Traitements dans l'Arthrite Juvénile Idiopathique

Dr Christine PietrementCentre de compétence AJI

CHU de Reims

KOURIR, 19 mai 2013

AJI : classification

Formes systémiques (maladie de Still)

Formes poly articulaires avec facteur rhumatoïde

Formes poly articulaires sans facteur rhumatoïde

Formes oligo articulaires

moins de 5 articulations touchées au cours des six 1ers mois

Arthrites avec enthésopathies

Rhumatisme psoriasique

Autres arthrites

Principes généraux du traitement

Prise en charge multi-disciplinaire

Médecin de proximité (pédiatre, ou généraliste) Pédiatre rhumatologue Ophtalmologiste de proximité/ spécialisé Médecin de rééducation fonctionnelle Orthopédiste Kinésithérapeute Psychologue/pédopsychiatre Acteurs de santé à l'école Parents / association

Objectifs

Rémission complète de la maladie chez la quasi totalité des patients grâce aux progrès des 15 dernières années efficacités +++ des biothérapies

Qualité de vie satisfaisante Sans retentissement sur la vie familiale, scolaire,

sociale Utilisation plus restreinte de la corticothérapie Prévention des complications à long terme

Traitements

• Traitements de première intention

– Par voie générale : AINS

– Par voie locale

• Corticoïdes

• Méthotrexate

• Biothérapie

AINS

AINS : anti inflammatoires non stéroïdiens

Contre la fièvre (antipyrétique) Contre la douleur (antalgique) Contre l'inflammation (anti inflammatoire)

– comme les corticoïdes

– mais moins puissants

– Mais moins d’effets secondaires

• Mode d’action : en bloquage d’une enzyme (la cyclo oxygénase)

– Rôle dans la formation des substances provoquant une inflammation

• Blocage des prostaglandines

– estomac, rein

– effets secondaires

Anti inflammatoires non stéroïdiens

par la bouche (per os) tous les jours à dose relativement élevées en 2 à 3 prises par jour seuls ou en association à un traitement de fond efficacité à tester, pour éventuellement en

changer

Anti inflammatoire non stéroïdiens

dci / NOM COMMERCIAL Nombre de prises par jour Limitations

Effet anti-COX non sélectif

acide acétylsalicyliqueASPEGIC®

3 à 6 Moins utilisée

diclofenacVOLTARENE®

2 ou 3 (1 pour LP) AMM : Poids > 16 kg

naproxèneAPRANAX® NAPROZYNE®

2 ou 3 AMM : Poids > 25 kgFDA : > 2 ans

ibuprofèneADVIL ® NUREFLEX®

3 ou 4 ( 1 si LP) AMM : > 3 moisFDA : > 6 mois

indométhacineINDOCID®

2 ou 3 (1 si Chrono) AMM : > 15 ansFDA : dès naissance

piroxicamFELDEN®

1 AMM > 15 ans

Effet anti COX- 2 (moins d'effets gastriques ?)

CelecoxibCELEBREX®

1 à 2 AMM > 15 ansFDA : > 2 ans

NimésulideNEXEN®

2 AMM > 15 ans

En général bonne tolérance

Mais effets secondaires possibles : douleur à l'estomac : gastrite

• Douleurs + importantes...saignements

• Moins importants / adultes

• >> Prise avec des aliments

Anti inflammatoires non stéroïdiens

Problèmes au niveau des reins

– rares

– favorisés par la déshydratation

Maux de têtes, irritabilité (Indocid) Foie :

augmentation des enzymes hépatiques, en général peu important

Problème de coagulation peu importants (bleus)

Anti inflammatoires non stéroïdiens

Traitements

• Traitements de première intention

– Par voie générale : AINS

– Par voie locale

• Corticoïdes

• Méthotrexate

• Biothérapie

En cas d'atteinte isolée d'une articulation Corticoïdes particuliers

En cas d'uvéite Collyres à base de corticoïdes Collyres mydriatiques

Traitement 1ère intention : LOCAL

Kinésithérapie si début de mauvaise position Encourager l'activité physique

Traitement 1ère intention

Traitement devenu rarement utilisé par voie générale (orale)

Sauf :

– Forme systémique (Still)

– Atteintes oculaires sévères

Corticoïdes/corticostéroïdes

• Forme naturelle = hormones sécrétées par les glandes surrénales

• Fabrication synthétique – Effet anti inflammatoire puissant

– Effet >>>> anti inflammatoires Non Stéroïdiens

– Effets secondaires >>> AINS

– Interfère avec réactions immunitaires et inflammatoires

• Complexe et non spécifique

– Avec d'autres réactions du corps

• Métabolisme lipides, glucides

• Système cardiovasculaire (Pression artérielle)

Corticothérapie : corticoïdes

• Forme naturelle = hormones sécrétées par les glandes surrénales

• Fabrication synthétique – Effet anti inflammatoire puissant

– Effet >>>> anti inflammatoires Non Stéroïdiens

– Interfère avec réactions immunitaires et inflammatoires

• Complexe et non spécifique

– Interfère avec d'autres réactions du corps

• Métabolisme lipides, glucides

• Système cardiovasculaire (Pression artérielle)

Corticothérapie : corticoïdes

• Voie d'administration dépend de la pathologie à traiter et de la gravité

• Par voie générale 

Par la bouche : cp à avaler Cortancyl ®) /cp soluble Solupred ®

Corticoïdes/Stéroïdes

• Par voie générale : par la bouche : cp

• Le plus souvent : une dose unique le matin

• Parfois : matin et soir Au début des formes systémiques d'AJ (Still)

• Parfois : une prise le matin un jour sur deux   » quand la maladie le permet

» diminue les effets secondaires (croissance)

Corticoïdes/Stéroïdes

• Par voie générale : par la bouche : cp à avaler

• Arrêt doit se faire progressivement après un traitement de plusieurs semaines / mois

– Risque de rechute de la maladie– Risque de mauvaise tolérance

(suppriment la production d'hormones internes naturelles)

Corticoïdes/Stéroïdes

Effets secondaires: par voie générale – Effets secondaires d'autant plus importants que leur utilisation est

prolongée

– Augmentation de l'appétit

>> Prise de poids rapide / vergetures

>> Régime alimentaire

• limité en sucre lents (pâtes, riz, pommes de terre...)

• sans sucre rapide (bonbons, sucre...)

• pauvre en graisse

• limité en sel (sodium)

• Perte de poids à la diminution/arrêt, mais lente

• Régime difficile : AIDER votre enfant

Corticoïdes/Stéroïdes

Effets secondaires: par voie générale  – Trouble de la croissance

• Si donné chaque jour

• doses > 0,2 à 0,3 mg/kg/j

• Moins de risque si possible de le donner un jour sur deux

• Rattrapage du retard possible après l'arrêt, surtout si enfant est jeune

– Altération des défenses contre les infections

• Plus fréquentes

• Plus graves

• Varicelle : prévenir dès contact /premiers boutons

Corticoïdes/Stéroïdes

Effets secondaires: par voie générale  – Fragilisation osseuse

• Douleurs osseuses

• Fractures

• Quantification de la décalcification osseuse par examen : ostéo densitométrie

• Risque diminué par des apports de calcium (1000 mg/j) et de vitamine D (Stérogyl® / Uvedose®)

– Cataracte

– Acné

– Problème de sommeil, troubles de l'humeur

Corticoïdes/Stéroïdes

• Par voie générale : Voie intra veineuse

• effet très rapide, très puissant, de courte durée

• « bolus » ou « shot  »

• perfusion sur quelques heures (4-6H)

• à l'hôpital

• Methylprednisolone = Solumédrol®

Corticoïdes/Stéroïdes

• Voie locale :

• oculaire (collyre)

• Peau (gel) /articulation (injection)

Corticoïdes/Stéroïdes

• Par voie locale: injection articulaire

• Corticoïdes d'action retardHexacétonide de triamcinolone (Hexatrione®)

• Injection à l'hôpital

• Selon âge de l'enfantSous anesthésie locale (Emla® / Entonnox®)

Sous anesthésie générale

• Articulation gardée au repos les 3 jours suivants (attèle)

Corticoïdes/Stéroïdes

• Par voie locale: injection articulaire• Efficacité pendant plusieurs mois

• Plusieurs injections possibles mais espacées

• Difficultés :

• facile pour les grosses articulation (genoux)

• difficile pour les petites articulations

• praticien entraîné à ce geste chez l'enfant

• Plusieurs articulations peuvent injectées au même moment

• Possible atrophie cutanée post injection

• Problème uniquement esthétique

• Régression avec le temps

Corticoïdes/Stéroïdes

Traitements

• Traitements de première intention

– Par voie générale : AINS

– Par voie locale

• Corticoïdes

• Méthotrexate

• Biothérapie

Traitement de fond classique : Méthotrexate

Utilisé depuis très longtemps chez l'enfant dans différentes maladies, comme le cancer

Cancer : utilisé à haute dose, il ralentit la vitesse de division des cellules

Arthrite juvénile :

– à faibles doses

– administration intermittente

– autres mécanismes pour l'action anti inflammatoire

– très peu d'effets secondaires

• Plusieurs marques : Methotrexate / Novatrex

• Cp à avaler ou injection

• Injection :

– Intra veineuse, sous cutanée, intra musculaire

– Mieux toléré sur le plan digestif

• Comprimé :

– avant le repas avec un peu d'eau

• Une fois par semaine, toujours le même jour de la semaine

• Traitement à long terme

Méthotrexate

Effets secondaires Le plus fréquent : embarras gastrique, nausées

Diminué si prise le soir Médicaments anti nauséeux possibles Passage aux injections

Infections plus sévères :• Varicelle, zona

• Traitement plus énergique (Zovirax®)

Méthotrexate

Effets secondaires aphtes dans la bouche plus de cheveux sur brosse/peigne complications pulmonaires signalées

• plus fréquentes chez adulte• Si apparition d'une toux : en parler à son médecin

Pas d'alcool Pas de grossesse Hypospermie

Méthotrexate

Effets secondaires cytopénie

Nécessite une surveillance des globules du sang et des plaquettes (NFS)

Augmentation des transaminases du foie Dosage des ASAT ALAT

• Initialement tous les mois• Puis tous les 3 mois• Se corrige si baisse des doses ou arrêt

Méthotrexate

• Bilan avant prescription :

Absence d'infection en cours

Vérification des vaccinations obligatoires + complément

– Anti méningococcique

– Anti pneumococcique

– Anti cancer col utérus

Méthotrexate

Résultats variables d'un patient à l'autre

Efficacité après 4 à 6 semaines

Contrôle parfait de la maladie avec ce seul traitement chez une minorité de patients qui ont une atteinte polyarticulaire et/ou systémique

Méthotrexate

Nouveaux traitements : biothérapies

Bouleversement du pronostic des AJI Meilleure compréhension des mécanismes

pathologiques Depuis une douzaine d'années

Juste après leur utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte

Amélioration chez plus de 70 90% des patients en échec de méthotrexate après quelques semaines de traitement

Rémissions complètes de la maladie sur le long terme

Amélioration de la qualité de vie diminution absentéisme scolaire

Prévention des lésions osteo articulaires

Biothérapies

Anti TNF

CTLA-4Ig

Anti récepteur de l'IL6

Anti IL1

Biothérapies

cytokines

immunité - inflammation

immunité - inflammation

immunité - inflammation

immunité - inflammation

immunité - inflammation

immunité - inflammation

Pro-inflammatoires

Anti-inflammatoires

TNF, IL-1, -6, -12, 15, 18

TGF, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra

Anti TNF

Biothérapies

Synoviocyte

cellule T

Macrophage

production decytokines pro-inflammatoires

expression des molécules d’adhésion => migration des cellules dans les articulations

production de métalloprotéinases

=> lésions du cartilage

TNF

Anti TNF

• empêchent l'action du TNFmolécule centrale dans la réaction inflammatoire

• Récepteurs solubles du TNF

• Anticorps monoclonaux inhibiteur du TNF

Biothérapies

Anti TNF

Puissant effet anti inflammatoire • Pendant le temps qu'ils sont donnés

Plus grande fragilité vis à vis des infections • Plus spécialement la tuberculose

• Arrêt du traitement si infection grave

Autre problème : immunitaire• Inflammation tube digestif

Biothérapies

Les anti TNF

Etanercept / Enbrel®

• Récepteurs solubles du TNF

Biothérapies

ENBREL

Les anti TNFEtanercept / Enbrel®• Récepteur soluble du TNF

– À partir de 2 ans– Sous cutané, 2 fois / semaines– pas de réaction allergique– à la maison– AJI polyarticulaire avec échec Méthotrexate

Biothérapies

Les anti TNF

Adalimumab / Humira®

Anticorps monoclonal inhibiteur du TNF

Biothérapies

HUMIRA

Les anti TNF

Adalimumab / Humira®

Anticorps monoclonal inhibiteur du TNF• après 4 ans

• Sous cutané, toutes les 2 semaines

• pas de réaction allergique

• à la maison

• AJI polyarticulaire avec échec Méthotrexate

• uvéite non contrôlée

Biothérapies

Les anti TNF

Infliximab / Remicade®

Anticorps monoclonal inhibiteur du TNF

Biothérapies

REMICADE

Les anti TNF

Infliximab / Remicade®

Anticorps monoclonal inhibiteur du TNF• J1, J15, puis espacement

• à l'hôpital

• Intra veineux sur 2 heures

• Réactions allergiques possibles + fortes

• Peu utilisé

Biothérapies

ENBREL

REMICADE HUMIRA

CTLA-4Ig

Abatacept : Orencia®

Molécule qui interfère avec le second signal entre la cellule présentatrice de l'antigène et le lymphocyte T

Biothérapies

CTLA-4IgAbatacept : Orencia®

Molécule qui interfère avec le second signal entre la cellule présentatrice de l'antigène et le lymphocyte T

• Iv, 30 minutes• À l’hôpital• Toutes les 4 semaines• Après 6 ans• AJI polyarticulaire après échec anti TNF

Biothérapies

Anti récepteur de l'IL6

Tocilizumab / Roactemra®• Anticorps anti récepteur de l'interleukine 6

Biothérapies

cytokines

Anti recepteur IL6

Anti récepteur de l'IL6

Tocilizumab / Roactemra®

Anticorps anti récepteur de l'interleukine 6

• IV perfusion toutes 2 semaines

• AJI systémique (maladie de Still)

• Essai AJI polyarticulaire

Biothérapies

Anti IL1

Anakinra : Kineret®Anti-récepteur à IL1

Biothérapies

cytokines

Anti récepteur IL1

Anti IL1

Anakinra : Kineret®Anti-récepteur à IL1

• Sous cutané

• Tous les jours

• Pas d'AMM pédiatrique mais utilisé dans AJI systémique

Biothérapies

Biothérapies Précaution à prendre

• Bilan avant prescription :

– Absence d'infection en cours

– Éliminer un risque de tuberculose

Vérification des vaccinations + complément

– Anti méningococcique

– Anti pneumococcique

– Anti cancer col utérus

Biothérapies Précautions à prendre

Risque :

– Infectieux

– Baisse des globules blancs

– Augmentation des enzymes hépatiques

– Manifestation dysimmunitaire (MICI, psoriasis...)

– Absence de données sur risque de cancer au delà de12-13 ans de recul,

– Actuellement : rassurant

Biothérapies Quand les arrêter ?

– Action le plus souvent suspensive

– Rechute de la maladie après 4 à 6 mois d'arrêt de traitement

– Mais tendance spontanée de la maladie à s'éteindre

• Études en cours, pas encore de réponse définitive

– Recherche de marqueurs d'activité de la maladie

Biothérapies : en pratique pour les patients

• Diminuer le risque d'infection

– Désinfection immédiate d'une plaie

– Lavage les mains plusieurs fois par jour

– Bonne hygiène bucco dentaire, contrôle régulier chez le dentiste

– Désinfection du site d'injection du médicament

Biothérapies : en pratique pour les patients

• Contacter un médecin

– en cas de doute

– de suspicion

– d'infection avérée 

– de fièvre, frissons, infection urinaire, toux...

Biothérapies : en pratique pour les patients

• En cas de soins dentaires ou chirurgicaux prévus :

– Le signaler au dentiste ou chirurgien/anesthésiste– En parler au pédiatre rhumatologue– Pour décaler, suspendre ou ne pas modifier le

traitement

• En cas de prise en charge en urgence– Prévenir l'équipe médicale /carnet de santé /

carnet de suivi

Biothérapies : en pratique pour les patients

• Prévention de la douleur des injections

– Sortir le médicaments 15 à 30 minutes avant l'injection

– Choisir une zone de peau saine, en changer

– Refroidir la zone d'injection

– Injecter lentement le produit

– Ne pas frotter ni masser après l'injection

– Éventuellement, après refroidir à nouveau

Biothérapies : développements à venir…

• Voies d 'administration (sous cutanée)

• Augmentation de la demi vie du médicament = injections moins fréquentes

• Nouvelles indications

• Extension aux très jeunes enfants

Biothérapies : développements à venir…

• Critères d'arrêt : recherche de biomarqueurs de la qualité de la rémission

– Ex : calprotectine sanguine

• Autres molécules :

– Anti IL 17

– Anti janus kinase 3

– Anti Syk

Merci !