1

Klinische Pharmakologie

Fortunately a surgeon who uses the wrong side of the scalpel cuts hisown fingers and not the patient; if the same applied to drugs they would have been investigated very carefully a long time ago.

(Rudolph Buchheim, 1849)

2

Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisons.

W. Withering, 1789.

If in doubt whether or not to give a drug to a person who will soon get better without it, don‘t.

Laurence and Bennett, 1992

3

It is a good remedy sometimes to use nothing

Hippokrates, 460-355 B.C.

Patients may recover in spite of drugs or because of them.

J. H. Gaddum, 1959

4

A drug is any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiological systems or pathological states for the benefit of the recipient

(WHO, 1966)

In der Klinischen Pharmakologie werden Substanzen am Menschen unter dem Gesichtspunkt des unmittelbaren Wertes für die Therapie untersucht. Die Untersuchung neuer, prospektiver Heilmittel am Menschen unterliegt strengen Regeln, die ethischen und statistischen Gesichtspunkten Rechnung tragen müssen.

5

8 Fragen zur Arzneitherapie

1. Soll ich mit einem Medikament eingreifen und wenn ja –

2. Welche Veränderung im Zustand des Patienten/der Patientin hoffe ich zu erreichen

3. Ist das ausgewählte Medikament das am Besten geeignete um den Zustand des Patienten zu verbessern

4. Wie weiß ich wann dies erreicht ist

Fragen zur Arzneitherapie

5. Kann ich das Medikament so applizieren, dass es in der richtigen Konzentration am Wirkort vorliegt

6. Welche anderen Effekte könnte das Medikament haben und sind sie gefährlich

7. Wann höre ich mit der Arzneitherapie auf

8. Stets die Abwägung ‚benefit versus risk‘ oder ‚efficacy in relation to safety‘

[9. ‚Cost-Benefit‘ Abwägung als neue Frage]

6

Major factors associated with non-compliance

1. Education

2. Anxiety

3. Disease

4. Regimen

5. Source of medicine

6. Doctor/patient relation

7. Patient

8. Adverse drug reactions

7

It is unlikely that any patient will reliably take more than three drugs without special supervision

Chronic drug use

1. Feedback systems and rebound phenomena

2. Chronic metabolic changes

3. Specific cell injury or functional disorder

4. Dangers of intercurrent illness

5. Dangers of interactions with other drugs or diet

8

Wirksamkeit und Nutzen beschreiben den Wert eines Arzneimittels in seiner zielgerichteten therapeutischen Anwendung zu einem Zeitpunkt.

3 Arten der Arzneitherapie

1. Kurativ (Antibiotika, aber auch unterstützend kurative wie Narkosemittel)

2. Suppressiv (Analgetika, Antihypertensiva)

3. Preventiv (Malariaprophylaxe)

= ‚benefits‘

9

Weitere ‚benefits‘

- life expectancy

- quality of life

Quality of life has four dimensions

1. Physical mobility

2. Freedom from pain and distress

3. Capability of self-care

4. Ability to engage in normal social interactions

A. Williams, 1983

10

Six areas questionnaire

1. Sleep

2. Physical mobility

3. Energy

4. Pain

5. Emotional reactions

6. Social isolation

Seven areas of daily life

1. Paid employment

2. Looking after the house

3. Social life

4. Home life

5. Sex life

6. Hobbies and interests

7. Holidays

11

The two dimensions of risk

1. The likelihood or probability of an adverse event

2. Its severity

I do not want two diseases – one nature-made, one doctor-made.

Napoleon Bonaparte, 1820

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Die 3 Risikograde

1. Inakzeptabel

2. Akzeptabel

3. vernachlässigbar

War is much to serious a thing to be left to the military

(Talleyrand 1754-1838)

Drugs are much to serious a thing to be left to the medical profession and to the pharmaceutical industry

13

Die Öffentlichkeit will ‚benefit‘ ohne ‚risk‘ und ohne die ungesunde Lebensweise ändern zu müssen –eine eher irrationale Position.

Principal approaches to drug discovery

1. Synthesis of analogues, agonists and antagonists

2. Modification of the structures of known drugs

3. Random screening

4. Discovery of new uses for drugs already in general use

5. Combinatorial synthesis / high throughput screening (HTS)

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Nomenclature

1. Full chemical name

2. Non-proprietary name („generic“)

3. Proprietary name

Examples:

1. 3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-yl) propyldimethylamine

2. Imipramine

3. Tofranil

Drug development – animal studies

1. Pharmacodynamics

2. Pharmacokinetics

3. Toxicologya) single doseb) repeated dose

4. Special toxicologya) mutagenicityb) carcinogenicityc) reproduction

15

Präklinik

1. Pharmacodynamics (actions relevant to the proposed use, and other effects at that dose)

2. Pharmacokinetics

Studies of animals

1. Pharmacodynamics The actions relevant to the proposed use, and other effects at that dose

2. Pharmacokinetics How the drug is distributed in and disposed of by the body.

3. Toxicology Whether and how the drug causes injury. a) Single dose studies (acute toxicity). b) Repeated dose studies (subacute, intermediate and chronic or long-term toxicology).

16

Präklinik3. Toxicology

a) single dose studies (acute toxicity)b) repeated dose studies(subacute/chronic

toxicology)

Duration of repeated dose studies:INTENDED DURATION DURATION OF STUDIES OF USE IN MAN IN ANIMALSSingle dose (or one day) 14 daysUp to 10 days 28 daysUp to 30 days 90 daysBeyond 30 days 180 days

4. Special toxicology: mutagenicity, carcinogenicity, reproduction toxicology

Reproduction studies intended to detect

• embryogenesis

• toxic effect on the fetus

• effects on parturition

• effects on postnatal development

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Aufgabenbereich der Klinischen Pharmakologie

1. Pharmakologie• Pharmakodynamik: wie ein Arzneimittel auf den

Körper wirkt• Pharmakokinetik: Absorption, Distribution,

Metabolismus, Ausscheidung• Toxikologie

2. Therapeutische Evaluation• Welchen Nutzen hat ein Arzneimittel• Wie wird es am besten appliziert• Formale therapeutische Prüfungen • Anwendungsbeobachtungen

Pharmacodynamics is what drugs do to the body. Pharmacokinetics is what the body does to drugs.

18

Clinical pharmacology

1. Pharmacologypharmacodynamics: how drugs, alone and

in combination, affect the body (young, old, well, sick)

pharmacokinetics: absorption, distribution, metabolism, excretion or, how the body, well or sick, affects drugs.

Vor der Marktzulassung eines neuen Arzneimittels muss durch den Hersteller dessen Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nachgewiesen werden.

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Die klinische Prüfung eines Arzneimittels

dient dem Nachweis von

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Klinische Prüfungen

Moralement nécessaire et nécessairement immoral.

J. Bernard (Comité Consultatif national d‘Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé)

20

LEITSÄTZE

► Kontrollierte klinische Prüfungen von Arzneimitteln sind Voraussetzung für die Zulassung eines Arzneimittels

► Das Patientenkollektiv ist nach Ein-und Ausschlußkriterien zu definieren; Zielvariable und statistische Verfahren sind vorab festzulegen

► Vor Beginn der Prüfung ist das Votum der zuständigen Ethikkommission einzuholen

► Die Durchführung der klinischen Prüfung ist im Arzneimittelgesetz (AMG) und in den Good Clinical Practice (GCP)-Richtlinien geregelt

Biomedizinische Forschung am Menschen ist nur zulässig, wenn die Bedeutung des Versuchsziels in einem angemessenen Verhältnis zum Risiko der Versuchspersonen steht.

Deklaration des Weltärztebundes, Helsinki 1964, Hongkong 1989

21

Jeder Proband/Patient einer klinischen Studie muss umfassend und allgemeinverständlich über Wesen, Bedeutung und Risiken des Prüfungsvorhabens aufgeklärt werden und sein schriftliches Einverständnis erteilen.

Einverständnis des Probanden/Patienten (Informed Consent)

Aufklärung über

• Zielsetzung und Ablauf der Studien

• Mögliche Belastungen und Risiken

• Zu erwartende Wirkungen

• Therapeutische Alternativen

• Möglichkeit, jederzeit ohne Angabe von Gründen die klinische Prüfung abbrechen zu können

22

2. Therapeutic evaluationwhether a drug is of value

how it may best be used

formal therapeutic trials

surveillance studies for both efficacy and adverse effects: pharmacoepidemiology and pharmacovigilance

Risikogruppen bei klinischen Prüfungen

1. Schwangere

2. Kinder

3. Alte Menschen

4. Geistig behinderte Menschen (z.B. Arzneimittelprüfungen bei Mb. Alzheimer Patienten

5. Studenten und Firmenangehörige

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Phase I:

Pharmakokinetik und Verträglichkeit, meist gesunde Probanden (20 – 50)

Phase II:

Erprobung bei ausgewählten Patienten (50 – 300)

-Pharmakodynamik, dose-ranging studies, sorgfältig kontrollierte Studien über Wirksamkeit und Sicherheit.

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Phase III:

heterogenes Patientenkollektiv (250 – 1000);

Nachweis von Wirkung und Verträglichkeit bei größeren Patientenkollektiven, auch bei Patienten mit definierten Begleiterkrankungen und Begleitmedikation.

Randomisierte kontrollierte Studien

Phase IV:

Post marketing surveillance, Langzeitstudien von mehr als 1 Jahr Dauer (2000 – 10.000)

25

Methoden Klinischer Prüfungen I

Kontrollierte Klinische Studie (randomisierte, doppelblinde Studien, eventuell mit Crossover)

Die Randomisierung stellt die einzig anwendbare Methode dar, vergleichbare Prüfgruppen zu erhalten

26

Der Placeboeffekt muss in der Beurteilung klinischer Studien berücksichtigt werden.

Der prospektive Doppelblindversuch im Cross-over-Design ermöglicht die zuverlässigsten Aussagen über die Wirkungen eines Pharmakons beim Menschen.

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Methoden Klinischer Prüfungen II

Kohortenstudien (in großem Rahmen werden Wirksamkeit u. Nebenwirkungen aufgezeichnet)

Methoden Klinischer Prüfungen III

Fallkontrollstudien

28

Prospektive Studien (in die Zukunft gerichtet)

Retrospektive Studien (Rückschlüsse werden nachträglich gezogen)

Statistics

A body of methods for making wise decisions in theface of uncertainty

WA Wallis et al. 1957

Level of probability P<0.05 = Wahrscheinlichkeit ist weniger als 5%, dass der Unterschied zufällig ist

Konfidenzintervall 95% = mehr als 95% Vertrauenswahrscheinlichkeit, dass der tatsächliche Wert, oder Mittelwert, in diesem Bereich liegt

29

GenerikaArzneispezialitäten mit gleichem(n) Wirkstoff(en)

und Wirkstoffgehalt, gleicher (praktisch gleicher)

Darreichungsform und Dosierung.

Die 90 % Konfidenzintervalle für AUC und Cmax

müssen im Bereich von 80 – 125 % (4/5 – 5/4)

der Werte des Originärpräparates liegen.

Area Under the Curve (AUC)Area Under the Curve (AUC)

Griesbacher, 2000

[C]

[t]

mg · h————

l

AUC

Area Under the Curve(Fläche unter der Plasmaspiegelkurve)

30

31

Förderung der Generika über die Preisgestaltung

Pre

is Originär

(= 100%)

ZeitPatentablaufOriginärpräparat

MarkteintrittGenerikum

Originär –30% (= 70%)

1. Generikum –47.5% (= 52.5%)

2. Generikum

32

Therapeutic evaluation

•Formal therapeutic trials (experimental cohort studies)

•Surveillance programmes, e.g. case-control studies, and observational cohort studies (large-scale monitoring for efficacy and/or adverse reactions)

33

Formal therapeutic trials

1. „explanatory“ trials

2. „pragmatic“ trials

Formal therapeutic trials are unlikely to reveal:

• adverse effects that are uncommon or occur only after prolonged use, e.g. oral contraceptives and vascular disease; renal damage due to analgesics

• effects in special population groups, e.g. pregnancy, renal or hepatic diseas, since these are generally excluded, reasonably, from formal therapeutic trials

• unexpected therapeutic effects, i.e. potential new uses

• interactions between drugs.

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Aims of randomised controlled trial

• whether a treatment is of value

• how great its value is (compared with other remedies, if such exist)

• in what types of patients it is of value

• what is the best method of applying the treatment; how often, and in what dosage if it is a drug

• what are the disadvantages and dangers of the treatment

Important points in therapeutic trials

1. Equivalent groups of patients

2. Time and place of treatments

3. Precisely framed question

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Types of error – confidence intervals

• Type I error, i.e. finding a difference between treatments when in reality they do not differ

• Type II error, i.e. finding no difference between treatments when in reality they do differ to an extent doctors would want to know about – the target difference

Therapeutic trials

• Fixed-sample trials

• Variable number trials (interim analysis at predetermined intervals)

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Parameters of clinical trials

1. Precision or Power

2. Sensitivity

3. Meta-analysis

Parameters of clinical trials

1. Double-blind and single-blind

2. Placebo medication as a control

3. Within (cross-over) and between (parallel group) patients studies

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Wichtige Abkürzungen, Begriffe und Definitionen bei der Beurteilung klinischer Studien:

EER – experimental event rate

CER – control event rate

ARR – absolute risk reduction

RRR – relative risk reduction

NNT – number needed to treat

4S Studie –Scand. Simvastatin Survival Study4444 Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder überstandenem

Herzinfarkt, tot. Chol 5.5 – 8.0 mmol/l (=erhöht)Prim. Endpunkte: Mortalität/Kardiovaskuläre MortalitätBeobachtungszeitraum 5.4 JahreA) Placebo B) SimvastatinN = 2223 N = 2221PE 256/189 182/111----------------------------------------------------------------------Risk 11.5%/8.5% 8.2%/5.0%Abs. RR 3.3/3.5Relat. RR 29% /41%NNT 30 (1/abs RR x 100)

d.h. ich muss 30 Patienten 5.4 Jahre lang behandeln, um ein fatales Ereignis zu verhindern

38

ASCOT Studie10305 Patienten mit Hypertension, tot. Chol<6.5 mmol/l

(=Normalwert), mittleres Alter 63 J, 19% FrauenPrim. Endpunkt: non-fataler Myokardinfarkt, fatale KHKBeobachtungszeitraum 3.3 JahreA) Placebo B) AtorvastatinN = 5168 N = 5137PE 154 100----------------------------------------------------------------------Risk 2.9% 1.9%Abs. RR 1.0Relat. RR 35% NNT 100 (1/abs RR x 100)

d.h. ich muss 100 Patienten 3.3 Jahre lang behandeln, um einen Herzinfarkt zu verhindern

39

Retrospektive Auswertung der DIG-Studie (1996); Bedeutung des Digoxin Plasmaspiegels

Endpunktdaten und ihre Bedeutung in der KHK

• DefinitionDaten, die die klinische Relevanz einer Behandlung von Ursachen, Symptomen oder Laborwerten mit einer bestimmten Substanz nachweisen.

• Bedeutung- Bestmögliche Therapieentscheidung für KHK-Patienten und Kostenträger auf Basis klinisch relevanter Daten- Signifikante Senkung des Mortalitäts- und Morbiditätsrisikos belegt

40

Cohort Studies

Arzneimittelanwendungsforschung bewertet Quantität und Qualität der Arzneimittelversorgung unter medizinischen, sozialen und ökonomischen Gesichtspunkten.

41

Increase in Health Care Costs

Aging population

Advance in technology

Rising expectations

Die Pharmakoepidemiologie untersucht den Gebrauch und die erwünschten wie unerwünschten Effekte von Arzneimitteln in großen Populationen auf der Basis von Beobachtungsstudien.

42

Die wissenschaftliche Untersuchung eines Arzneimittels nach seiner Markteinführung ist keinesfalls abgeschlossen.

Das System der Spontanberichterstattung ist bislang das einzige Instrument, um seltene bzw. sehr seltene UAW zu erkennen.

43

Das Spontanmeldesystem ist als Frühwarnsystem unentbehrlich!

44

Kriterien zur Beurteilung einer klinischen Studie

- wie ist das untersuchte Patientenkollektiv definiert?

- ist die Fallzahl ausreichend zur Absicherung einer Hypothese?

- ist die Studie offen oder kontrolliert, randomisiert, einfach oder doppelblind angelegt?

- wurde gegen Placebo oder gegen ein anerkanntes Medikament dieser Indikation in ausreichender Dosierung getestet?

Weitere Kriterien

- ist die Dauer der Untersuchung zur Erfassung der Zielparameter geeignet, sind die gewählten Zielkriterien von klinischer Relevanz?

- wurden adäquate Methoden zur Erfassung der Zielvariablen angewandt?

- ist das Resultat nicht nur statistisch, sondern auch klinisch relevant?

45

Some mortal sins of clinical assessment

• Enthusiasm and scepticism:„A marvellous / useless drug, this“.

• Change of assessor:„Do the measurements for me Jim / Miss Jones / darling“.

• Change of time:„Don‘t worry about the assessment. Go ahead with lunch / X-rays / physiotherapy / your bath“.

• Squeezing:„You‘re much better, aren‘t you, Miss B?“ „Any indigestion yet, Miss B?“

Some mortal sins of clinical assessment

• Pride:„I‘m honest. No need for placebo in my trials“.

• Impurity:„We‘re short of cases: she‘ll have to do“. „A few aspirins won‘t make much difference“.

• Imbalance:„Sex / severity / treatment order, doesn‘t matter“.

• Error:„Not quite significant. Let‘s try sequential analysis“.

46

Pharmakoepidemiologie

Lehre von der Anwendung und den Wirkungen von Arzneimitteln in Bevölkerungsgruppen. Beobachtungsstudien, bei denen keine Kontrolle über die Verteilung von Risikofaktoren besteht.

Pharmacoepidemiology

1. Observational cohort study:patients receiving drug are collected and outcomes (therapeutic and adverse) determined – prospective

2. Case-control study:patients are collected who have the condition to be investigated and an appropriate control group is assembled. Complete drug history from each group – retrospective.

47

Methoden der Pharmakoepidemiologie

1. Fallberichte

2. Demographische Untersuchungen

3. Prävalenzstudien

4. Fall-Kontroll-Studien

5. Kohortenstudien

6. Klinischer Versuch

7. Verknüpfte Datenbanken

The odds ratio, OR, is defined as

Odds of exposure in casesOR = --------------------------------------

Odds of exposure in controls

48

Detection of Adverse DrugEffects in Phase IV

Adverse Other adverseevent events

Drug Y a bOther drugs c dOdds ratio ad > 1

bcIs signal!

49

Leitsätze

1. Ziel der Pharmakoepidemiologie ist es, die Anwendung von Arzneimitteln wirksamer und sicherer zu gestalten.

2. Die Pharmakoepidemiologie untersucht Arzneimittelverbrauch, erwünschte und unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach der Zulassung.

3. Spontanberichte von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen können zu pharmakoepidemiologischen Studien führen, in erster Linie Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien.

Leitsätze

4. Die Nutzung verknüpfter Datenbanken kann die Arbeit des Pharmakoepidemiologen wesentlich erleichtern und kostengünstiger gestalten.

5. Obacht gebührt einigen Fehlerquellenpharmakoepidemiologischen Untersuchungen, die dem nicht geschulten Auge leicht entgehen können und das Studienergebnis entwerten oder verzerren.

6. Für die Zukunft ist mit einer zunehmenden Anwendung pharmakoepidemiologischerMethoden zu rechnen.

50

Classification of adverse reaction

Type A (Augmented): occuring in everyone, due to excess of normal pharmacodynamic effects Type B (Bizzare): only in some people, not part of the normal pharmacology of the drug, not dose-related. These include effects due to inherited abnormalities and immunological processes. Type C (Continuous): long-term use Type D (Delayed): e.g. teratogenesis, carcinogenesis Type E (Ending of use): e.g. rebound adrenocortical insufficiency.

Mechanism of adverse drug reactions:

Type A 80%

Type B 20%

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Most common targets of adverse drug reactions:

Gastrointestinal tract

Skin

Mental alertness

Plasma K concentration

Drug-induced illness

1. Drug commonly induces an otherwise rare illness: likely to be discovered by clinical observation in pre-marketing trials

2. Drug rarely induces an otherwise common illness: likely to remain undiscovered

3. Drug rarely induces an otherwise rare illness: likely to remain undiscovered before phase 4

4. Drug commonly induces an otherwise common illness: discovered in pharmacoepidemiological studies

5. Both drug and illness rates in intermediate range: case-control and cohort studies may be needed

52

Adverse reactions to drugs

• 2-3% of consultations in general practice

• 0.3% of general hospital admissions (up to 3% of admissions to acute care wards)

• overall incidence in hospital 10-20%

• predisposing factors: age over 60 years or under one month, history of adverse reaction, hepatic or renal disease

• most commonly early in therapy (days 1-10)

Most common diseases of sufferers with adverse drug reactions

Cardiovascular

Diabetes mellitus

respiratory

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Most common drugs in adverse drug reactions:DigoxinAntimicrobialsDiureticsPotassiumAnalgesicsTransqullisersInsulinAspirinAdrenocortical steroidsAntihypertensivesWarfarin

Official drug regulation

• quality

• safety

• efficacy

• supply

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Milestones in Drug regulation

1. 1937: sulphanilamide as „elixir“ dissolved in diethylene glycol; no animal tests; 107 cases of death in USA.

2. 1961: thalidomide caused a total of about 10.000 cases of phokomelia worldwide, 5.000 of whom in West Germany. The drug had not been tested on pregnant animals.

Requirements of drug regulation

1. Pre-clinical testsa) animal testsb) chemical and pharmaceutical quality

2. Clinical testsa) Phase 1b) Phase 2c) Phase 3

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Post-marketing surveillance (Phase 4)

Observation on large numbers of patients

Observational cohort studies and case-control studies

Spontaneous reporting of suspected adverse reactions

Further randomised controlled trials

Detection of Adverse DrugEffects in Phase IV

Databases of spontaneous reports – much bias!

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European System for Licensing of Medical Products

1. Centralized Procedure

2. Mutual Recognition

3. National Procedure

EVIDENCE BASED MEDICINE

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Evidence Based Medicine (1)

• Definition„EBM bedeutet den gewissenhaften, ausdrücklichen und vernünftigen Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinschen Versorgung individueller Patienten“

• Praktische BedeutungIntegration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung

Evidence Based Medicine (2)

Hierarchie

1. Systematische Übersicht auf der Basis randomisierter kontrollierter Studien

2. Mindestens eine genügend große randomisierte kontrollierte Studie

3. Nicht randomisierte bzw. nicht prospektive Studien (Kohorten-Studien, Fall-Kontroll-Studien)

4. Mindestens eine nicht-experimentelle Beobachtungsstudie

5. Meinungen von Experten und Konsensverfahren