TOXICOLOGIA Y QUIMICA CRIMINALISTICA

7-5-2014

2014SINDROME NEFROTOXICO

RESUMEN

La estructura renal es sensible a la acción de fármacos, especialmente en el túbulo

proximal y distal, que están constituidos por células especializadas con gran actividad

metabólica dedicada al transporte de solutos. En esta comunicación se describen diversos

fármacos que interfieren con el túbulo-intersticio renal en forma aguda o crónica, se explican

los mecanismos de daño renal y las formas de evitarlos en el momento del uso clínico de

nefrotóxicos.

También se hace referencia a aquellos fármacos cuya eliminación es principalmente

por filtración glomerular, por lo que su administración debe ajustarse al cálculo de esta

variable funcional para evitar toxicidades en órganos y tejidos, incluido el riñón.

Existen diferentes mecanismos por los cuales las sustancias tóxicas pueden causar

lesiones en la función renal. Hay sustancias que afectan directamente a la célula

(citotoxicidad) alterando su permeabilidad (mercurio), inhibiendo procesos enzimáticos

(cadmio), o interfiriendo en la síntesis proteica (tetracloruro de carbono) También puede verse

alterada la actividad de las bombas de transporte.

Otras sustancias tributarias de nefrotoxicidad interfieren en la perfusión renal

disminuyendo o el flujo plasmático renal originando una lesión por isquemia (AINES)

Existen lesiones renales de componente obstructivo que aumentan la presión intratubular y

disminuyen el filtrado glomerular (glicoles) Tubulopatía causada por hipermioglobulinemia,

rabdomiolisis o síndrome de aplastamiento (drogas de abuso y pesticidas), y/o

hiperglobulinemia que son pigmentos tubulotóxicos.

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INTRODUCCION

La incidencia de las nefropatías causadas por sustancias tóxicas ronda el 10% de las

Insuficiencias Renales Crónicas, y el 20% de las Agudas. Se puede definir la nefropatía tóxica

como una alteración de la estructura y/o función renal causada por sustancia o sustancias

exógenas o endógenas. El riñón es un órgano muy sensible a las sustancias tóxicas dada su

gran vascularización y su propia función como depurador de sustancias. Ambos riñones

reciben, aproximadamente, del 20% al 25% del gasto cardíaco, lo que representa un

importante volumen de flujo plasmático renal. Existen diferentes mecanismos por los cuales

las sustancias tóxicas pueden causar lesiones en la función renal. Hay sustancias que afectan

directamente a la célula (citotoxicidad) alterando su permeabilidad (mercurio), inhibiendo

procesos enzimáticos (cadmio), o interfiriendo en la síntesis proteica (tetracloruro de carbono)

También puede verse alterada la actividad de las bombas de transporte.

Otras sustancias tributarias de nefrotoxicidad interfieren en la perfusión renal

disminuyendo o el flujo plasmático renal originando una lesión por isquemia (AINES)

Existen lesiones renales de componente obstructivo que aumentan la presión intratubular y

disminuyen el filtrado glomerular (glicoles) Tubulopatía causada por hipermioglobulinemia,

rabdomiolisis o síndrome de aplastamiento (drogas de abuso y pesticidas), y/o

hiperglobulinemia que son pigmentos tubulotóxicos.

Algunos fármacos y agentes químicos están relacionados con nefropatías mediadas

inmunológicamente con depósitos inmunoforéticos y respuesta de macrófagos. Son poco

frecuentes y requieren de una predisposición del sujeto (hipersensibilidad). (Ballesta, 1995)

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OBJETIVOS

Conocer los tipos de toxico que afectan al riñón causando una nefrotoxicidad.

Conocer la toxicocinetica y toxicodinamia de los tóxicos.

Conocer los daños que pueden ocasionar la diversidad de tóxicos en el organismo.

Describir los diferentes productos que pueden ocasionar un síndrome nefrotóxico.

Clasificar los agentes y las sustancias que causan daño renal.

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I. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA RENAL

1. APARATO URINARIO

El aparato urinario normal está compuesto por dos riñones, dos uréteres, una

vejiga y una uretra. El tracto urinario es esencialmente igual en el hombre que en la

mujer, excepto por lo que se refiere a la uretra. La función del aparato urinario es la de

mantener el balance de fluidos y electrólitos, mediante la excreción de agua y varios

productos de desecho. Un cierto número de sustancias son conservadas en el

organismo por su reabsorción en el riñón. Otras son excretadas y el producto final, la

orina, es liberada hacia el sistema colector correspondiente

2. RIÑÓN, ESTRUCTURA Y VASCULARIZACIÓN

El riñón es un órgano par, en forma de habichuela cada uno

aproximadamente de 12 a 13 cm de longitud según su eje mayor y unos 6 cm. de

anchura, 4 de grosor, siendo su peso entre 130 y 170 gr ; apreciándose dos áreas bien

diferenciadas : una más externa, pálida, de 1 cm de grosor denominada cortical que se

proyecta hacia el hilio renal formando unas columnas, denominadas de Bertín, que

delimitan unas estructuras cónicas estructuras cónicas en número de 12 a 18 con la

base apoyada en la corteza y el vértice dirigido al seno renal, denominadas pirámides

de Malpighi, y que constituyen la médula renal, en situación retroperitoneal, al nivel

de la última vértebra torácica y primera vértebra lumbar. El riñón derecho está

normalmente algo más bajo que el izquierdo. El polo superior toca el diafragma y su

porción inferior se extiende sobre el músculo iliopsoas.

La cara posterior es protegida en su zona superior por las últimas costillas. El

tejido renal está cubierto por la cápsula renal y por la fascia de Gerota, que es de tal

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consistencia que es capaz de contener las extravasaciones sanguíneas y de orina, así

como los procesos supurativos.

Medialmente, los vasos sanguíneos, los linfáticos y los nervios penetran en

cada riñón a nivel de su zona medida, por el hilio. Detrás de los vasos sanguíneos, la

pelvis renal, con el uréter, abandonan el riñón. La sangre es suministrada por medio de

la arteria renal, que normalmente es única, y que se ramifica en pequeños vasos que

irrigan los diferentes lóbulos del riñón. Los riñones reciben por minuto

aproximadamente una cuarta parte del flujo cardiaco. Una vez la arteria ha penetrado

en el riñón, se ramifica a nivel del límite entre corteza y médula del riñón.

Las funciones de los riñones son:

La regulación de la osmolaridad de los fluidos corporales y su volumen

La regulación del balance de electrolitos

La regulación del balance ácido-base

La eliminación de productos del metabolismo y sustancias extrañas

La producción y excreción de hormonas que regulan la presión arterial, en

particular de la renina, a través del sistema renina-angiotensina

La producción de otras sustancias importantes para el metabolismo como

el calcitriol (forma activa de la vitamina D), prostaglandinas

o eritropoyetina (sustancia que estimula la producción de hematíes en la médula

ósea)

3. UNIDAD FUNCIONAL: NEFRONA

La Nefrona es la unidad funcional del riñón. Se trata de una estructura

microscópica, en número deaproximadamente1.200.000 unidades en cada riñón,

compuesta por el glomérulo y su cápsula de Bowman y el túbulo. Existen dos tipos de

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nefronas, unas superficiales, ubicadas en la parte externa de la cortical (85%), y otras

profundas, cercanas a la unión corticomedular, llamadas yuxtamedulares

caracterizadas por un túbulo que penetra profundamente en la médula renal.

4. GLOMÉRULO

Es una estructura compuesta por un ovillo de capilares, originados a partir de la

arteriola aferente, que tras formar varios lobulillos se reúnen nuevamente para formar

la arteriola eferente. Ambas entran y salen, respectivamente, por el polo vascular del

glomérulo. La pared de estos capilares está constituida, de dentro a fuera de la luz, por

la célula endotelial, la membrana basal y la célula epitelial. A través de esta pared se

filtra la sangre que pasa por el interior de los capilares para formar la orina primitiva

5. TÚBULO RENAL

Del glomérulo, por el polo opuesto a la entrada y salida de las arteriolas, sale el

túbulo contorneado proximal que discurre un trayecto tortuoso por la cortical.

Posteriormente el túbulo adopta un trayecto rectilíneo en dirección al seno renal y se

introduce en la médula hasta una profundidad variable según el tipo de nefrona

(superficial o yuxtamedular); finalmente, se incurva sobre sí mismo y asciende de

nuevo a la corteza. A este segmento se le denomina asa de Henle. En una zona

próxima al glomérulo sigue nuevamente un trayecto tortuoso, denominado túbulo

contorneado distal, antes de desembocar en el túbulo colector que va recogiendo la

orina formada por otras nefronas, y que desemboca finalmente en el cáliz a través de la

papila.

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6. FISIOLOGÍA RENAL

Las funciones básicas del riñón son de tres tipos:

1. Excreción de productos de desecho del metabolismo. Por ejemplo, urea, creatinina,

fósforo, etc.

2. Regulación del medio interno cuya estabilidad es imprescindible para la vida.

3. Equilibrio hidroelectrolítico y acido básico.

4. Función endocrina. Síntesis de metabolitos activo, sistema Renina angiotensina,

síntesis de eritropoyetina, quininas y prostaglandinas.

5. Estas funciones se llevan a cabo en diferentes zonas del riñón. Las dos primeras, es

decir, la excretora y reguladora del medio interno, se consiguen con la formación y

eliminación de una orina de composición adecuada a la situación y necesidades del

organismo. Tras formarse en el glomérulo un ultra filtrado del plasma, el túbulo se

encarga, en sus diferentes porciones, de modificar la composición de dicho ultra

filtrado hasta formar orina de composición definitiva, que se elimina a través de la

vía excretora al exterior.

7. FILTRACIÓN GLOMERULAR

Consiste en la formación de un ultra filtrado a partir del plasma que pasa por

los capilares glomerulares. Se denomina ultra filtrado, pues sólo contiene solutos de

pequeño tamaño capaces de atravesar la membrana semipermeable que constituye la

pared de los capilares.

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8. FUNCIÓN TUBULAR

Gran parte del volumen de agua y solutos filtrados por el glomérulo son

reabsorbidos en el túbulo renal. Si no fuera así, y teniendo en cuenta el filtrado

glomerular normal, el volumen diario de orina excretada podría llegar a 160 l. En lugar

del litro y medio habitual.

En las células tubulares, como en la mayoría de las del organismo, el transporte

de sustancias puede efectuarse por mecanismos activos o pasivos. En el primer caso el

proceso consume energía en el segundo no y el transporte se efectúa gracias a la

existencia de un gradiente de potencial químico o electroquímico. No obstante la

creación de este gradiente, puede precisar un transporte activo previo. Por ejemplo, la

reabsorción activa de sodio por las células del túbulo renal, crea un gradiente osmótico

que induce la reabsorción pasiva de agua y también de urea. Por uno u otro de estos

mecanismos, la mayor parte del agua y sustancias disueltas que se filtran por el

glomérulo son reabsorbidas y pasan a los capilares peritubulares y de esta forma

nuevamente al torrente sanguíneo.

9. LOS RIÑONES Y EL SISTEMA GENITOURINARIO

La orina es filtrada por el glomérulo y recogida en un espacio confinado por la

cápsula de Bowman.

Desde aquí es transportada a través del túbulo contorneado proximal, el asa de

Henle y el túbulo contorneado distal, hacia los túbulos colectores, los cuales, por

medio de la pirámide medular, desembocan en los cálices renales. La orina es filtrada

principalmente gracias a la presión hidrostática sanguínea. Así, cuando la tensión

arterial baja, se interrumpe la filtración y cesa la formación de orina.

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Son también factores importantes en la formación de la orina:

La presión osmótica, que es dependiente en gran parte de las proteínas plasmáticas

de la sangre.

La presión de la propia orina ya excretada, a nivel del sistema colector. El

glomérulo actúa, pues, como un filtro que separa determinados corpúsculos y no

deja pasar proteínas.

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II. SINDROME NEFROTÓXICO

a. SINDROME

En medicina, un síndrome (del griego  syndromé, 'concurso')  es un cuadro

clínico o un conjunto sintomático que presenta alguna enfermedad con cierto

significado y que por sus características posee cierta identidad; es decir, un grupo

significativo de síntomas y signos (datos semiológicos), que concurren en tiempo y

forma, y con variadas causas o etiología.

Todo síndrome es una entidad clínica que asigna un significado particular o

general a las manifestaciones semiológicas que la componen. El síndrome

es plurietiológico porque tales manifestaciones semiológicas pueden ser producidas

por diversas causas.

b. NEFROTOXICIDAD

La nefrotoxicidad es la toxicidad ejercida sobre los riñones, órganos cuya

integridad funcional es esencial para el mantenimiento de la homeostasia corporal de

los seres humanos. Esto es debido o su papel primordial en funciones tan esenciales

como la excreción de los desechos metabólicos, la regulación del volumen de líquido

extracelular, la composición de electrolitos y el equilibrio ácido-base. Además, los

riñones sintetizan hormonas, tales como renina y eritropoyetina, y metabolizan

la vitamina D3. Los riñones son con frecuencia órganos diana de muchos agentes

tóxicos que provocan perturbaciones en su comportamiento fisiológico, que en pueden

ocasionar lesiones graves. Sin embargo estos órganos disponen de diversos

mecanismos de desintoxicación y tienen reserva funcional y capacidad de

regeneración considerables.

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Cualquier alteración morfológica o funcional del riñón producida por la ingesta,

inhalación, inyección o absorción de un fármaco, una sustancia química o un agente

biológico.

Etiología

La mayor parte de los fármacos y sustancias químicas que producen

nefrotoxicidad con importancia clínica son tóxicos directos para las células. Otras

sustancias pueden provocar lesiones renales mediante mecanismos indirectos, que no

suelen resultar aparentes a la vista de los conocimientos sobre la bioquímica de las

mismas. En la figura 226-1 se muestran los efectos de algunos antibióticos sobre

distintas zonas de la nefrona. También se puede producir nefrotoxicidad por la

presencia de cantidades anómalas circulantes de iones normales (p. ej., por

hipopotasemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia o hiperuricemia).

Los fármacos que se eliminan principalmente por vía renal deben ser

empleados con cuidado en los pacientes con nefropatías conocidas. La unión a

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proteínas modifica sustancialmente la farmacocinética y la toxicidad celular en

muchos órganos. En la insuficiencia renal se reduce la unión a proteínas de los

fármacos ácidos por la pérdida de proteínas plasmáticas. La insuficiencia renal

también modifica la oxidación y la reducción de los fármacos, la conjugación con

glucorónido, sulfatos y glicina, la acetilación y la hidrólisis.

En los hospitales la causa principal de insuficiencia renal nefrotóxica (un 25%

de las insuficiencias renales agudas) es la utilización de antibióticos, sobre todo

aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina,

amikacina, sisomicina). Dichos fármacos se unen a los fosfolípicos aniónicos de las

células tubulares proximales y son transportados por una proteína aniónica (megalina);

después son captados por endocitosis y se acumulan en lisosomas, cuya función

posiblemente inhiben. Los aminoglucósidos también incrementan los niveles de

enzimas y proteínas urinarias y reducen el aclaramiento de creatinina. A no ser que la

toxicidad sea grave, se suele producir una insuficiencia renal no oligúrica. La

toxicidad de los aminoglucósidos parece ser sinérgica con la de otros fármacos

nefrotóxicos directos y previsibles, como polimixina B o anfotericina B. Como estos

fármacos se acumulan, la toxicidad se puede retrasar o aparecer en fases iniciales de

un ciclo de tratamiento repetido. La tetraciclina caducada puede producir un síndrome

parecido al Fanconi (v. también Nefritis tubulointersticial inducida por fármacos).

Todas las sustancias de contraste radiológico son en cierta medida

nefrotóxicas, sobre todo cuando se administran por vía intraarterial. Entre los factores

predisponentes destacan la hipoperfusión, el shock cardiogénico, la depleción del

volumen del LEC, la existencia de insuficiencia renal, la edad >60 años, el riñón

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solitario, la nefropatía diabética, el mieloma, la hiperuricemia, la insuficiencia cardíaca

y las exposiciones repetidas en intervalos cortos.

Los analgésicos causan del 2 al 5% de las nefropatías terminales en EE. UU. y

del 13 al 20% en Australia y Sudáfrica. En general, prácticamente todos los

analgésicos antiinflamatorios de acción periférica pueden ser nefrotóxicos, mientras

que los de acción central no suelen serlo. Los salicilatos son nefrotóxicos directos

cuando se administra una sobredosis de los mismos y actúan de manera sinérgica en la

nefropatía mixta por analgésicos; son componentes frecuentes de muchos fármacos.

Prácticamente todos los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (que son

inhibidores en distintos grados de la síntesis de prostaglandinas) pueden provocar

lesiones en el epitelio del túbulo renal, con hipoperfusión, necrosis papilar y nefritis

tubulointersticial crónica. Muchos de estos fármacos se venden sin receta.

La mayor parte de los metales pesados se acumulan en segmentos de la nefrona

proximal porque los sitios de transporte o de unión, como los grupos sulfhidrilo, se

localizan en esta zona. Los efectos tóxicos del plomo se asocian con la pica, la

exposición industrial, el agua, el vino o los alcoholes contaminados, la minería, la

inhalación de humo o gasolina con plomo. El plomo tetraetilo penetra a través de la

piel intacta y de los pulmones. El síndrome crónico por plomo incluye riñones

pequeños y retraídos, uremia, hipertensión, anemia con punteado basófilo,

encefalopatía, neuropatía periférica y síndrome de Fanconi. Se puede producir un

cólico agudo por plomo. La incidencia de la toxicidad por Hg, bismuto y talio está

disminuyendo, aunque sigue siendo prevalente la toxicidad por cadmio, cobre, oro,

uranio, arsénico y hierro. La nefrotoxicidad por hierro se asocia con una miopatía

proximal en los pacientes con hemocromatosis y otros tipos de sobrecarga de hierro,

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como en los pacientes dializados sometidos a múltiples transfusiones y en las anemias

hemolíticas (talasemias)

Los disolventes que pueden producir nefrotoxicidad y los fármacos que pueden

inducir enfermedades por complejos inmunes se recogen en la tabla 226-1.

Algunas moléculas de plantas y animales infrecuentes pueden determinar

necrosis tubular aguda (p. ej., la vesícula biliar cruda de carpa herbívora en el sushi:

Ctenopharyngodon idella),síndrome nefrótico por antígenos (hiedra venenosa) o

fibrosis intersticial (síndrome nefrótico por antígeno, ocratoxina de los hongos y

sustancias químicas, hierbas como Aristolochia pistolochia).

Fisiopatología

Las múltiples características especiales del riñón hacen que sea susceptible a la

toxicidad. Posee el riego sanguíneo más importante por gramo (unos 3,5 ml/g/min) de

todos los tejidos (unos 0,07 ml/g/min para la mayor parte de los órganos salvo el

pulmón). Por eso, los fármacos circulantes llegan al riñón a una velocidad 50 veces

mayor que a otros tejidos. Los trastornos de la distribución pueden acelerar la

toxicidad, por ejemplo, por la constricción del lecho vascular renal. El riñón posee

también la mayor área de superficie endotelial/g, con dos lechos capilares completos.

El primero (glomérulo) tiene la presión hidrostática más elevada y la mayor fracción

de filtración. Los solutos no fijados abandonan la circulación mediante filtración a una

velocidad de ³100 ml/min, muy superior a la media de otros órganos. Por eso, se

presenta al riDón una muestra desproporcionada de los fármacos absorbidos a través

de la circulación arterial.

La reducción fisiológica del filtrado glomerular para formar una orina

concentrada puede exponer las superficies luminales de las células a una

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concentración hasta 300 veces superior a la del plasma de moléculas filtradas y 1.000

veces o más en el caso de las moléculas secretadas. El área de superficie expuesta es

enorme por la presencia del borde en cepillo en las células tubulares proximales. Un

mecanismo de flujo contracorriente aumenta la concentración iónica del líquido

intersticial en la médula (aumentando así la concentración urinaria) hasta 4 veces la

concentración plasmática; ningún otro líquido corporal consigue concentraciones tan

elevadas.

El transporte tubular separa los fármacos de las proteínas de unión, que suelen

proteger a otras células. El transporte transcelular expone al interior de la célula y sus

organelas a sustancias químicas novedosas. Los sitios de unión (como grupos

sulfhidrilo) pueden facilitar la entrada, pero retrasan la salida (como en los metales

pesados). La salida puede verse reducida por la reabsorción proximal o distal o ambas

de una toxina (p. ej., ocratoxina A: 1/3 a nivel distal y 2/3 a nivel proximal). La

inhibición general (p. ej., alcalinización, acidificación) puede modificar el transporte

en cualquier dirección. El bloqueo de los receptores para el transporte puede modificar

la exposición tisular (p. ej., diuresis por bloqueo del receptor de la adenosina A). El

riñón consume la mayor cantidad de O2 y glucosa por gramo, lo que le hace

vulnerable a las toxinas que afectan al consumo de energía celular.

Como uno de los lugares más frecuentes de depósito de complejos inmunes, el

riñón presenta una especial susceptibilidad a las lesiones inmunológicas. Un 2% de las

células glomerulares y un 5% de las mesangiales expresan moléculas Ia que forman

complejos con antígenos y activan a los linfocitos responsables de las reacciones

inmunes de tipo celular. El mesangio es un lugar que puede ser invadido por los

monocitos, los fagocitos y otras células con actividad biológica que migran desde la

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sangre. Los procesos inmunológicos que se producen en el mesangio también pueden

controlar fenómenos fisiológicos vasculares; por ejemplo, esto sucede con la

estimulación intensa de los receptores de angiotensina, posiblemente mediada por

linfocinas o por la liberación de renina en el aparato yuxtaglomerular.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico exige amplios conocimientos sobre fármacos y toxicología y

sobre la posible exposición a sustancias tóxicas en el ámbito laboral, por actividades

recreativas o hobbies, por intento de suicidio u homicidio y por alimentos o bebidas (v.

tabla 226-4).

En los comentarios sobre los síndromes producidos por un determinado tóxico

se pueden ver las pautas de tratamiento específicas (p. ej., en la insuficiencia renal

crónica o aguda, el síndrome nefrótico, la acidosis tubular renal, la nefritis

tubulointersticial); algunas pautas también se recogen en la sección 23. Se han

empleado determinados dializadores de alto flujo para eliminar el metotrexato y

también se han empleado membranas especiales contra el dializado de albúmina

reciclada para eliminar las toxinas unidas a esta proteína. Se ha propuesto la

utilización de antioxidantes para evitar las lesiones por oxidación de los riñones.

Entre las medidas generales destacan la eliminación de la sustancia responsable

por emesis, el aumento de la excreción (quelantes o diuréticos) mientras persista la

función renal, o mediante la eliminación directa de la sangre por el sistema más eficaz

(habitualmente la hemodiálisis con un dializador de gran superficie, hemoperfusión

mejor que carbón activado o resinas, plasmaféresis o sorbaféresis).

Puede estar indicado el tratamiento combinado. Así, en casos de intoxicación

por metanol, se debe combinar la diálisis con la infusión de etanol para competir por la

alcohol deshidrogenasa, lo que reduce el metabolismo del metanol a neurotoxinas y

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toxinas oculares potencialmente peligrosas. También pueden estar indicadas las

infusiones de HCO3 para la acidosis por producción de ácido fórmico. El tratamiento

combinado puede salvar la vida del paciente y también su vista cuando la ingesta de

grandes cantidades de metanol u otros disolventes determinen niveles elevados de

acidosis láctica.

1. CAUSAS DE LA SENSIBILIDAD DEL RIÑÓN A LOS AGENTES TÓXICOS

Por sus características, los riñones entran en contacto con una gran cantidad

de fármacos y sustancias químicas que circulan por la sangre. Los procesos que

intervienen en la concentración de la orina sirven también para concentrar los tóxicos,

que llegan finalmente al líquido tubular, pues favorecen a su penetración por difusión

pasiva a través de las células tubulares. Por lo tanto, puede ocurrir que un agente

químico cuya concentración no llega a ser tóxica en el plasma alcance concentraciones

tóxicas en los riñones. Finalmente el transporte, el depósito y el metabolismo de los

xenobióticos contribuyen notablemente a la predisposición del riñón para sufrir

lesiones tóxicas.

CUADROS PATOLÓGICOS

Las patologías renales causadas por sustancias nefrotóxicas más habituales son:

• Insuficiencia Renal Aguda (IRA)

• Insuficiencia Renal Crónica (IRC)

• Síndrome Nefrótico (SN)

• Refritis (NFT)

Una intoxicación aguda causada por una sustancia marcadamente nefrotóxica

puede originar una IRA por Necrosis Tubular (NT). La gravedad de este cuadro y su

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pronóstico dependerán de la dosis, el tiempo de exposición y el grado de agresividad

de la sustancia.

El depósito crónico de algunos metales pesados produce lesiones

tubulointersticiales (fibrosis intersticial y atrofia tubular) Las lesiones celulares son

irreversibles. El metal más característico de esta IRC es el plomo.

En el sistema nervioso las sustancias tóxicas lesionan la membrana basal

glomerular permitiendo el paso de proteínas que serán evacuadas con la orina (>3,5

g/24 horas) Frecuentemente se acompaña de hipoalbuminemia.

2. VÍAS DE ENTRADA

Las sustancias tóxicas pueden penetrar de diferentes formas en general y

específicas en particular. La sustancia, o su presentación, pueden estar en forma

sólida, líquida o gaseosa. En función de su estado penetrará por la vía más directa

(digestiva, respiratoria, cutáneo-mucosa y parenteral). En ocasiones, y mediante la

presencia de factores diversos, se modifica el estado de las sustancias variando la vía

de absorción. El mercurio, por ejemplo, vaporiza fácilmente potenciándose su

toxicidad.

La vía de entrada más habitual es la digestiva, relacionada con sucesos

accidentales, de autolisis o intoxicaciones criminales. La vía respiratoria y la vía

cutáneo-mucosa está más relacionada con la actividad laboral, y la vía parenteral se

concreta a las intoxicaciones medicamentosas y a la drogodependencia.

Los tóxicos, o las sustancias tóxicas, se pueden encontrar en diversos medios,

de forma pura o mezclados, relacionados con los procesos industriales, actividades

laborales, domésticas, recreativas, gastronómicas y también sociales. Es importante

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destacar los accidentes tóxicos en la infancia y en la vejez pues en estas edades

extremas de la vida la agresión tóxica es peor soportada y se eleva notoriamente la

mortalidad. En los ancianos la función renal puede estar deteriorada por el proceso de

la vejez. En los niños juega un papel muy importante el peso.

3. CLASIFICACIONES DE LOS AGENTES Y SUSTANCIAS

3.1. SUSTANCIAS QUÍMICAS

a. Orgánicas

Etilenglicol: Es un alcohol alifático que está presente en los líquidos

anticongelantes de los radiadores de los automóviles. Al metabolizarse se

forman cristales de oxalato cálcico que obstruyen la filtración renal. Puede ser

ingerido con fines suicidas o en el síndrome de abstinencia alcohólica.

Tricloroetileno: Hidrocarburo alifático clorado. Sustituye al tetracloruro de

carbono en su función de disolvente y agente de limpieza en la industria

metalúrgica, tintorerías, imprentas, y pinturas. También está considerado como

“droga euforizante” cuando se inhalan sus vapores.

Tetracloruro de carbono: Utilizado como disolvente de pinturas, ceras y

lacas. Muy tóxico y volátil. También se emplea en los extintores de incendios.

Sus efectos se potencian si se consume alcohol.

Otros disolventes orgánicos: (tolueno, xileno, estireno) si bien no presentan

una IR instaurada, si producen alteraciones renales que se manifiestan por

hiperalbuminuria y aumento de B-glucurónidas y lisozima en orina.

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Paraquat: Es un pesticida desfoliante muy tóxico. Su ingestión oral es fatal.

Su uso agrícola está controlado. El órgano diana de este herbicida es el pulmón

(fibrosis), pero en la segunda fase de la intoxicación produce una IRA.

Derivados del ácido fenoxiacético: Pesticidas orgánicos clorados cuya

intoxicación puede causar una IRA. Provocan convulsiones violentas con

fasciculaciones musculares que liberan mioglobina y ocasionan lesión en los

túbulos.

b. Inorgánicas

Metales

Plomo: Es el metal nefrotóxico más característico. Está presente en numerosos

procesos industriales y en el ambiente. A pesar de ser un elemento extraño al

organismo todos tenemos niveles de plomo acumulado. La exposición

prolongada al plomo (exposición laboral) puede ocasionar una IRC por afectar

directamente a las células tubulares de forma irreversible.

Cadmio: Es un metal que como tóxico se acumula una tercera parte en el

riñón. Afecta al túbulo proximal causando IRC. La intoxicación aguda de

cadmio causa IRA (soldaduras con oxiacetileno)

Mercurio: Se concreta en el túbulo proximal. En una intoxicación aguda

puede ocasionar IRA por NT aguda. La intoxicación por mercurio suele ser

accidental o por autolisis. En la intoxicación crónica está asociado el síndrome

nefrótico. La intoxicación crónica por mercurio se conoce como la enfermedad

de Minamata.

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Cromo: El cromo es eliminado por la orina. Una intoxicación aguda puede

provocar una IRA.

Otros metales nefrotóxicos son el uranio, la plata, el hierro, el talio, el

antimonio y el oro.

No metales

Óxido de silicio: El óxido de silicio está directamente implicado en la silicosis

(fibrosispulmonar), pero también produce IRC por fibrosis del parénquima

renal.

c. Pesticidas

Arsénico: Utilizado como pesticida en compuestos inorgánicos. Se presenta

como vapor al transformarse el anhídrido en ácido elevando su toxicidad.

Produce nefritis y anurias, uremia por deshidratación diarreica.

Estricnina: Utilizado como raticida. Suele ingerirse accidentalmente o con

fines suicidas. Provoca una hiperexcitación medular espinal con contracciones

que desgarran los músculos liberando mioglobina que ocasiona rabdomiolisis.

Clorato de K y Borato de Na: El clorato de K se encuentra en las cabezas de

las cerillas. En dosis altas, los cloratos son metahemoglobinizantes y originan

una IRA. El borato de Na y el clorato de K también se utilizan como herbicidas

y fungicidas.

3.2. SUSTANCIAS BIOLÓGICAS

a. Toxinas animales

Ofidios: Sus toxinas son proteolítcas, hemotóxicas (víboras) o neurotóxicas

(culebras). Un fracaso renal causado por mordedura de serpiente estaría ligado

a un shock anafiláctico con isquemia del parénquima renal.

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La mordedura de la víbora de Russell provoca fracaso renal en el 60%-70% de

los casos.

Arácnidos: Una araña cuya mordedura puede provocar un cuadro de IR: la

Loxosceles Ruferens, araña marrón o de los rincones. Vive más activa en

verano y su veneno es necrótico y hemolítico.

b. Tóxicos vegetales

Los tóxicos de los vegetales se hallan en sus principios activos, que pueden

ser alcaloides, glucósidos, fitotoxinas o toxoalbúminas y oxalatos. La toxicidad

puede estar generada por la misma planta o por la planta contaminada en procesos

accidentales o ambientales. Bien a través de la raíz, bien sobre los tejidos. En estos

casos la toxicidad no es propia del vegetal.

El cuadro de toxicidad general y renal está en función de la dosis, el sujeto

y diversos factores. La inoxicación es por vía digestiva siendo necesaria una

cantidad importante de vegetal.

Las lesiones renales pueden ser glomerulares (toxoalbúminas), tubulares

(alguno hongos) u obstructivas (cristales de oxalato cálcico)

Plantas

Las plantas de la Familia de las Timeleáceas: Contiene dafnina, glucósido

amargo con dehidrocumarina y mezereina (resina tóxica) Produce nefritis con

hematuria y proteinuria. Tiene un sabor muy amargo que limita la posibilidad

de ingerir grandesdosis.

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Actanea spicata (Hierba de San Cristóbal) Familia de las Ranunculáceas:

Contiene un glucósido que libera protoanemonina (muy irritante) Es de

eliminación renal causando lesiones con hematuria y anuria.

Juniperus communis (Enebro común o real) Familia de las Cupresáceas:

Sus bayas contienen un aceite con alfapineneo y terpinol. Puede provocar

disuria y hematuria.

Rhamnus franqula (Arraclán, Chopera) Familia de las Ramnáceas:

Contiene glucofrangulina que por oxidación se transforma en frangoloemodina

y d-glucosa.

Rhamnus catharticus (Cambronero, Espino Cerval) Familia de las

Ramnáceas: Sus drupas contienen ramnoemodina, y se ha descrito

nefrotoxicidad.

Ricimus commnunis (Ricino, Hiquera infernal) Familia de las

Euforbiáceas: Sus semillas contienen toxoalbúmina (ricino) Como dosis letal

se describen 6 semillas. Produce IRA por lesiones tubulares

Hongos

Amanita Phalloides: La ingestión de este hongo produce, sobretodo, un

estado de coma hepatotóxico con necrosis de las células hepáticas. También se

presenta una IRA por efecto nefrotóxico.

c. DROGAS DE ABUSO

Heroína: Puede presentarse un fracaso renal agudo por sobredosis de heroína

secundaria a rabdomiolisis o síndrome de aplastamiento no traumático. Por

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efecto de la sobredosis se produce un estado de coma que deja al paciente

caído e inmóvil durante un cierto tiempo. La presión que ejerce el peso de su

propio cuerpo sobre el músculo produce necrosis de las células musculares,

liberándose mioglobina que acaba cesando el filtrado renal.

La adicción prolongada a la heroína causa alteraciones glomerulares

que se manifiesta en forma de síndrome nefrótico y que en ocasiones

desemboca en una IRC relativamente rápida. El efecto nefrotóxico no está

ligado directamente al alcaloide sino a las sustancias con que se adultera el

producto antes de su consumo.

Cocaína: El proceso es idéntico al de la heroína. Toda sustancia capaz de

provocar un coma de forma rápida puede causar una IRA rabdomiolisis. Hay

descritos casos de sobredosis de cocaína mezclada con heroína (speed-ball), o

administradas por separado pero en poco tiempo que han causado

rabdomiolisis.

d. VIRUS Y PROTOZOOS

Hantavirus: Virus perteneciente a la familia de los Bunya viridae. El

reservorio de los humanos son los roedores. En Escandinavia es endémico.

También se ha detectado en el oeste de Europa, Balcanes y al oeste de la

antigua URSS. Se han descrito algunos casos en Bélgica y norte de Francia.

Causa fracaso renal aproximadamente al 10% de los afectados por el virus

obligando a dializarse. Provoca lesiones intersticiales con edema e

infiltraciones mononucleares conspícuas y ocasionalmente hemorragias

intersticiales medulares.

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Plasmodium Malarie y Plasmodium Falciparun: Son dos protozoos

causantes de la malaria, parasitosis muy grave y endémica en zonas tropicales.

El síndrome nefrótico en la malaria está asociado al P. Malarie (malaria

cuartana).

El fracaso renal agudo está asociado al P. Falciparun. Es una de las

peores complicaciones de la malaria y se presenta cuando existe una masiva

infestación de plasmodio produciendo hemólisis.

El cuadro agudo guarda relación con la intensidad de la arasitemia, la

hemólisis y la hemoglobinuria resultante (malaria de orina negra) También está

implicada la disminución de la volemia con un menor flujo plasmático renal.

La IRC es el resultado de las alteraciones intersticiales de origen

inmunológico que producen fibrosis de las células.

e. SUSTANCIAS FARMACOLÓGICAS

Los fármacos pueden ocasionar problemas renales en sujetos con un

filtrado normal y suelen afectar muy especialmente a pacientes con IR no terminal.

La nefrotoxicidad puede estar originada por diversos mecanismos:

Reducción y/o redistribución del flujo plasmático renal.

Alteración en la membrana del glomérulo y/o túbulo, de orden inmunológico.

Reacciones de hipersensibilidad.

Acumulación selectiva en el riñón.

Antimicrobianos:

Aminoglucósidos: Presentan una incidencia del orden del 10-15% de los casos

de IRA originadas por la administración de antimicrobianos. Afectan a la

célula tubular proximal. Asociados con furosemida aumenta su nefrotoxicidad.

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Cefalosporinas: La cefaloridina es una sustancia altamente nefrotóxica. Su

eliminación renal sigue la vía de secreción del túbulo proximal.

Vancomicina: Fármaco nefrotóxico por excelencia. Asociado a

aminoglucósicos aumenta su riesgo de lesión renal. Se administra en pacientes

con IRC terminal.

Tetraciclinas: Las tetraciclinas caducadas producen acidosis en el túbulo

proximal.

Imipimem: Es un Beta-lactámico, puede originar cuadros de oliguria, anuria,

poliuria, pero raramente IR.

Anfotericina B: Fungicida. Puede producir IRA en el 80% de los pacientes

que han recibido dosis > 5 g., por acumulación. La descamación del túbulo por

necrosis puede, incluso, contribuir por obstrucción. Un sedimento anormal y

una discreta proteinuria pueden ser evidencia de nefrotoxicidad.

Polimixina B: Fármaco de uso restringido debido a su alta nefrotoxicidad. De

sus efectos indeseables, el 100% son IRA. En ocasiones el cuadro no se ha

recuperado instaurándose una IRC.

Rifampicina: Antituberculoso. Su administración puede desarrollar reacciones

sistémicas de complejos Ag-a circulantes y han podido causar fracaso renal

agudo. A pesar de que los casos son infrecuentes, su administración debe estar

limitada durante un cierto tiempo.

Antituberculosos: Deben ser administrados con monitorización de proteinuria

y sedimento urinario durante las primeras semanas de tratamiento dada su

potencial nefrotoxicidad.

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Sulfonamidas: La nefrotoxicidad de las sulfonas está relacionada con la

precipitación dela sustancia en el túbulo.

Pentamidina: En un principio utilizado como antiparasitario. Es un antibiótico

de elección frente al Neumocystis Carinii pulmonar en el SIDA. En el 25% de

los pacientes sometidos a tratamiento con pentamidina se ha observado un

aumento del BUN o de la creatinina sérica. Los cuadros de fracaso renal agudo

han sido descritos con la concurrencia de aminoglucósidos.

Antineoplásicos

Cisplatino: Es el agente quimioterápico más asociado al fracaso renal dado

que se acumula en el túbulo. La terapia con cisplatino debe estar asociada con

una hidratación importante para reducir la incidencia de nefrotoxicidad.

Ciclofosfamida: Esta sustancia está considerada como más nefrotóxica que el

cisplatino. Los efectos tóxicos suelen aparecer a las 12 horas de su

administración. En la orina aparecen metabolitos tóxicos.

Methotrexate: Dosis de > a 200 mg/m2 de superficie corporal pueden estar

asociadas a nefrotoxicidad por precipitación de cristales que obstruyen la

nefrona. Alternativamente se evidencia toxicidad tubular directa disminuyendo

el ratio de filtración glomerular por la posible constricción de las arteriolas

aferentes.

5-Fluorouracil: La asociación de este antimetabolito con mitomicina causa

nefrotoxicidad. Se pueden describir dos cuadros clínicos: a) Síndrome

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hemolítico-urémico con trombocitopenia de IRA. b) Cronificación lenta y

progresiva del primer cuadro sin estar asociado el síndrome hemolítico.

AINES

La complicación renal más seria relacionada con los AINES es la

disminución del filtrado glomerular que puede aparecer días o semanas después de

iniciado el tratamiento. Esta disminución está relacionada con la dosis de AINES

administrada, capaz de inhibir la biosíntesis de prostaglandinas. El resultado es

una disminución o redistribución del flujo plasmático renal capaz, a su vez, de

causar una lesión por isquemia.

Familias de AINES

• Salicilatos, ácidos y esteres (A.A.S.)

• Fenil-acéticos y derivados (Sulindac, Diclofenaco)

• Propiónicos y derivados (Naproxeno)

• Fenámicos, ácidos arilacéticos

• Oxicames (piroxicam)

• Indoles (indometacina)

Patologías causadas por los AINES

• IRA de origen hemodinámico (reversible)

• NFT intersticial con o sin SN.

• Necrosis de las papilas renales.

• IRA (irreversible)

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Analgésicos

La nefropatía por analgésicos se puede manifestar en forma de necrosis de

las papilas renales, nefritis intersticial crónica (100% de los casos), ateromatosis y

estenosis de la arteria renal.

Suele producirse por el prolongado y excesivo abuso del consumo de

analgésicos, combinaciones de estos, conteniendo A.A.S., o fenazona con

fenacetina o paracetamol, cafeína o fosfato de codeína. La nefropatía por

analgésicos puede cursar asintomáticamente y suele ser detectada durante un

control médico rutinario (HTA, creatinina sérica elevada,...) El 95% de los casos

detectados presentan una disminución del ratio de filtración glomerular, estando el

14% en situación de IR terminal. El 75% de los pacientes presentan HTA.

El carcinoma uroepitelial de la pelvis renal y del tracto urinario es una seria

complicación en más del 8% de los pacientes con nefropatía por analgésicos.

Los analgésicos más habitualmente consumidos en nuestro medio son:

A.A.S., paracetamol, fenacetina, dipironas, diferentes combinados y sinergismos

con codeína.

Contrastes radiológicos

La capacidad nefrotóxica de los contrastes radiológicos es bien conocida y

podría definirse como un agudo deterioro de la función renal por exposición a

estos agentes administrados por vía oral o por vía parenteral. Se han estado

utilizando contrastes iónicos compuestos de Na, meglunina, Ca, Mg, y de una

elevada osmolaridad (o60-2170 mos/l.).

El efecto tóxico de los contrastes es debido a su actividad iónica y a la

hiperosmolaridad. Tienen una vida media de 30-60 minutos y se eliminan por

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filtración glomerular. Pueden producir diversos efectos en el riñón: isquemia del

parénquima, lesión glomerular, agresión tubular, obstrucción tubular y NFT

intersticial aguda.

Existen factores de riesgo asociados a patologías concretas como la IR

crónica no terminal, la diabetes y las vasculopatías. Actualmente se suelen utilizar

contrastes con menor capacidad de lesionar al riñón y que presentan menor

incidencia de anafilaxia (Iopamidol)

Inmunosupresores

Ciclosporina A: Fármaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo

del injerto en los trasplantes alogénicos, entre ellos el de riñón. Su toxicidad se

presenta de dos formas, aguda y crónica.

La forma aguda afecta al endotelio vascular creando vasoconstricción,

especialente arteriolar, e induciendo isquemia.

La forma crónica presenta una fibrosis intersticial.

4. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Interacciones medicamentosas que potencian el efecto nefrotóxico o aumentan

la concentración en plasma de sustancias nefrotóxicas.

Aminoglucósidos con: Cefaloridina, cefalotina, polimixina, ciclosporina,

anfotericina B y citotóxicos. Aumento de la nefrotoxicidad de los

aminoglucósidos.

Ciclosporina A con: AINES, eritromicina, contrimoxazol y trimetoprim. Aumento

de la concentración plasmática de ciclosporina A.

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III. CONCLUSIÓN

1. El interés de esta modesta recopilación no es otro que la descripción de aquellas

sustancias y agentes que desde diversas formas, ámbitos y aspectos son capaces de

producir daño renal en diferente grado.

2. Si bien alguna de estas sustancias y agentes pueden resultar anecdóticos, cabe

destacar que están presentes en la misma naturaleza de forma espontánea o

provocada (vegetales, procesos industriales), también como resultado indeseado de

actividades positivas para la salud (fármacos), y que en ocasiones están presentes

en el ámbito laboral.

3. Es obligado hacer una referencia al ámbito doméstico ya que están al alcance de la

mano muchos productos con capacidad de lesionar al riñón.

4. En los casos de intoxicaciones industriales un 10% es metanol, 10% etilenglicol,

30% disolventes (Hidrocarburos, Pb, As) y el 50% sosa. “Tan sólo la dosis decide

que algo no sea veneno”v

5. Un número importante de drogas pueden ser nefrotóxicas, o al ser administradas a

pacientes con insuficiencia renal, pueden producir toxicidades en otros órganos o

tejidos. En la prevención de estos eventos deben considerarse las siguientes

recomendaciones:

6. Hidratar al paciente por vía endovenosa en aquellos casos de tóxicos que se

potencian con la deshidratación: utilizar solución salina fisiológica o bicarbonato

de sodio antes y después de la administración del fármaco.

7. Evaluar otros sistemas que se afectan junto con la función renal: nervioso central,

hígado, tubo digestivo, pulmón.

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IV. BIBLIOGRAFIA

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