kemudian dilanjutkan

1gram selama 8jam. Kelompok kedua mendapatkan 0,9% salin yang merupakan

plasebo. Pengacakan sampel 2:1 (asam tranexamat : plasebo) dengan

meminimalisasi pada usia, jenis kelamin, tingkat keparahan yang dinilai dengan

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), dan onset stroke.

4

Hasil

Dari 107 pasien yang diskrining antara Maret 2011 dan April 2012, 24

yang, ada 3 pasien yang menolak untuk menyetujui penelitian. Semua sampel

menerima semua injeksi bolus, dan 1 pasien dalam kelompok traneksamat tidak

menerima infu karena timbul reaksi alergi. Tidak ada pasien yang hilang untuk

menindaklanjuti. Namun, kognisi, mood, dan kualitas data hidup yang hilang di

sejumlah peserta yang tidak mampu menjawab pertanyaan-pertanyaan karena

masalah komunikasi. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil fungsional

antara kelompok yang diberikan asam tranexamat ataupun plasebo. Enam pasien

dalam kelompok asam tranexamat dan dua pada kelompok kontrol memiliki SAE.

Salah satu pasien mengalami deep vein thrombosis 8 hari setelah pengobatan

dengan asam tranexamat; 5 pasien dalam kelompok TA dan 2 pada kelompok

kontrol memiliki kerusakan neurologis (NIHSS skor> 1). Empat pasien memiliki

radiologi HE, 3 pada kelompok TA dan 1 pada kelompok kontrol. Ada

kecenderungan untuk peningkatan yang lebih besar persen HV pada kelompok

kontrol (9,7%) dibandingkan kelompok TA (5,4%).

Koefisien korelasi intraclass dari 0,997 (95% confidence interval 0,989-

0,999, P <0,0005) dan 0,953 (95% confidence interval 0,803-0,990, P <0,0005)

diperoleh untuk volume ICH mutlak dan untuk perubahan dihitung volume ICH.

Perbedaan rata-rata dalam pengukuran Volume ICH absolut antara 2 pembaca

adalah 1,75 mL (kisaran 0,01-4,91 mL).

Pembahasan

Pada penelitian ini menunjukkan bahwa agen prohemostatic asam

tranexamat dapat digunakan pada pasien intraserebral hemoragi. Namun, angka

yang terdaftar dalam penelitian ini terlalu kecil untuk menarik kesimpulan tentang

keamanan atau keefektifan asam tranexamat.

Dua puluh empat sampel yang didapatkan selama lebih dari 2 tahun, baik

yang menerima asam tranexamat maupun plasebo tidak mempunyai perbedaan

yang signifikan terhadap efek samping yang ditimbulakn selama penelitian

berlangsung. Acara yang merugikan yang paling umum adalah kerusakan

5

neurologis, sering dikaitkan dengan HE, meskipun dalam sejumlah pasien, itu

terkait dengan penyebab sistemik, seperti pneumonia aspirasi atau fibrilasi atrium.

Sehubungan dengan VTE, komplikasi potensial dengan asam tranexamat, 1 pasien

memiliki deep vein thrombosis 8 hari setelah pengobatan dengan TA; angka yang

lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan; Namun, ada peningkatan VTE

terlihat pada CRASH.

Keterbatasan penelitian ini adalah studi penelitian yang sangat kecil,

dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara

acak dari asam tranexamat pada pasien intraserebral hemoragi. Selain itu, sampel

yang direkrut pada waktu rata-rata 10-15 jam postonset, yaitu, dalam masa akut

daripada fase hiperakut setelah perdarahan intraserebal. Namun demikian, ada

kemungkinan bahwa agen prohemostatic perlu diberikan lebih awal jika ingin

lebih efektif dalam mengurangi hematom karena ekspansi terjadi awal setelah

onset. Semua sampel yang menjalani HE terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset

stroke, dan 5 dari 6 menerima pengobatan lebih dari 12 jam setelah tekanan

ritmik. Pasien dalam kelompok perlakuan yang terdaftar lebih awal dan memiliki

volume hematoma awal agak lebih besar meskipun kedua pengamatan yang tidak

signifikan. Temuan ini tidak mengejutkan karena pengacakan sebelumnya

diharapkan akan terkait dengan stroke yang lebih parah presentations. Meskipun

pada penelitian ini tidak mengkonfirmasi fibrinolisis yang terhambat in vitro,

rezim dosis yang digunakan asam tranexamat sebagai antifibrinolytic pada

penelitian lainnya.

Kesimpulan

Asam tranexamata sebagai antifibrolitik dapat digunakan pada pasien

intraserebral hemoragi.

6

3. Worksheet Critical Appraisal

Worksheet Critical Appraisal

Jurnal Terapi

Judul : Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A

Randomized Controlled Pilot Trial.

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 23, No. 6 (July), 2014.

Validitas

1a. Apakah alokasi pasien terhadap

terapi/perlakuan dikalukan secara

random?

Ya. Alokasi pasien dilakukan secara

random.

“We performed a prospective,

randomized, placebocontrolled,

blinded end point single-center phase

IIa trial of TA in patients with acute

spontaneous ICH.”

Terdapat pada method (halaman

1313)

1b. Apakah randomisasi dilakukan

tersembunyi?

Ya. Alokasi pasien dilakukan secara

tersembunyi.

“We performed a prospective,

randomized, placebocontrolled,

blinded end point single-center phase

IIa trial of TA in patients with acute

spontaneous ICH.”

Terdapat pada method (halaman

1313)

1c. Apakah antara subjek penelitian

dan peneliti „blind‟ terhadap

terapi/perlakuan yang diberikan?

Tidak. Subjek penelitian dan peneliti

mengetahui pengalokasian kelompok

pasien dan perlakuan yang diberikan.

“The Data Safety Monitoring

Committee reviewed unblinded safety

7

data after 6, 12, and 18 patients have

been recruited and followed for 7

days.”

Terdapat pada methode bagian

outcomes (halaman 1313)

2a. Apakah semua subjek yang ikut

serta dalam penelitian diperhitungkan

dalam hasil/kesimpulan? (Apakah

pengamatannya cukup lengkap?)

Ya. Penelitian yang dilakukan sudah

cukup lengkap.

“Patients were randomized to receive

either intravenous TA (Cyklokapron;

Phamacia Limited, Kent, UK)

administered as a 1-g loading dose

infusion for 10 minutes followed by a

1-g infusion for a period of 8 hours or

matching placebo (.9% saline)

administered by identical regime.”

”The primary outcome was trial

feasibility (surrogate for trial

acceptability:number of patients

screened who are eligible for

enrollment and who gave informed

consent). Secondary outcomes

included tolerability (adverse events

occurring during or after

administration of TA) and safety

(clinical information on ischemic

events [IS, transient ischemic attack,

acute coronary syndrome, PAD] and

VTE were also recorded).”

Terdapat pada methode bagian

intervention dan outcomes (halaman

1313)

8

2b. Apakah pengamatan yang

dilakukan cukup panjang?

Ya. Pengamatan yang dilakukan

cukup panjang untuk penelitian ini,

yaitu selama tujuh hari.

“… patients have been recruited and

followed for 7 days.”

Terdapat pada methode bagian

outcomes (halaman 1313)

2c. Apakah subjek dianalisis pada

kelompok dimana subjek tersebut

dikelompokkan dalam randomisasi?

Ya. Subjek yang memenuhi kriteria

dibagi menjadi dua kelompok dan

tetap berada pada kelompoknya

masing-masing sampai penelitian

selesai dianalis.

Terdapat dalam Figure 1. Consort

flow diagram halaman 1314.

3a. Selain perlakuan yang

dieksperimenkan, apakah subjek

diperlakukan sama?

Ya sama dalam setiap kelompok

penelitian. Perlakuan yang diteliti

dibagi menjadi dua kelompok, yaitu

kelompok pertama yang diberikan

terapi asam tranexamat dan kelompok

kedua diberikan plasebo saline 9%.

“Patients were randomized to receive

either intravenous TA (Cyklokapron;

Phamacia Limited, Kent, UK)

administered as a 1-g loading dose

infusion for 10 minutes followed by a

1-g infusion for a period of 8 hours or

matching placebo (.9% saline)

administered by identical regime.”

Terdapat pada methode bagian

intervention (halaman 1314)

9

3b. Apakah kelompok dalam

penelitian sama pada awal penelitian?

Ya. Kedua kelompok sama secara

statistik.

“Adult patients with acute (,24 hours

after ictus) spontaneous ICH were

identified and enrolled from the

stroke service at Nottingham

University Hospital NHS Trust. The

principal exclusion criteria included

secondary ICH (anticoagulation,

known vascular malformations),

previous venous thromboembolic

disease (VTE), recent (,12 months)

ischemic events (ischemic stroke [IS],

myocardial infarction, peripheral

artery disease [PAD]), renal

impairment (estimated glomerular

filtration rate ,50 mmol), and

pregnancy or breast feeding.”

Terdapat pada methods bagian

subjects (halaman 1314)

Importance

1. Berapa besar efek terapi? 10% pada kelompok penelitian

menggunakan terapi asam tranexamat

dan 0% pada kelompok tobramisin

0,3%. Nilai p = 0,005.

CER = 100%

EER = 90%

ARR = CER – EER = 10%

RR = 0,9

RR < 1, terapi yang diberikan dapat

10

mengobati perdarahan intraserebral.

NNT primary end points = 1

𝐴𝑅𝑅 = 10

Sehingga membutuhkan 10 orang

yang mendapatkan terapi untuk

menyembuhkan 1 pasien perdarahan

intraserebral.

2. Seberapa tepat estimasi efek

terapi?

95%Cl = 98,9% sampai 99,9%

Applicable

1. Apakah pasien yang kita miliki

sangat berbeda dengan pasien

dalam penelitian?

Tidak. Pasien yang menjadi subjek

penelitian dengan pasien yang kita

miliki tidak jauh berbeda.

2. Apakah hasil yang baik dari

penelitian dapat diterapkan

dengan kondisi yang kita miliki?

Ya. Hasil dari penelitian ini dapat

diterapkan karena penyakit

perdarahan spontan pada intaserebral

tidak tergantung pada geografis,

tetapi lebih pada gaya hidup setiap

individu.

3. Apakah semua outcome klinis

yang penting dipertimbangkan

(efek samping yang mungkin

timbul)?

Ya. Pada peneltian ini, peniliti sudah

mempertimbangkan outcome klinis

yang mungkin terjadi. Tidak ada efek

samping yang ditimbulkan pada saat

penelitian.

4. Apakah sudah memahami harapan

dan pilihan pasien?

Ya. Penelitian ini sudah sesuai

dengan harapan dan pilihan paasien.

5. Apakah intervensi yang akan

diberikan akan memenuhi harapan

pasien? Pasien siap akan

konsekuensinya?

Ya. Apabila penelitian ini diterapkan

maka harapan pasien akan terpenuhi.

11

Kesimpulan

Dari hasil penelitian validitas dan kepentingan, dapat disimpulkan bahwa

penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi.