Intolerancia a estatinas: De los ensayos a la práctica clínica

Jose María MostazaHospital Carlos III

Madrid

Elevated LDL-C

Hypertri-glyceridemia

Isolated low HDL

Combined dyslipidemia

Statin-intolerance

Presence of CVD or evidence of risk with normal lipid profile

Other

Lipid Management Referral ReasonsM

ea

n %

Re

ferr

ed

F

rom

Sp

ec

iali

st

Reasons for Lipid Management Referral by Lipid Practice Profile

(n=269)Base: Respondent is a Physician, NP or PA at Q1, Lipid clinic/specialist at Q9 and has patients referred for lipid management specifically at Q17 Q19 Of those patients referred to you for lipid management, please indicate the reason for referral: Enter the % Patients seen for Elevated LDL-C, Hypertriglyceridemia, Isolated low HDL, Combined

dyslipidemia, Statin-intolerance, Presence of CVD or evidence of risk with normal lipid profile, Other, please specify______ , Other, please specify______ [sum to 100%]

(n=97) (n=172)

A B

Conclusión 1. La intolerancia a estatinas es un problema clínico muy frecuente

Un 32% del grupo activo y del placebo refirieron dolor muscularo debilidad en alguna de las visitas del estudio

Porcentaje de efectos adversos de las estatinas vs placebo en ensayos randomizados: Resultados de 72 ensayos con 159.458 pacientes

Rabdomiolisis CPK ↑ AST ↑ ALT ↑

Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo

Atorvastatina 0,10 0,07 0,18 0,24 1,40 0,54 1,07 0,73

Pravastatina 0,60 0,56 1,19 0,99 1,38 1,34 1,77 1,65

Fluvastatina 0,31 0,12 0,13 0,27 1,02 0,41 1,20 0,89

Lovastatina 0,07 0,04 0,38 0,56 1,31 1,00 3,08 2,02

Rosuvastatina 0,05 0,10 0,11 0,19 0,44 0,37

Simvastatina 0,05 0,02 0,14 0,06 0,74 0,52

TOTAL 0,25 0,25 0,3 0,3 1,3 1 1,7 1,2

M Alberton et al. Q J Med 2012; 105: 145-157.

Seguimiento medio 2,7 años

A Kashani et al. Circulation 2006; 114: 2788-97.

Riesgo asociado con el tratamiento con estatinas: 35 ensayos y 74102 pacientes

Rabdomiolisis CPK ↑ Mialgias ↑ transas Suspensión del tratamiento

Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo

Atorvastatina 0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 0,3 4,4 3,9

Pravastatina 0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2

Fluvastatina 0,2 0,7 0,4 0,4 0,0 0,6 1,6 0,3 2,7 2,5

Lovastatina 0,4 0,5 1,4 0,6 5,4 4,7 1,2 0,6 11,8 12,3

Rosuvastatina 0,5 0,0 1,6 0,0 2,4 0,5 1,3 1,0 2,5 4,9

Simvastatina 0,2 0,1 0,2 0,1 32 33,1 1,9 1,7 4,8 5,2

TOTAL 0,2 0,1 0,9 0,4 15,4 18,7 1,4 1,1 5,6 6,1

Porcentaje de pacientesSeguimiento medio 17 meses

Estudio PRIMO. 7924 pacientes tratados con estatinas a dosis altas

E Bruckert et al. Cardiovasc Drugs and Ther 2005; 19: 403-14.

Estatinas incluidas en el análisis:Fluvastatina 80 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40-80 mg, atorvastatina 40-80 mg

TASA DE MIALGIAS 10,5%

Fluvastatina 5,1%Pravastatina 10,9%Atorvastatina 14,9%Simvastatina 18,2%

TASA DE MIALGIAS 10,5%

Fluvastatina 5,1%Pravastatina 10,9%Atorvastatina 14,9%Simvastatina 18,2%

INTERFERENCIA DE LAS MIALGIASEN LA ACTIVIDAD DIARIA

Menor 27,5%Con ejercicio intenso 26,1%Con ejercicio moderado 37,9%Con mínimas actividades 3,7%

Estudios prospectivo de pacientes que reciben estatinas vs grupo control

K El-Salem et al. Muscle Nerve 2011; 44: 877-81.

Problemas musculares*

EstatinaN=345

ControlN=85

p

Atorvastatina 19%

Pravastatina 26%

Fluvastatina 19%

Rosuvastatina 0%

Simvastatina 17%

TOTAL 21% 5,9% 0,0013

Seguimiento medio 10 meses* Se refieren a mialgia, cansancio, debilidad, rigidez o calambre musculares.

OR (IC 95%)Análisis multivariante

p

Edad >60 años 2,21 (1,12-4,35) 0,022

Duración >10 meses de estatina

2,69 (0,84-1,31) 0,008

Ictus 6,62 (2,39-18,35) <0,005

Diabetes 2,75 (1,29-5,87) 0,009

BMI 0,89 (0,82-0,97) 0,013

NHANES 1999-2004.8228 sujetos >40 años a los que se preguntó ¿Durante el último mes ha tenido algún dolor que le durase más de 24 horas? SI indicaban dolor en cuello, espalda, brazos o piernas eran incluidos

C Buettner et al. Am J Med 2012; 125: 176-82.

P=0,007

P=0,02

NS

NNH = 17

Conclusión 2. La tasa de mialgias en los pacientes tratados con estatinas es muy variable; en función de lo que se pregunte y cómo se haga. Si bien la tasa de mialgias parece ser superior en los pacientes tratados con estatinas, en muchas ocasiones los síntomas no pueden ser fehacientemente atribuidos a estos fármacos.

Tasa de abandono de hipolipemiantes en USA: Base de datos administrativa

SJ Khamal-Bahl et al. Am J Cardiol 2007; 99: 530-34.

A Kashani et al. Circulation 2006; 114: 2788-97.

Riesgo asociado al tratamiento con estatinas: 35 ensayos y 74102 pacientes

Rabdomiolisis CPK ↑ Mialgias ↑ transas Suspensión del tratamiento

Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo Estatina Placebo

Atorvastatina 0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 0,3 4,4 3,9

Pravastatina 0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2

Fluvastatina 0,2 0,7 0,4 0,4 0,0 0,6 1,6 0,3 2,7 2,5

Lovastatina 0,4 0,5 1,4 0,6 5,4 4,7 1,2 0,6 11,8 12,3

Rosuvastatina 0,5 0,0 1,6 0,0 2,4 0,5 1,3 1,0 2,5 4,9

Simvastatina 0,2 0,1 0,2 0,1 32 33,1 1,9 1,7 4,8 5,2

TOTAL 0,2 0,1 0,9 0,4 15,4 18,7 1,4 1,1 5,6 6,1

Porcentaje de pacientesSeguimiento medio 17 meses

Estudio PRIMO. 7924 pacientes tratados con estatinas a dosis altas

E Bruckert et al. Cardiovasc Drugs and Ther 2005; 19: 403-14.

Estatinas incluidas en el análisis:Fluvastatina 80 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40-80 mg, atorvastatina 40-80 mg

TASA DE MIALGIAS 10,5%

Fluvastatina 5,1%Pravastatina 10,9%Atorvastatina 14,9%Simvastatina 18,2%

TASA DE MIALGIAS 10,5%

Fluvastatina 5,1%Pravastatina 10,9%Atorvastatina 14,9%Simvastatina 18,2%

INTERFERENCIA DE LAS MIALGIASEN LA ACTIVIDAD DIARIA

Menor 27,5%Con ejercicio intenso 26,1%Con ejercicio moderado 37,9%Con mínimas actividades 3,7%

TOTAL DE PACIENTES QUESUSPENDIERON LA MEDICACION

EN LOS 3 MESES PREVIOS

2,1%

Porcentaje de mialgias y abandono de estatinas como consecuencia de las mialgias en la “vida real”

Rosenbaum D. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013: 23: 871-5

Cuestionario en 1074 sujetos tratados con estatinas

Conclusión 3. La tasa de suspensión o abandono de estatinas en la vida real como resultado de efectos adversos varía del 2% al 3,5%

Suspensión de las estatinas en la práctica clínica habitual: Estudio de cohortes

H Zhang al. Ann Intern Med 2013; 158: 526-34.

107.835 tratados con una estatina

18.778 (17,4%) tienenalgún evento relacionado con la estatina

11.124 la suspenden temporalmente

59,2%

6.579 les vuelven aponer una estatina

6.064 la siguen tolerando12 meses después

92,2%

Las estatinas fueron suspendidas enel 51,8% de los sujetos sin eventos

relacionados con la estatina

Estudios retrospectivo de pacientes remitidos por mialgias a clínicas de lípidos

WM Mampuya et al. Am Hert J 2013; 166: 597-603.

1605 sujetos con intolerancia documentada al menos a 2 estatinas distintas, remitidos a la Cleveland Clinic en un periodo de 15 años

1014 (63,2%)estatina diaria

149 (9,3%)estatina días alternos

442 (27,5%)sin estatinas

↓ C-LDL 27,7% ↓ C-LDL 21,3%

↓ C-LDL 8,3%

Conclusión 4. La mayoría de los pacientes a los que se les vuelve a poner la estatina la toleran adecuadamente, si bien algunos a dosis menores. El no tolerarla aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares

Acciones para los pacientes intolerantes• Asegurarnos de que el paciente precisa una estatina y que comprende

la trascendencia de recibirla• Evaluar la posibilidad de interacciones o contraindicaciones y elegir el

tipo de estatina y su dosis en consecuencia.

• Insistir en la importancia de la dieta y otros hábitos higiénicos• Usar acciones basadas en estatinas (reducir dosis, cambio de estatina,

estatina a días alternos, estatina semanal)• Usar otros hipolipemiantes asociados a dosis bajas de estatinas o en

sustitución de ellas, muchas veces en combinación.• Utilizar estanoles, arroz rojo, psyllium• No utilizar coenzima Q ni vitamina D

SI INTOLERANCIA

Conclusiones

• La tasa de mialgias es muy alta en la población general. Es probable que las estatinas efectivamente la aumenten.

• 1/30 – 1/50 abandonan el tratamiento con estatinas como consecuencia de efectos adversos; reales o irreales.

• Probablemente más de la mitad de ellos tolerarán una estatina a dosis plena o a dosis intermitente, lo que hace que entre 1/55 a 1/200 tenga una intolerancia permanente a estatinas.

• Se necesitan estudios con un mejor diseño para conocer mejor la prevalencia de intolerancia a estatinas y sus motivos