UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIA

Emilia Díaz19 de Febrero2013

SISTEMA ENDOCRINO Y METABOLISMOTEMA 10

HORMONA DE CRECIMIENTOCONTENIDO PROGRAMÁTICO Hipófisis anterior. Relación hipotálamo hipófisis. Principales núcleos

hipotalámicos y principales células secretorias de la hipófisis. Modelo de desarrollo de la pituitaria anterior (anatomía y embriología)

Hormona de Crecimiento (HC). Variantes moleculares, secreción y transporte de la hormona del crecimiento en la sangre .

Control de la secreción hipofisiaria: GHRH y somatostatina. Factores fisiológicos que regulan la secreción

Receptor de la hormona del crecimiento (RHC). Vías de señalizaciòn: JAK2/STATs; proteínas SOCS

Efectos fisiológicos. Acciones metabólicas de la HC. Las somatomedinas (IGFs). Neurobiología del IGF-1. Transducción de la señal

hormonal: receptor, dimerización del receptor, ruta Jak/STAT. Eje HC-IGFBP-IGF (regulación).Efectos fisiológicos de los IGFs. La somatopausia: modelo esquemático de los mecanismo involucrados.

HIPOTÁLAMO/HIPÓFISIS

neurohipófisisadenohipófisis

HIPOFISIS• Desarrollo 2 orígenes:

– Evaginación del ectodermo por delante de la membrana bucofaríngea bolsa de Rathke.

– Una prolongación del diencéfalo infundíbulo.

• 3° semana bolsa de Rathke se evagina en la cavidad bucal y crece en sentido dorsal hacia el infundíbulo.

• 2° mes pierde su conexión con la cavidad bucal y se haya en contacto con el infundíbulo.

• Adenohipófisis células de la pared anterior de la bolsa de Rathke

• La parte posterior de la bolsa de Rathke se convierte en la pars intermedia.

• El infundíbulo da origen a la neurohipófisis.

Cohen, L. E. et al. Endocr Rev 2002;23:431-442

pituitaria fetal

DESARROLLO DE LA PITUITARIA FETALPROCESO AUTÒNOMO.

9ª semana

6ª semana

8ª semana

HORMONA DEL CRECIMIENTO

CROMOSOMA 17

GH hipofisiariaSangre y SNC

Período postnatal

191 aa22 KDa

Gene Producto Variantes(s) Tejido

hGH-N or GH1 HC normal

2 alternatively spliced variants (97): 22 kDa (full-length 191 aa); 20 kDa (lacking residues 32-46)

Hipófisis anterior

hGH-V or GH2 Variantes de la HCdetectables en el

embarazo desde la mitad hasta el parto

20 kDa Placenta

sincitiotrofoblasto (células)

CSH-1, CSH-2 Chorionic

somatotropin/human placental lactogen

22 kDa

Placenta sincitiotrofoblasto

(células)

CSH-like gene CSHL-1 proteinas no funcional Variantes alternativas

 CINCO GENES PARA LA HC HUMANA

http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo1/neuroendoframe1.htm

CROMOSOMA 17

TACE (enzima convertidora de TNF-α)

growth hormone binding protein

GHBP-1 GHBP-2PROTEINAS DE TRANSPORTE DE LA GH

DIMORFISMO SEXUAL

Factores que afectan la secreción de la HC

REGULACIÓN DE LA

SECRECIÓN DE LA GH

INTERACCIÓN GHRH-SRIF

GH

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

SS

GHRH

SS

GHRH

Neural Control

Cromosoma 20

LIBERACIÒN

SINTESIS

PROLIFERACIÓN

SINTESIS Y SECRECIÓN

Modificado de Nature Reviews Cancer 2, 836-849 (November 2002)

Ca++

K+

SSTR2

LIBERACIÒN

Factores fisológicos que en el humano cambian la secreción de la de

GH en humanos

HIPERGLICEMIA

HIPOGLICEMIA

NEUROTRANSMISORES

NA

RECEPTOR ALFA-2RECEPTOR BETA

SS- +

SS

GHRH release

GH GHACh

Regulation of the hypothalamic-

pituitary-growth hormone axis.

RECEPTORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

(GHR)

Clase IReceptores de

citoquinas

EN EL HUMANO SE EXPRESA ENHIGADORIÑÒNCORAZÓNMÚSCULO ESQUELÉTICOINTESTINOPULMÓNPANCREAS

GHR

CROMOSOMA 5

Brooks and Waters,2010

Brooks and Waters,2010

Ahmed and Farquharson, 2010

Inhibición de las señales de transducción de la HC por las SOCS

ESTRUCTURA DE LAS PROTEINAS SOCS

(SUPPRESSOR OF CYTOKINE SIGNALLING)

Modificado de Ahmed and Farquharson, 2010

Model of GHR-Negative Regulation GHR ubiquitination and internalization occurs constitutively, in the absence of GH and it is enhanced upon GH binding.

Flores-Morales A et al. Molecular Endocrinology 2006;20:241-253©2006 by Endocrine Society

Mol. Endocrinol. 2006 20 (2) 241-253

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE GHR

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

DIRECTOS

La estimulación de1.- la producción de IGF en el hígado y otros tejidos2. - hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo3.- producción de glucosa en el hígado

Potenciados por los glucocorticoides, y se oponen a los de la insulina (y los IGF) en el metabolismo de los carbohidratos

(Davidson, 1987).

HC antagoniza la acción de la insulina directamente (bloqueando los mecanismos de señalización intracelulares) e indirectamente

(aumentando la lipolisis en los adipocitos).

INDIRECTOS

Los efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos indirectos mediados por IGF-1. La condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de manera directa del IGF-1.

Son parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de los efectos directos, son inhibidos por los glucocorticoides.

En casi todos los tejidos la hormona del crecimiento tiene el efecto de aumentar el número de las células, más que su tamaño, a través de IGF- 1.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

LeRoith D and Yakar S (2007) Mechanisms of Disease: metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 302–310 doi:10.1038/ncpendmet0427

GH ACCIONES DIRECTAS

LeRoith D and Yakar S (2007) Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 302–310 doi:10.1038/ncpendmet0427

PAPEL DE LA HORMONA DEL

CRECIMIENTO EN EL METABOLISMO

Vijayakumar y col 2011

PEREZ-CASTRO ET AL. Physiol Rev • VOL 92 • JANUARY 2012 • www.prv.org 3

FACTORES DE CRECIMIENTO TIPO INSULINA (IGF)

70 aa

Regulation of circulating and tissue levels of insulin-like growth factors

60% amino acid sequence homology with the insulin receptor

http://spider.science.strath.ac.uk/sipbs/staff/James_Beattie.htm

http://www.ohsu.edu/xd/health/services/doernbecher/research-education/research/research-labs/ron-rosenfeld-lab.cfm

LeRoith D and Yakar S (2007) Mechanisms of Disease: metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3: 302–310 doi:10.1038/ncpendmet0427

The actions of IGF1

Ohlsson y col., 2009(Endocrine Reviews 30: 494–535, 2009)

Eje GH-IGFBP-IGF crecimiento

IGF-I acts via autocrina y paracrinapara estimular la divisiòn celular

A model for neurotrophic and neuroprotective actions of IGF-I in brain.

Russo V C et al. Endocrine Reviews 2005;26:916-943

LA SOMATOPAUSIA

20-24 SEMANAS8 SEMANAS

20-30 AÑOS

Perrini y col. 2010

GRACIAS

© 2005 Elsevier

catabolismo

Anthony P. Heaney & Shlomo MelmedNature Reviews Cancer 4, 285-295 (April 2004)

Regulación de la Secreción de la HC

.

Conover C A Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294:E10-E14©2008 by American Physiological Society

MODULADORES METABÓLICOS

Fetal growth

• is a complex process involving maternal, placental and fetal factors.

• 1 The mechanisms underlying human fetal growth retardation remain unknown in many cases.2 In mammals, the insulinlike

• growth factor (IGF) system plays a crucial role in growth and development. The IGF system is

Handwerger, 2009

EFECTOS DE LA HC SOBRE EL METABOLISMO DE LOS AGL