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Materialesparalareparaciónysustituciónósea.FactoresdecrecimientoyterapiagenéticaenCirugíaOrtopédicayTraumatología

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JorgeGil-Albarova

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55 MAPFRE MEDICINA, 2003; vol. 14, n.° 1 51

REVISIÓN

Materiales para la reparación y sustitución ósea.Factores de crecimiento y terapia genética enCirugía Ortopédica y Traumatología

Materials for bone healing and substitution. Growthfactors and gene therapy in Orthopaedic Surgery andTraumatology

1 Servicio de Traumatología y Cirugía Ortopédica Gil Albarova J. 1

2 Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza Garrido Lahiguera R. 2

2 Unidad Mixta de Investigación Gil Albarova R. 3

1 Universidad de Zaragoza Melgosa Gil M. 2

3 Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología1 Hospital Clínico Universitario4 Universidad de Valencia

RESUMEN

La búsqueda y desarrollo de nuevos materiales y méto-dos de reparación y/o sustitución ósea representa una puntade lanza en el tratamiento actual de los defectos óseos. El ob-jetivo del presente trabajo es la revisión del estado actual delconocimiento sobre los materiales actualmente disponiblespara ser utilizados en la reparación y/o sustitución ósea, laaplicación en la Cirugía Ortopédica y Traumatología de losfactores de crecimiento conocidos en la actualidad, y de la os-teoinducción mediante tratamiento genético.

Palabras clave: Reparación ósea, sustitutos óseos, materialesdegradables, terapia genética, factores de crecimiento, osteoin-ducción.

Gil Albarova J, Garrido Lahiguera R, Gil Albarova R,Melgosa Gil MMateriales para la reparación y sustitución ósea. Factores decrecimiento y terapia genética en Cirugía Ortopédica yTraumatologíaMapfre Medicina, 2003; 14: 51-65

Correspondencia:

J. Gil AlbarovaC/ Fray Luis Amigó, 250006 Zaragozajgilalba@posta.unizar.es

ABSTRACT

Research and development of new materials and methodsfor bone repair or substitution is today one priority in bonedefects treatment. The purpose of this work was the updateof actual knowledge about materials for bone repair and/orsubstitution, growth factors usefulness in orthopaedic sur-gery, and osteoinduction by means of gene therapy.

Key words: Bone healing, bone substitutes, degradable mate-rials, gene therapy, growth factors, osteoinduction.

Gil Albarova J, Garrido Lahiguera R, Gil Albarova R,Melgosa Gil MMaterials for bone healing and substitution. Growth factorsand gene therapy in Orthopaedic Surgery andTraumatologyMapfre Medicina, 2003; 14: 51-65

Fecha de recepción: 25 de abril de 2001

Proyecto co-financiado por CICYT (FEDER 2FD97-1653-C03-03) y Fundación MAPFRE Medicina

INTRODUCCIÓN

La necesidad de tratar defectos óseos de dife-rente etiología, magnitud y localización ha esti-mulado enormemente la búsqueda y desarrollode materiales capaces de sustituir al hueso. Elautoinjerto, pese a ser el injerto ideal por su com-portamiento en la mayoría de las situaciones, pre-senta una morbilidad intrínseca en su obtención,una limitación en cuanto a la cantidad y morfolo-gía del mismo, y un coste económico no desde-ñable. Los bancos de huesos permiten resolvergran parte de las necesidades actuales, pero seacompañan de una problemática específica de ti-po económico, de infraestructura y médico-legalentre otras. El sustituto óseo ideal debería ser os-teogénico, biocompatible, bioabsorbible, capaz deproporcionar soporte estructural y de vehiculizarotras sustancias, fácilmente utilizable en clínica ycon una adecuada proporción coste-beneficio. Porotra parte, sería deseable que en determinadasaplicaciones una o varias de dichas característicaspredominasen sobre otras en función de la nece-sidad del caso a tratar.

GENERALIDADES

Un biomaterial es una sustancia biocompati-ble, natural o sintética, o combinación de sustan-cias que puestas en contacto con los tejidos vivoso los fluidos biológicos, no afectan de forma ad-versa a los constituyentes biológicos del conjun-to del organismo. Otra definición de biomaterialconsidera que es aquel material diseñado para ac-tuar interfacialmente con sistemas biológicos conel fin de evaluar, tratar, aumentar o sustituir algúntejido, órgano o función del cuerpo. La biocom-patibilidad se define como la tolerancia biológicalocal de un determinado material, manifestada porla ausencia de respuesta inflamatoria aguda o cró-nica, o por su incorporación durante un períodode tiempo tras su implantación, así como la ausen-cia de efectos deletéreos sobre tejidos distantes allugar de implantación (1-3).

Se define como biodegradación la ruptura gra-dual de un material mediado en o por un sistemabiológico, siendo o no éste último la causa delproceso de degradación (2, 3). Los fragmentos re-sultantes pueden ser desplazados de su lugar deimplantación, pero no necesariamente fuera delorganismo, en particular si pueden ser deposita-dos en algún otro tejido del receptor (4).

Se reserva el término de biorreabsorbible pa-ra aquellos sistemas poliméricos capaces de de-

gradarse en componentes de menor peso mole-cular incluidos normalmente en vías metabólicas,o eliminados al menos a través de las vías natu-rales del organismo. El concepto de bioabsorbiblehace referencia a la eliminación del lugar de im-plantación, sin degradación previa de macromo-léculas, como el caso de la lenta disolución de im-plantes hidrosolubles en los fluidos corporales(3, 4).

1. Polímeros reabsorbibles

El uso de implantes fabricados con polímerosreabsorbibles se ha popularizado en los últimosaños. Las razones de su empleo en Cirugía Orto-pédica y Traumatología vienen determinadas por(2, 4-7):

— Evitar su extracción después de conseguirsu objetivo.

— Permiten una transferencia gradual y pro-gresiva de tensiones al hueso.

— Son eliminados completamente del orga-nismo, promoviendo el restablecimiento de los te-jidos originales.

— Reducen el riesgo de migración posterior ylas complicaciones a largo plazo relacionadas conla presencia de materiales extraños.

Los polímeros reabsorbibles utilizados en la fa-bricación de estos implantes han de tener las si-guientes características (1, 5, 8-10):

— Proporcionar resistencia y rigidez inicial, quese pierde a medida que avanza el proceso de re-paración.

— Deben ser totalmente reabsorbibles, y lossubproductos derivados de su degradación, pre-ferentemente por hidrólisis, no deben ser tóxicos,teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos.

— Los monómeros deben ser hidrosolubles ysu eliminación debe llevarse a cabo por vía renaly pulmonar.

— Deben permitir su esterilización sin pérdidade las propiedades anteriores.

Los polímeros reabsorbibles con los que secuenta actualmente en el mercado son: ácido po-liglicólico, ácido poliláctico, polidioxanona, poli-gliconato y co-polímeros de los dos primeros. Lainvestigación bioquímica ha desarrollado el dise-ño de poliésteres y polímeros de elevado pesomolecular a partir de monómeros cíclicos, quepermiten la fabricación de un implante según laresistencia y rigidez deseadas (2-6, 10-12).

La esterilización de los implantes reabsorbiblesse realiza mediante radiación, con riesgo de pér-

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dida de sus propiedades biomecánicas en esteri-lizaciones repetidas, o mediante esterilización conóxido de etileno, que puede acompañarse de re-acciones químicas entre el gas residual presenteen el material esterilizado y las proteínas tisulares(3, 9, 11). Se ha demostrado en diferentes estudiosexperimentales, la pérdida total de la capacidadde osteoinducción de determinados implantestras esterilización con óxido de etileno (13-15).

El medio del cuerpo humano es hostil y todoslos polímeros inician su deterioro tan pronto co-mo son implantados. La causa más probable deeste deterioro es el ataque iónico (especialmenteOH–) y el oxígeno disuelto, junto con la degrada-ción enzimática en el caso de materiales polimé-ricos naturales como el colágeno reconstituido (3,16). El proceso de reabsorción in vivo de este tipode implantes sigue tres fases, cuya duración estáen relación directa con la composición del polí-mero empleado, su morfología y pureza, lugar deimplantación y solicitación mecánica (1, 5, 16, 17):

— Fase I: pérdida progresiva de la resistenciadel implante por reducción de su peso molecular.En esta fase tiene lugar una respuesta a cuerpoextraño por parte del organismo receptor, confragmentación del implante y pérdida de su re-sistencia mecánica.

— Fase II: pérdida progresiva de masa del im-plante por su hidrólisis metabólica. Se mantienela respuesta a cuerpo extraño, con pérdida pro-gresiva de la morfología inicial del implante.

— Fase III: eliminación del implante y sustitu-ción del mismo por tejido óseo y/o conjuntivo.

La reabsorción de los implantes se ha relacio-nado con efectos clínicos adversos derivados dela reacción a cuerpo extraño como enrojecimien-to cutáneo en el lugar de implantación, dolor, hin-chazón local y drenaje de fragmentos del implan-te a través de orificios cutáneos (5, 18-21). Estosfenómenos están relacionados con el acúmulo lo-cal de productos de degradación del implante ycon la capacidad de los tejidos circundantes de eli-minar dichos residuos (17, 21).

Se ha comprobado en la clínica humana quela población celular más numerosa en los exuda-dos que drenan espontáneamente son linfocitos,con una menor proporción de monocitos, y ausen-cia de neutrófilos dada la esterilidad del drenajede etiología no infecciosa (22). Para Santavirta ycols. (23), la escasez de elementos fagocíticos mo-nonucleares hace sospechar una reacción inmu-nológica mediada por linfocitos contra el im-plante.

Otros autores, en el campo experimental, con-sideran que se trata de una respuesta inflamato-

ria no específica con invasión de macrófagos, cé-lulas gigantes multinucleadas a cuerpo extraño,neutrófilos y leucocitos polimorfonucleares (21,24, 25). Dicha respuesta inflamatoria tiene su tra-ducción radiográfica en los fenómenos de osteo-lisis periférica a los implantes, observados tantoen el campo experimental (4, 21, 25) como en laclínica humana (18, 26, 27).

Estudios experimentales

García Novalvos y cols. (26) han estudiado losfenómenos de degradación de implantes biode-gradables en el fémur de la rata, y la progresivasustitución de los mismos por tejido óseo. Matsu-sue y cols. (28) estudiaron en conejos dicha de-gradación y sustitución por tejido óseo analizan-do la reacción tisular a largo plazo. Winet y cols.(29) estudiaron en conejos la incorporación de po-límeros biodegradables en un defecto óseo corti-cal, observando los efectos de la degradación delos mismos sobre los procesos de neoangiogé-nesis y osteogénesis, así como su repercusión enel aporte sanguíneo. Ashammakhi y cols. (30)comprobaron en ratas que la implantación de lá-minas de ácido poliglicólico autoreforzado a nivelmetafisario estimulaba la formación ósea, si seasociaba una desperiostización en dicha zona.López-Casero y cols. (31) comprobaron en cerdosque los polímeros de ácido láctico no ofrecen ven-tajas en el tratamiento de pequeños defectosóseos epifisarios respecto a los aloinjertos conge-lados. Von Schroeder y cols. (32) estudiaron enconejos los fenómenos de reparación de defectosde cartílago articular empleando una matriz de áci-do poliláctico recubierta de periostio autógeno.

Weiler y cols. (25) comprobaron la utilidad delos implantes de ácido poliglicólico en la fijaciónde fracturas osteocondrales en la rodilla del cor-dero, advirtiendo de los posibles efectos deleté-reos intraarticulares de los productos de degrada-ción. Mäkelä y cols. (33, 34), estudiaron los efectosde la perforación transfisaria del fémur distal enconejos mediante tallos de polidioxanona y de po-liglactin, observando la regeneración de la fisis enla zona de la perforación.

Böstman y cols. (35, 36), utilizando tallos re-forzados de ácido poliláctico, analizaron la in-fluencia del calibre del mismo si se introduce porvía intraarticular, en relación con la reparaciónósea del lecho de implantación así como su rela-ción con el medio articular. Otsuka y cols. (37) es-tudiaron los efectos de la degradación de implan-tes de polidioxanona en forma de agujas a travésde la fisis y en la proximidad de la misma, com-

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probando que dicha degradación no alteraba elnormal crecimiento fisario. Gil Albarova y cols.(38-40) observaron en conejos que los tornillosautorreforzados de ácido poliglicólico son incapa-ces de lograr una epifisiodesis del trocánter ma-yor, comportándose como un material de inter-posición que impide la formación de un puentefisario. Sin embargo, consiguieron la hemiepifi-siodesis femoral distal en el conejo mediante unimplante compuesto de un filamento de polidio-xanona enlazado sobre tres tornillos en la cara la-teral del fémur, con la misma eficacia que utili-zando el mismo implante pero completamentemetálico* (41).

Nordström y cols. (21) estudiaron en ratas larespuesta tisular del hueso esponjoso del terciodistal del fémur a los implantes autorreforzadosde ácido poliglicólico y ácido poliláctico. Compro-baron en ambos casos la presencia de una res-puesta osteoestimuladora a nivel de la intercaraentre el implante y el tejido receptor de diferentepresentación en ambos implantes. En los implan-tes autorreforzados de ácido poliláctico, la res-puesta osteoide era máxima a la primera semanadel postoperatorio decreciendo posteriormente deforma progresiva. Sin embargo, en los implantesautorreforzados de ácido poliglicólico, esta res-puesta era significativamente mayor a la obser-vada con los implantes autorreforzados de ácidopoliláctico a las 6, 12 y 24 semanas del postope-ratorio, coincidiendo con el mayor acúmulo localde macrófagos.

Paralelamente, los materiales reabsorbibles sehan utilizado experimentalmente como espacia-dores, aglutinadores de otros materiales, vehícu-los de liberación local progresiva de diferentes an-tibióticos o factores de crecimiento (5-7, 31, 42-52).

Aplicaciones clínicas

La aplicación clínica más común de implantesbiodegradables es la fijación de fracturas, y enconcreto las fracturas maleolares de tobillo (53-55). Las series publicadas recogen resultados sa-tisfactorios en cuanto a la consolidación sin ma-yor incidencia de infecciones, aunque sí se haobservado una mayor incidencia de desplaza-mientos secundarios (56, 57). También se han uti-lizado con éxito en la fijación de fracturas de ró-

tula (53), fracturas osteocondrales en la rodilla (54),fracturas de la región del codo en niños (59), frac-turas del astrágalo (58), la fijación de plastias deligamento cruzado anterior de la rodilla (60) y laestabilización de osteotomías de los metatarsia-nos (58, 61). En la extremidad superior se han uti-lizado con éxito en la osteosíntesis de fracturas dela cabeza radial (58, 60), fracturas intraarticularesdel codo (54, 58), fracturas de muñeca (18), frac-turas de metacarpianos y falanges (20).

Su utilización permite obviar los artefactos deimagen que acompañan a otros implantes metá-licos en los estudios de tomografía axial compu-tarizada y de resonancia magnética (19, 58).Mención aparte merece el uso de este tipo de im-plantes en la osteosíntesis de fracturas fisarias.Así, su aplicación en forma de agujas para la os-teosíntesis de fracturas supracondíleas del codoen niños ha obtenido resultados satisfactorios (27,58, 61, 62).

2. Nuevos materiales capaces de sustituir

2. al hueso

En los últimos años, la idea de contar con ma-teriales capaces de sustituir al hueso se ha desa-rrollado progresivamente. Entre otras razones, seargumenta que la obtención de un autoinjerto noestá exenta de morbilidad, existe una limitaciónen cuanto a la cantidad a obtener y a la morfolo-gía anatómica del mismo, pese a ser el injertoideal por su comportamiento en la mayoría de lasnecesidades (7, 63-65). Por otra parte, se ha cal-culado que el coste económico de la obtención deun autoinjerto de cresta ilíaca y el tratamiento desu morbilidad puede exceder de los 5.000 $ porcaso (65).

El sustituto óseo ideal debería ser osteogéni-co, biocompatible, bioabsorbible, capaz de pro-porcionar soporte estructural y de vehiculizar otrassustancias, fácilmente utilizable en clínica y conuna adecuada proporción coste-beneficio (7, 64,65). En la práctica sería deseable que en determi-nadas aplicaciones una o varias de dichas carac-terísticas predominasen sobre otras en función dela necesidad del caso a tratar.

Los sustitutos óseos pueden emplearse en elrelleno de pequeñas cavidades, o mezclados conel autoinjerto óseo con la finalidad de incremen-tar el volumen del mismo, permitiendo su aplica-ción en situaciones en las que se requiere un granvolumen de injerto, tales como el tratamiento qui-rúrgico de la escoliosis, la cirugía de revisión deprótesis articulares o la cirugía ortopédica onco-lógica (6, 22, 34, 45, 64-74).

J. Gil, R. Garrido, R. Gil, et al.

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* GIL ALBAROVA R. Hemiepifisiodesis femoral distalmediante biomateriales reabsorbibles. Estudio experi-mental en el conejo. Tesis Doctoral. Universidad deValencia, 1999.

El hueso es una estructura compuesta de cé-lulas, agua, matriz orgánica y sales inorgánicas. Elcomponente inorgánico del hueso representaaproximadamente el 70% de su peso seco, es bio-compatible, no es inmunogénico y está constitui-do por sales de calcio, fundamentalmente fosfatode calcio, junto con pequeñas cantidades de so-dio y magnesio (65, 66). De estas sales, la hidro-xiapatita, un fosfato de calcio pobremente crista-lizado, es el mayor constituyente del componenteinorgánico, mientras que otras sales de calcio, co-mo el carbonato de calcio, están presentes en mu-cha menor proporción. Las sales de calcio, y enparticular la hidroxiapatita y el carbonato de cal-cio, son bioactivas y osteoconductivas (65, 75). Elmayor constituyente de la fase orgánica es el co-lágeno tipo I, con elementos celulares que inte-gran el resto de la matriz orgánica (65).

El reto investigador se ha planteado a la horade dar una adecuada forma tridimensional a lassales de calcio para que el crecimiento óseo se de-sarrolle en una determinada localización y direc-ción. Sobre la base del conocimiento de la incor-poración de los injertos óseos se ha propuesto laporosidad del material como cualidad necesariapara el crecimiento del tejido blando y posteriorregeneración ósea tras la implantación. Sin em-bargo, la porosidad por sí sola no es suficiente pa-ra el crecimiento óseo, y resulta indispensable queesté asociada a interconexión de los poros (65).Por otra parte, se acepta que el tamaño de los po-ros para el crecimiento óseo en los implantes po-rosos, debe oscilar entre 100 y 500 µm (3, 6, 62,75-77). Además, el diámetro de la interconexiónentre poros condiciona el tipo de tejido que creceen el implante, y se considera que debe ser ma-yor de 100 µm para que se regenere hueso mine-ralizado, entre 40 y 100 µm para el crecimiento deformas osteoides y entre 10 y 40 µm para el teji-do fibrovascular (6, 65).

2.1. Sustitutos óseos coralinos

Algunos corales marinos presentan esquele-tos con porosidad e interconexión entre los poros.Además, están compuestos fundamentalmentede carbonato de calcio en la forma cristalina dearagonita, que es relativamente inestable y quesometida a calor, tiende a convertirse en una for-ma termodinámicamente más estable como lacalcita (65, 75). Este hecho dio paso a la utiliza-ción de estos esqueletos de coral como modelosde sustitutos de injertos óseos. Los materialesimplantables utilizados no son el propio coral, pe-ro derivan del componente mineral del mismo,

por lo que son llamados materiales coralinos (3,65).

Existen dos procesos para manufacturar estosimplantes coralinos. El primero de ellos consisteen utilizar el coral en su forma de carbonato decalcio y el segundo consiste en utilizar el coral trasconvertir el carbonato de calcio a hidroxiapatitamediante una reacción de estado sólido que man-tiene la porosidad y su interconexión (65, 75). En-tre los corales duros existe un número limitado deellos que cumplan los requerimientos de porosi-dad y diámetro de interconexión antes mencio-nados. En concreto, los géneros goniópora y po-rita cumplen dichos requerimientos (3, 65, 75). Elprocesamiento del coral conlleva su esterilizacióny la eliminación de material orgánico mediantemétodos patentados industrialmente. Su manu-facturación parece conllevar la eliminación de ma-terial orgánico mediante lavados con determina-dos detergentes, y la esterilización se realizamediante radiación. No se recomienda su esteri-lización al vapor, ya que el calor transforma la ara-gonita en calcita (65).

Se han desarrollado productos coralinos híbri-dos, compuestos de carbonato de calcio y fosfa-to de calcio, testados en diferentes animales y co-mercializado como una cerámica coralina porosareabsorbible. El grosor de la capa de hidroxiapa-tita puede ajustarse, por lo que se presentan unaserie de implantes con diferentes proporciones dereabsorción (65, 76-78).

Las propiedades mecánicas de los implantescoralinos son más similares a las del hueso es-ponjoso que a las del hueso cortical, debido a suporosidad e interconexión entre poros. A menorporosidad del material coralino mayor resistenciamecánica del mismo, por lo que puede seleccio-narse el material coralino más adecuado para de-terminadas aplicaciones clínicas. La fragilidad dela cerámica permite adecuar su forma con instru-mentos convencionales de forma intraoperatoria,tallando la morfología más conveniente del im-plante al lecho receptor (65).

Las propiedades in vivo de los implantes co-ralinos permiten que tras su implantación, seaninvadidos por tejido fibrovascular (65). La fase ini-cial es la formación de un coágulo que se resuel-ve dando lugar a un tejido proliferativo fibrovas-cular, que avanza a una media de 2 a 3 mm porsemana. La presencia de macrófagos puede de-sempeñar un papel importante en estas primerasfases, aunque la presencia de células inflamato-rias es rara o tan sólo ocasional. Una infecciónconcomitante desencadenaría una típica respues-ta inflamatoria, aunque no existen evidencias deque estos materiales faciliten la infección, sino que

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se comportan como biocompatibles y resistentesal proceso infeccioso (65).

Los implantes coralinos se comportan comoosteoconductivos si cumplen los criterios queShors (65) llama la «triada de osteoconducción»que comprende los conceptos de proximidad, via-bilidad y estabilidad. En cuanto a la proximidaddel implante al hueso del lecho se admite que nodebe ser mayor de 1 mm. Por otra parte, la su-perficie de contacto entre el implante y el huesoestá en relación directa con el efecto osteocon-ductor, por lo que la viabilidad del tejido óseo cir-cundante es un requisito necesario. Por último, laestabilidad del implante respecto al hueso circun-dante es otra condición necesaria para la osteo-conducción, considerándose como beneficiososlos micromovimientos, y como perjudiciales losmacromovimientos del implante (3, 65).

La formación ósea se inicia sobre la superficiede un implante coralino si es bioactivo. Si los fi-broblastos proliferan en superficie, el implante esosteoconductivo y posteriormente aparecerán lososteoblastos. Sin embargo, es rara la presencia decondroblastos en interior de la porosidad, por loque parece darse un proceso de osificación intra-membranosa en vez de un proceso de osificaciónendocondral, aunque este hecho todavía no estádel todo aclarado (65). La formación ósea sobrealoinjertos mineralizados estables generalmenteserá de tipo intramembranosa, mientras que seráde tipo endocondral si el injerto no es estable enel lecho (67).

Los implantes coralinos son anisotropos, esdecir, que mantienen una microarquitectura di-reccional, que se traduce en sus propiedades me-cánicas, diferentes de unos tipos de coral a otros,por lo que puede escogerse el material coralinomás adecuado a la indicación clínica para la quese emplea (65). Se han realizado intentos de re-forzar las cerámicas coralinas mediante la elabo-ración de compuestos con polímeros reabsorbi-bles como el ácido poliláctico. Sin embargo, se hacomprobado que el polímero reabsorbible ocluyela interconexión entre poros, con lo que la proli-feración vascular es muy inferior, consiguiéndoseuna menor formación ósea. Sin embargo, las ce-rámicas coralinas disminuyen la acidez local du-rante la degradación de los polímeros reabsorbi-bles, amortiguando los efectos locales de lamisma. La mezcla de hueso desmineralizado conlas cerámicas coralinas consigue incrementar lacapacidad de formación ósea, a diferencia de loque ocurre con el aloinjerto liofilizado (65, 76, 78-80).

La reabsorción de los sustitutos óseos no essiempre una ventaja. Mientras que es convenien-

te para valorar la fusión ósea en determinadas in-dicaciones, ya que se facilita el estudio medianteradiografía simple, densitometría y tomografíacomputarizada, puede no serlo en implantacionescraneo-faciales donde la reabsorción puede acom-pañarse de cambios estéticos indeseables. Biome-cánicamente, la reabsorción de este tipo de im-plantes tiene ventajas en la reconstrucción dedefectos óseos diafisarios, ya que se persigue unaregeneración cortical completa. Aunque la biode-gradación del implante puede ser deseable, es re-comendable que se inicie una vez que el implantehaya cumplido su función como matriz estructu-ral osteoconductiva para la formación ósea (65).

El proceso de degradación de las sales de cal-cio puede darse por disolución o por reabsorción.La disolución vendrá condicionada por la solubi-lidad de la matriz del implante, proporción entreel volumen y área del implante, pH local, flujo defluidos y temperatura. Como regla general, el por-centaje de disolución está inversamente relacio-nado con la proporción de fosfato de calcio, pu-reza y tamaño de los cristales, y directamenterelacionado con la superficie y porosidad del im-plante (65). La reabsorción es un proceso biológi-co mediado por osteoclastos que consiguen di-solver el fosfato de calcio mediante la secreciónde una solución extracelular con alto contenidoácido. Los osteoclastos segregan la enzima anhi-drasa carbónica, capaz de reabsorber el hueso ylos implantes coralinos. En este proceso, fuerte-mente influenciado por variables biológicas ybiomecánicas, existe una variabilidad entre lasespecies animales, e incluso dentro de la mismaespecie animal (65).

Estudios experimentales

La formación ósea sobre los implantes está engran relación sobre las cargas mecánicas que so-portan, como expresión de la Ley de Wolff (65, 67,73, 81). Este hecho se ha podido comprobar enmodelos experimentales animales, observándoseque los defectos óseos en zonas metafisarias so-portan menores cargas que en las zonas diafisa-rias. Este hecho puede conllevar diferencias encuanto a la remodelación ósea sobre un mismomaterial en dependencia de su localización en elsegmento óseo donde se implanta, aunque la res-puesta inicial del tejido óseo receptor sea la mis-ma (65, 82). La remodelación ósea ocurre tanto enel interior del implante poroso como en su peri-feria (65).

Se ha comprobado experimentalmente en ani-males grandes como babuinos, conejos, perros,

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y humanos que los compuestos coralinos son ca-paces de inducir la formación ósea a los tres me-ses de la implantación, aún cuando se implantenen sitios ectópicos como a nivel subcutáneo o in-tramuscular. Esta observación no se ha constata-do en pequeños animales como ratones y ratas(82-85). La adición de factores de crecimiento a losimplantes coralinos ha mejorado su capacidad deosteoinducción en el campo experimental, tantoen monos como en perros, en fusiones de raquisy defectos óseos segmentarios (43, 65, 85-87). Lainterconexión entre poros de las cerámicas cora-linas ha demostrado ser especialmente conducti-va para el hueso inducido por la proteína óseamorfogenética (65). Este hecho es dosis-depen-diente, pero presenta tanto un nivel mínimo derespuesta como un tope máximo de la misma apartir de cierta dosis.

Aplicaciones clínicas

La aplicación clínica de los implantes coralinosdesde su desarrollo ha permitido su aplicación enforma de sustitutos óseos durante más de 20años en diferentes indicaciones en el campo de lacirugía ortopédica y traumatología, craneo-facial,oral y periodontal (63, 65, 88-90).

2.2. Sustitutos óseos a partir de sulfato de calcio2.2. y fosfato de calcio

El interés por la forma sintética de la hidroxia-patita descendió tras comprobar su pobre biore-absorción y escasas características de manejo encuanto a su moldeabilidad. Esto dio paso a la bús-queda de una hidroxiapatita en forma de cemen-to (3, 65, 66). De esta manera surgió un materialdesarrollado en el Centro de Investigación Paffen-burger de la Asociación Americana de la SaludDental, que se aplica en forma de una pasta den-sa (6, 65, 91). Se trata de un fosfato tetracálcico yun fosfato dicálcico anhidro que cuando se mez-clan con agua, dan lugar a hidroxiapatita a un pHfisiológico de forma isotérmica tras 15 minutos invivo. La hidroxiapatita se forma tras la colocacióndel cemento por precipitación durante las prime-ras cuatro a seis horas. Los estudios en animalesindican que el implante permanece estable du-rante más de un año, y hasta el 77% es reempla-zado por hueso vivo (65).

Otra forma maleable de hidroxiapatita estácompuesta por fosfato tetracálcico y dihidrato di-cálcico, que mezclados con agua dan lugar a uncemento tras una reacción isotérmica que se pro-

duce entre 10 y 15 minutos (6, 65, 91). El fosfatotricálcico también ha sido utilizado como rellenode cavidades óseas. Tiene similitudes con la hi-droxiapatita en cuanto que es biocompatible y re-absorbible (65, 92). Se ha utilizado en combina-ción con hidroxiapatita, colágeno tipo I, médulaósea e injerto córtico-esponjoso autólogo. Estematerial presenta teóricas ventajas para el trata-miento de las fracturas de huesos largos, y ha re-sultado eficaz en modelos experimentales de fu-sión vertebral aunque con resultados dispares (65,93).

La formación ósea requiere una estructura fí-sica a la que los osteoblastos puedan adherirse,por lo que se ha desarrollado la idea de diseñarimplantes porosos compuestos de materiales bio-compatibles (63, 65-67, 76, 77). Así, se ha trabaja-do con cerámicas como el óxido de aluminio ycon metales inertes como el cromo-cobalto y alea-ciones de titanio, que aunque presentan una es-tructura tridimensional favorable para la incorpo-ración ósea, no han logrado un crecimientosatisfactorio del tejido sobre su superficie. Sólo al-gunas cerámicas han demostrado ser bioactivasy con capacidad osteoconductiva, sobre las queel hueso crece y se une químicamente a su su-perficie de forma tridimensional (6, 65, 75, 76). Lascerámicas pueden ser clasificadas en cuatro tiposfundamentales (3):

— Las tipo 1 son cerámicas densas no poro-sas, casi inertes, y su fijación al hueso deriva delcrecimiento del mismo sobre las irregularidadesde superficie, resultando una fijación morfológica.Un ejemplo es la alúmina.

— Las tipo 2 son implantes porosos e inertescuya fijación al hueso deriva de la colonización deéste, permitiendo una fijación mecánica. Entreellas tendríamos la alúmina porosa y los metalesrecubiertos de hidroxiapatita.

— Las tipo 3 son cerámicas, vidrios y vitroce-rámicas de superficie reactiva, densos y no poro-sos cuya unión al hueso se lleva a cabo medianteenlaces químicos, formando una fijación bioacti-va. Entre ellos están los vidrios y cerámicas bio-activos.

— Las tipo 4 son cerámicas reabsorbibles, den-sas y porosas o no porosas, diseñadas para sersustituidas lentamente por hueso. Entre ellas es-tán el sulfato de calcio, el fosfato tricálcico y las sa-les de fosfato de calcio.

Los biovidrios son cadenas silicofosfatadasque pueden enlazarse iónicamente con diferentescompuestos. A su vez, pueden intercambiar ioneso grupos moleculares con el medio fisiológicodonde se implantan, siendo así posible su osteo-

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integración mediante unión química al hueso. Susformas reabsorbibles se han empleado como ve-hículos de liberación de sustancias. Su capacidadde dar lugar a la formación de una capa de apati-ta hidroxicarbonatada activa idéntica a la fase mi-neral del hueso, los hace muy útiles en cuanto asu aplicación en la superficie de implantes óseospara facilitar su osteointegración (6, 94-99). Suspropiedades están directamente relacionadascon su composición, permitiendo así la creaciónde una gama de materiales con diferentes pro-piedades mecánicas y de disolución con interva-los que oscilan entre pocos días y varios meses(94-99).

Existe una relación entre la diferente composi-ción de los vidrios bioactivos y su capacidad deenlace al hueso, propuesta por Hench, delimitan-do unas proporciones determinadas de sus com-ponentes que condicionan su bioactividad, reab-sorción y su comportamiento más o menos inerte(100).

En los últimos años, se han comercializado di-ferentes productos que imitan fielmente la fasemineral del hueso. Entre ellos, destacan el Osteo-set®, el Norian SRS® y el Etex α-BSM® y el TrueBone®.

El Osteoset® se produce mediante calenta-miento del sulfato de calcio hidratado purificado,obteniendo un sulfato de calcio hemihidratadoque resulta biocompatible (65, 66). Se ha com-probado que los osteoclastos son capaces de ad-herirse a él y activarse para su reabsorción, for-mando lagunas similares al hueso normal. Sinembargo, este fenómeno no se acompaña de unincremento de los niveles séricos de calcio (100).

El sulfato de calcio se presenta en forma depolvo, que tras mezclarse con agua inicia una reac-ción exotérmica que se acompaña de una recris-talización del sulfato de calcio en la forma sólida.Sin embargo, esta cristalización no es homogéneay aparecen cristales de diferente forma y tamaño,con múltiples defectos en la estructura cristalina,que lógicamente provocan variaciones significati-vas en la solubilidad, propiedades mecánicas yporosidad (65). El sulfato de calcio se empleó ex-perimentalmente por Albee para estimular la os-teogénesis en conejos con resultados positivos(101, 102). Sin embargo, este material presentabalimitaciones por ausencia de integridad de su es-tructura hasta la aparición de las formas cerámi-cas. Desde entonces, la aplicación más común deestas cerámicas fue la hidroxiapatita y el fosfatotricálcico en forma de superficies de implantes oen el relleno de defectos (65).

El Osteoset® es una nueva forma de sulfato decalcio que cristaliza produciendo formas cristali-

nas de tamaño y morfología homogéneas, por loque el material resultante presenta una reabsor-ción más lenta y predecible. El producto se pre-senta en forma de bolitas y funciona como unmaterial de relleno de cavidades óseas propor-cionando un sustrato osteoconductivo para la sus-titución ósea. Se esteriliza por radiación gamma.Su riguroso proceso de fabricación proporcionaun material consistente que se disuelve in vivo en-tre los 30 y los 60 días de su implantación, en de-pendencia del volumen y localización (65, 66).

El Norian SRS® es un cemento de fosfato decalcio reabsorbible y biocompatible, que se apli-ca en el tratamiento de determinadas fracturas. Esuna combinación de fosfato monocálcico, fosfatotricálcico, carbonato cálcico y una solución de fos-fato de sodio que forman una pasta inyectable,que en condiciones fisiológicas da paso en pocosminutos a una forma sólida de dalita (hidroxiapa-tita carbonatada) mediante una reacción no exo-térmica (6, 66). Este material resulta biocompatibley osteoconductivo, y presenta una remodelaciónin vivo mediada por osteoclastos similar a la delhueso normal, dando paso a formación de tejidomineralizado para restablecer la morfología y re-sistencia originales. Se ha comprobado clínica-mente el incremento de la fijación de los implan-tes de osteosíntesis asociados a este producto enel tratamiento de fracturas (66, 103).

El Etex α-BSM® se ha introducido como unfosfato de calcio apatita pobremente cristalizadocon buenas propiedades de reabsorción y facili-dad de manejo y moldeabilidad intraoperatoria.Se trata de un fosfato de calcio que debe ser hi-dratado con solución salina para formar median-te una reacción endotérmica y en un pH neutro,una pasta moldeable e inyectable a temperaturaambiente durante horas, pero que solidifica en 20minutos a 37 °C, y que puede ser preparado condiferentes grados de resistencia. En sus aplicacio-nes experimentales ha demostrado en perros yconejos que proporciona un buen andamiaje pa-ra la reabsorción mediada por células y posteriorremodelación por el lecho receptor, en la repara-ción de defectos óseos diafisarios. Hasta el mo-mento su uso fundamental ha sido en aplicacio-nes dentales como relleno de cavidades óseas (65,104).

El True Bone® es una hidroxiapatita que pue-de ser inyectada, es isotérmica y porosa, y solidi-fica en el interior del defecto óseo. Sus propieda-des físicas y químicas pueden ser moduladas paraprogramar su biodegradación (6).

Estos productos permiten la vehiculización deotras sustancias tales como antibióticos, o facto-res de crecimiento, manteniendo su bioactividad,

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y añadiendo un ambiente protector o estimuladoren el lecho de implantación durante el proceso dereabsorción (6, 65, 102, 104). A este respecto, seha comprobado experimental y clínicamente queel propio hueso esponjoso puede actuar de formaexitosa como vehiculizador de antibióticos y fac-tores de crecimiento, tanto in vivo como in vitro(105-107).

3. Factores de crecimiento

En los últimos años se han identificado una se-rie de sustancias promotoras del crecimiento quese localizan en las zonas donde el sistema esque-lético haya sufrido una lesión, y que parecen te-ner un importante papel en la reparación ósea.Entre ellas se recogen el factor ß transformadordel crecimiento, las proteínas óseas morfogenéti-cas, los factores de crecimiento de fibroblastos,los factores de crecimiento tipo insulina y los fac-tores de crecimiento derivados de plaquetas (7,43, 67, 105, 106, 108-114). También son produci-das por líneas celulares clónicas en sarcomas os-teogénicos (43, 115).

Actualmente existen tres estrategias para laimplantación de factores de crecimiento. La pri-mera es la descrita por Urist (116), consistente enla extracción y purificación de una mezcla de pro-teínas que incluyen la proteína ósea morfogené-tica del hueso cortical de procedencia animal ohumana. La segunda es la utilización de proteínaósea morfogenética recombinante tipo 2 median-te clonación y secuenciación genética (117). La ter-cera, y más reciente, es la transmisión del ácidodesoxirribonucleico que codifica un factor de cre-cimiento en lugar de la implantación de la propiaproteína codificada (117, 118).

3.1. Factores de crecimiento de fibroblastos

Están presentes en la reparación normal deuna fractura, y tienen actividad promotora de mi-togénesis, de angiogénesis y de diferenciación ce-lular tanto in vitro como in vivo (105, 108, 110,111, 117, 118). Están ligados a la proliferación yactividad sintética de osteoblastos y condrocitos,aunque su efecto sobre la síntesis de colágena to-davía no está aclarado. Tampoco se ha demos-trado experimentalmente que su aplicación exó-gena a un foco de fractura mejore o acelere suconsolidación, ya que en dependencia de la dosisadministrada pueden inducir o inhibir la repara-ción ósea (7, 104, 111, 112).

3.2. Factores de crecimiento derivados de3,2, plaquetas

Su principal actividad es mitogénica (108, 109,112). La aplicación experimental en conejos me-diante inyección ha demostrado un efecto esti-mulador en la reparación de osteotomías incre-mentando el volumen y la densidad del callo óseoen relación a los controles, aunque sin acompa-ñarse de un incremento de las propiedades me-cánicas (7, 105, 119). Por otra parte, se ha obser-vado experimentalmente en ratones que suinyección provoca un aumento concomitante enla reabsorción ósea, lo que puede condicionar suutilidad como agente terapéutico (109, 110).

3.3. Factores de crecimiento tipo insulina3,3, (somatomedinas) y hormona de crecimiento

Sus principales actividades son la mitogénica,anabólica y mediadora de algunas acciones de lahormona de crecimiento (110, 112, 113). La tipo Idesempeña un papel fundamental en la osifica-ción de tipo endocondral característica del cartíla-go de crecimiento, por lo que se le supone algu-na actividad en la osificación endocondral de lareparación de las fracturas (7, 112, 113). La tipo IIes el factor de crecimiento más abundante en elhueso, y presenta acciones similares a la tipo I,aunque es menos potente en el estímulo celular.Circula a muy superiores concentraciones que latipo 1 (105, 110, 112, 113). La hormona de creci-miento y el factor I de crecimiento tipo insulina de-sempeñan un importante papel en el crecimientoy desarrollo óseo, pero su importancia en la re-paración ósea es menos clara (7, 105, 112, 113). Elfactor 1 de crecimiento tipo insulina parece estarregulado por hormonas sistémicas como la pa-rathormona (109, 110). Por otra parte se han ob-servado diferentes respuestas en cuanto a la res-puesta formadora de hueso tras la administraciónde hormona de crecimiento, a diferentes dosis yen diferentes modelos experimentales de repara-ción ósea (105, 108, 109, 120-125).

3.4. Factor ß transformador del crecimiento

Es quizá el factor de crecimiento más extensa-mente estudiado en el campo de la biología ósea.Su mayor función en el sistema músculo-esque-lético es la de estimular a las células mesenqui-males a dividirse (109, 125). Su administraciónexógena es capaz de estimular significativamen-te la reparación ósea, mejorando sus propiedades

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mecánicas, y puede potenciar la capacidad osteo-inductiva de las proteínas óseas morfogenéticas,actuando mediante un mecanismo sinérgico (7,46, 50, 105, 109, 126, 127).

Este factor comprende una gran familia demoléculas, incluyendo las proteínas óseas morfo-genéticas, y presenta una diversidad de accionesen dependencia del contexto que le rodea (7, 43,46, 52, 73, 105, 108-110, 112, 113, 116, 124, 125, 128).

Una sustancia se denomina proteína óseamorfogenética cuando es capaz de inducir forma-ción ectópica de hueso en un sistema de ensayoestandarizado in vivo en roedores (125). Las pro-teínas óseas morfogenéticas son capaces de in-ducir la transformación de células mesenquimalesindiferenciadas en osteoblastos y condroblastosdurante la embriogénesis, el crecimiento, la edadadulta y en los procesos de reparación ósea (7, 45-47, 109, 113, 116, 117, 124, 129). La cadena deacontecimientos que inducen ha sido establecidapor Reddi (130): quimiotaxis de células progeni-toras, proliferación de células mesenquimales, di-ferenciación de condrocitos, calcificación de lamatriz cartilaginosa, angiogénesis e invasión vas-cular, diferenciación ósea y mineralización, remo-delación ósea y diferenciación medular. Sin em-bargo, el término de proteína ósea morfogenéticaes impreciso puesto que muchas proteínas asídenominadas pueden encontrarse en tejidos ex-traesqueléticos, y desempeñar funciones regula-doras del desarrollo de otros sistemas tisulares(109, 110).

La aparición de formas recombinantes de pro-teínas óseas morfogenéticas, en particular lostipos 1, 2 y 7, ha dado lugar a su aplicación expe-rimental mediante diferentes materiales vehiculi-zadores de las mismas, mediante inyección direc-ta en diferentes modelos animales de reparaciónósea y mediante recubrimiento de superficies enla osteointegración de implantes (7, 42, 43, 45-47,86, 105, 108, 112, 113, 116, 124, 128, 129, 131-134).Más recientemente se ha utilizado con éxito enclínica humana en la reconstrucción de defectosóseos femorales y en retardos de consolidación,mediante su vehiculización en aloinjerto óseo lio-filizado, consiguiéndose la consolidación y poste-rior remodelación del injerto aportado (67, 106).

A pesar de que dichos factores han demostra-do su capacidad de mejorar en mayor o menormedida la reparación de diferentes tipos de de-fectos óseos en diferentes modelos animales, suaplicación terapéutica en clínica humana presen-ta todavía algunas lagunas. En primer lugar, losresultados experimentales no son homogéneos alno derivarse de idénticos modelos metodológicos.Por otra parte no utilizan idénticas formas de ad-

ministración de los factores de crecimiento, y tam-poco está establecido un protocolo de dosificaciónde los mismos. También se ha argumentado quelas características de la sustancia vehiculizadorapueden condicionar la farmacocinética del factorde crecimiento vehiculizado. Finalmente, no exis-ten estudios clínicos prospectivos sobre la relacióncoste-beneficio para los pacientes subsidiarios dedicho tratamiento (7, 52, 67, 105, 109, 112, 135,136). En cualquier caso, se considera que su apli-cación clínica en diferentes indicaciones, puedeser posible en un futuro no muy lejano.

4. Osteoinducción por tratamiento genético

Este procedimiento consiste en la transferen-cia de información genética a determinadas célu-las diana, que inician la síntesis de la proteína co-dificada por los genes transferidos. La duración dela síntesis proteica depende de las técnicas utili-zadas para transferir el material genético a la cé-lula, de forma que es posible conseguir una ex-presión más o menos prolongada del gentransferido, en dependencia de las necesidadesdel caso a tratar (67, 111, 137, 138).

El tratamiento genético es una atractiva posi-bilidad para estimular o mejorar la formación y re-paración ósea puesto que los genes pueden serimplantados dentro de su vehículo en una locali-zación anatómica precisa. Por otra parte, la dura-ción de su efecto puede modularse mediante laselección del material que les sirve de vehículo pa-ra alcanzar el lecho receptor, aunque sin poderprecisarse con exactitud (67, 111, 133).

Existen diferentes opciones terapéuticas. Enprimer lugar, el tratamiento genético puede sersistémico o regional. El tratamiento sistémico seindicaría fundamentalmente en situaciones en lasque todas las células del receptor presentan el gendefectuoso, mientras que el tratamiento regionaltendría su indicación preferente en la reparaciónde un defecto óseo segmentario o de una fractu-ra. Además, el gen puede ser introducido directa-mente en un lugar anatómico in vivo, o bien pue-de hacerse una manipulación genética ex vivo decélulas extraídas del propio individuo que sonreimplantadas posteriormente. Los métodos ex vi-vo ofrecen la ventaja respecto a los in vivo de evi-tar la transferencia de partículas virales o de com-plejos de ácido desoxirribonucleico, son másseguros y eficaces, y por otra parte permiten lareimplantación selectiva de las células producto-ras de la proteína de interés a altos niveles. Sinembargo, son procedimientos laboriosos, prolon-

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gados en el tiempo y más invasivos (111, 133,137, 138).

Finalmente, el vehículo del gen transferidopuede ser viral, no viral, o celular y las células dia-na pueden ser específicas o no. Los virus son ve-hículos eficaces puesto que su ciclo vital incluyela transmisión y expresión de sus genes. Debidoa esto, cuando se utilizan virus se eliminan por-ciones de su genoma para crear espacio dondeinsertar los genes terapéuticos y para evitar la ex-presión simultánea innecesaria de los genes vira-les (111, 137, 138). Sin embargo, la recombinaciónde virus defectuosos con secuencias genéticas vi-rales presentes en las células del huésped puedeacompañarse de replicación viral con la facultadde propagarse dentro del organismo receptor. Porrazones obvias de seguridad, esto ha llevado abuscar otros vehículos no virales (137, 138).

Los vehículos virales más comúnmente em-pleados son los retrovirus y los adenovirus, es-tando en estudio otros como el herpes virus sim-ple y los virus adeno-asociados. Los vehículos novirales son los liposomas, los complejos de ácidodesoxirribonucleico, y el oro coloidal (137, 138).Por otra parte, la inserción del material genéticomediante virus se produce en localizaciones alea-torias, por lo que existen la posibilidad de darsefenómenos de mutagénesis si la inserción del ma-terial genético se localiza en lugares sensibles alrespecto del genoma del huésped. En el peor delos casos, esto podría conllevar la activación delalgún oncogén, o la delección funcional de un gensupresor de tumores, dando lugar a la apariciónde un tumor maligno (137, 138).

La implantación in vivo de células mesenqui-males purificadas ha demostrado ser efectiva ex-perimentalmente en la reparación de defectosóseos en perros y ratas (7, 76, 111, 133, 139, 140).Teóricamente, la manipulación genética ex vivode dichas células debería potenciar la expresiónde su capacidad osteoinductiva o angiogénica,mejorando la formación ósea en el lecho.

El tratamiento genético puede usarse en clíni-ca con dos objetivos. El primero puede ser el tra-tamiento de un desorden causado por una muta-ción genética simple, y el segundo para estimularo mejorar la producción de una determinada pro-teína en determinadas enfermedades adquiridas(111, 137, 138). Sin embargo, los resultados del tra-tamiento genético regional presentan todavía cues-tiones sin resolver, ya que no se conoce la dura-ción de la producción de la proteína codificada yla cantidad producida de la misma, así como elvehículo ideal a elegir (117, 133, 138). En cualquiercaso, son técnicas que ofrecen amplias expectati-vas de futuro en cuanto a sus aplicaciones clínicas.

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